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1、 Cholinoceptor agonists 胆碱受体激动药胆碱受体激动药1、掌握乙酰胆碱、毛果芸香碱、新斯的明的药理作用、掌握乙酰胆碱、毛果芸香碱、新斯的明的药理作用、 临床应用、不良反应、禁忌症。临床应用、不良反应、禁忌症。2、掌握有机磷酸酯类中毒的表现及解救措施。、掌握有机磷酸酯类中毒的表现及解救措施。3、了解其他药物。、了解其他药物。胆碱受体激胆碱受体激动药动药分类分类 胆碱受体胆碱受体激动药激动药 M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药: : 临床药物较多，具有较好临床药物较多，具有较好 的临床实用价值。的临床实用价值。N N胆碱受体激药胆碱受体激药: : 主要有尼古丁，对主要有尼古丁
2、，对 N1 N1、N2N2 体均有激动作用，无实价值，体均有激动作用，无实价值， 仅具有毒理学上的意义。仅具有毒理学上的意义。 分类：分类： 直接激动胆碱受体药直接激动胆碱受体药(p75) M-R激动药激动药 胆碱酯类：胆碱酯类：乙酰胆碱乙酰胆碱 生物碱类：生物碱类：毛果芸香碱毛果芸香碱 N-R激动药：激动药：烟碱烟碱 间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药间接激动胆碱受体药：胆碱酯酶抑制药(p82) 1、易逆性：、易逆性：新斯的明、毒扁豆碱新斯的明、毒扁豆碱 2、难逆性：、难逆性：有机磷酸酯类有机磷酸酯类M受体激动药受体激动药 一、胆碱酯类一、胆碱酯类乙酰胆碱乙酰胆碱( (acetylcholi
3、ne, ACh) ) 来源来源 1. 1.内源性：内源性：AChACh为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。 2. 2.人工合成：药用的人工合成：药用的AChACh为人工合成品。为人工合成品。AChACh脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障。障。【药理作用药理作用】1 M样作用样作用： w血管：血管： 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)A A：血管内皮完整：血管内皮完整 血压下降血压下降B B：血管内皮受损：血管内皮受损 血压上升血压上升内皮细胞释放NO1 M样作用样作用：w减慢心率减慢心率w减慢房室结和浦肯野纤维传导减慢房室结和浦肯野
4、纤维传导w减弱心肌收缩力：心房减弱心肌收缩力：心房w缩短心房不应期缩短心房不应期 1 M样作用样作用：胃肠道作用胃肠道作用：收缩和频率、收缩和频率、分泌分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便泌尿道泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，逼尿肌收缩、括约肌舒张， 膀胱排空膀胱排空 眼眼： 瞳孔缩小、调节痉挛（近视）瞳孔缩小、调节痉挛（近视） 腺体腺体：分泌增加分泌增加2 2N N 样作用：样作用： 1) 1) 兴奋兴奋N1N1胆碱受体胆碱受体 2)2)兴奋兴奋N2N2胆碱受体胆碱受体: 表现肌肉收缩表现肌肉收缩，甚，甚 至颤动至颤动交感交感N N节后纤维兴奋节后纤维兴奋副交感副交
5、感N N节后纤维兴奋节后纤维兴奋二、二、 生物碱类生物碱类毛果芸香碱毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品），匹鲁卡品）药理作用药理作用 选择性激动选择性激动M-R1.眼眼 2.腺体腺体1.1.眼睛眼睛 缩瞳、降低眼内压、调节痉挛缩瞳、降低眼内压、调节痉挛(1)(1)缩瞳缩瞳 兴奋瞳孔括约肌上的兴奋瞳孔括约肌上的M M受体，使虹膜受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)(2)降低眼内压降低眼内压房水产生及回流房水产生及回流(3) )调节调节痉挛：视近物清楚痉挛：视近物清楚 睫状肌 悬韧带 临床应用临床应用 1.1.青光眼青光眼 闭闭角型青光眼角型青光眼 开开角型青光
6、眼角型青光眼 2. 2.虹膜炎虹膜炎: :交替使用交替使用 3. 3.阿托品中毒作用的抢救阿托品中毒作用的抢救不良反应不良反应 吸收作用：吸收作用：M-RM-R兴奋症状兴奋症状 防止吸收：滴眼时应压迫眼内眦滴眼时应压迫眼内眦M-RM-R阻断药对症处理阻断药对症处理毒蕈碱毒蕈碱 (muscarine) 经典经典M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛
7、、心动 过缓、血压下降和休克等过缓、血压下降和休克等治疗：每隔治疗：每隔30 min30 min，肌内注射，肌内注射1 12 mg2 mg阿托品阿托品试问：试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，若误食了有毒的野蘑菇中毒后， 可能出现可能出现哪些症状，怎样处理？哪些症状，怎样处理？N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 烟碱烟碱（nicotine，尼古丁），尼古丁） 烟草提取。烟草提取。 癌症、冠心病、消化性溃疡、呼吸系统疾患癌症、冠心病、消化性溃疡、呼吸系统疾患 与之有关。与之有关。 吸烟毒理研究吸烟毒理研究 新用途新用途抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 易易逆性抗胆碱酯酶药：逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明新斯
8、的明 难难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类 胆碱酯酶： 真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程的过程 根据抗胆碱酯酶药与根据抗胆碱酯酶药与AChEAChE结合后水解速结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：度的快慢，可将其分为两类： 可逆性抗胆碱酯酶药，如可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明新斯的明和毒扁豆碱；和毒扁豆碱； 难逆性抗胆碱酯酶药，如难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸有机磷酸酯酯类。类。抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明 neost
9、igmine根据毒扁豆碱的结构母核人工合成根据毒扁豆碱的结构母核人工合成体内过程体内过程口服吸收少而不规则；口服吸收少而不规则；不易透过血脑屏障；不易透过血脑屏障；不易透过角膜。不易透过角膜。1、骨骼肌：收缩、强。、骨骼肌：收缩、强。 抑制抑制N-M接头处的接头处的AChE； 直接激动骨骼肌运动终板上的直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体；受体； 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach。 药理作用及临床用途药理作用及临床用途重症肌无力重症肌无力（po 、sc、 im），剂量个体化。），剂量个体化。 自身免疫性疾病，产生自身免疫性疾病，产生N-R的抗体，损伤的抗体，损伤该受体，末梢释放的该
10、受体，末梢释放的ACh无效，表现进行性无效，表现进行性肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽肌无力。眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难、呼吸困难等。困难、呼吸困难等。2、胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。胃肠道和膀胱平滑肌：收缩较强。 胃、胃、肠肠平滑肌平滑肌收缩及蠕动收缩及蠕动、膀胱膀胱张力张力 排气、排便、排尿。排气、排便、排尿。 腹气胀、尿潴留。腹气胀、尿潴留。3 3、心率心率 新斯的明新斯的明 AChE ACh堆积堆积 副交感兴副交感兴奋奋 窦房结兴奋性窦房结兴奋性 阵发性室上性心动过速。阵发性室上性心动过速。4 4、解毒、解毒 抢救竞争性神经肌肉阻滞药，筒箭毒碱、抢救竞争性神经肌肉阻滞药
11、，筒箭毒碱、阿曲库铵等中毒。阿曲库铵等中毒。见教材见教材81页。页。 临床应用临床应用 1 1、重症肌无力、重症肌无力2 2、术后腹气胀和尿潴留、术后腹气胀和尿潴留3 3、阵发性室上性心动过速、阵发性室上性心动过速4 4、肌松药过量中毒的解救、肌松药过量中毒的解救【不良反应不良反应】w恶心、呕吐、腹痛、腹泻恶心、呕吐、腹痛、腹泻w肌颤肌颤w心动过缓心动过缓 【禁忌症】【禁忌症】 机械性肠梗阻、尿道梗阻。机械性肠梗阻、尿道梗阻。其他易逆性抗胆碱酯酶药其他易逆性抗胆碱酯酶药吡斯的明：吡斯的明：重症肌无力重症肌无力毒扁豆碱：毒扁豆碱：治疗青光眼治疗青光眼依酚氯铵：依酚氯铵：鉴别诊断鉴别诊断 短（短（
12、515分钟）分钟）安贝氯铵：安贝氯铵：重症肌无力重症肌无力地美溴铵；地美溴铵；重症肌无力重症肌无力他克林：他克林：治疗阿尔茨海默病治疗阿尔茨海默病二、难逆性抗胆碱酯酶药（专题）二、难逆性抗胆碱酯酶药（专题） （有机磷酸酯类（有机磷酸酯类 organophophate）1.杀虫剂杀虫剂 敌敌畏（敌敌畏（ DDVP ）、敌百虫（）、敌百虫（ dipterex ）2.战争毒剂战争毒剂沙林（沙林（sarin） 、塔崩（、塔崩（tabun） 、梭曼（、梭曼（soman） 中毒时间过久，酶发生了结构的改变称为酶的“ 老化老化”【有机磷酸酯类中毒机制】【有机磷酸酯类中毒机制】 有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子
13、性，与有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷，该磷酰化酶不能自行水解，从而使酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，丧失活性，造成造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。症状。急性中毒：急性中毒： 轻度中毒轻度中毒以以M M样作用为主样作用为主 中度中毒中度中毒可以同时出现可以同时出现M M样和样和N N样作用样作用 严重中毒严重中毒除除M M样和样和N N样作用以外，还有样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状
14、严重的中枢神经系统症状【中毒表现】【中毒表现】 (+) (+)骨骼肌运骨骼肌运动终动终板（板（N NM M-R): -R): 肌束肌束颤动颤动、 呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹 (+)(+)交感和副交感神交感和副交感神经节经节（N NN N-R-R）：）：M样样症状症状中枢症状中枢症状脑脑内内AChACh 兴奋兴奋、不安、不安、谵语谵语及全身肌肉抽搐、及全身肌肉抽搐、 昏迷、昏迷、BPBP ，呼吸停止，呼吸停止 样样症状症状慢性毒性慢性毒性长期接触引起长期接触引起 血中血中AChE ，神经衰弱征候群神经衰弱征候群较突出。较突出。 腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小中毒的
15、诊断及防治中毒的诊断及防治 1 1、诊断、诊断：急性中毒，毒物接触史、临床：急性中毒，毒物接触史、临床体征；测定体征；测定RBCRBC及及AChE AChE 的活性。的活性。 2 2、预防、预防：加强管理、安全教育、加强保：加强管理、安全教育、加强保护措施护措施 3 3、急性中毒的治疗、急性中毒的治疗 （1 1）清除毒物：）清除毒物： 清洗皮肤、洗胃清洗皮肤、洗胃(2(2碳酸氢钠或碳酸氢钠或1 1盐水。盐水。敌百虫中毒勿用碱敌百虫中毒勿用碱性液性液）、眼部染毒用）、眼部染毒用2 2碳酸氢钠或碳酸氢钠或0.90.9盐水冲洗。硫酸镁导泻。盐水冲洗。硫酸镁导泻。 （2 2）解毒药解毒药：阿托品、胆碱
16、酯酶复阿托品、胆碱酯酶复活药活药 原则：早用、足量、反复给药，原则：早用、足量、反复给药，必要时两类药物合用。必要时两类药物合用。 （3 3）对症治疗）对症治疗 附：附：阿托品阿托品对抗积聚的对抗积聚的AchAch的作用，缓解症状的作用，缓解症状 应早期、大剂量用药，达到应早期、大剂量用药，达到“阿托品阿托品”化化 （“ “ 大、红、快、干、清大、红、快、干、清”） 解磷定解磷定对抗对抗N N样症状，样症状，应早期使用。应早期使用。 若若AChE“AChE“老化老化” ” 则则 不能解救不能解救胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators） 使受抑制的使
17、受抑制的ACh E活性恢复活性恢复 ACh 对因治疗对因治疗 越早应用越好越早应用越好碘解磷定（派姆，碘解磷定（派姆，PAM）1.解毒机制解毒机制（ 2 ）PAM + 游离的有机磷酸酯类游离的有机磷酸酯类 磷酰化解磷定磷酰化解磷定（ 1 ）恢复酶的活性恢复酶的活性（ 2 ）PAM + 游离的有机磷酸酯类游离的有机磷酸酯类磷酰化解磷定磷酰化解磷定（ 1 ）恢复酶的活性恢复酶的活性PAM肟基： NO少量水解少量水解磷酰化磷酰化ChE酶复活酶复活N2. 解毒疗效解毒疗效 对酶复活效果与对酶复活效果与 （1）有机磷酸酯的种类有关）有机磷酸酯的种类有关 内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒内吸磷，马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好疗效好； 敌百虫、敌敌畏敌百虫、敌敌畏效差效差；乐果；乐果无效无效。 （ 2 ）酶的部位有关）酶的部位有关 对对骨骼肌（肌震颤）骨骼肌（肌震颤）效好效好。 改善昏迷。改善昏迷。氯解磷定（氯解磷定（PAM-Cl）氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药药，其特点是水溶液稳定，使用方便，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。作用极快。 及早、足量、反复使用及早、足量、反复使用
