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1、药物研发过程中药物研发过程中认知与确认认知与确认Phase IIbPhase IIbPhase IIIPhase III 耐受性耐受性耐受性耐受性人体药动人体药动人体药动人体药动- - - - 药效药效药效药效有效性与安全性有效性与安全性有效性与安全性有效性与安全性剂量剂量剂量剂量/ / / /暴露暴露暴露暴露- - - -响应响应响应响应剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整明确适应症明确适应症明确适应症明确适应症安全有效性安全有效性安全有效性安全有效性Phase IPhase IPhase IPhase IPhase IIaPhase IIaPre-ClinicalPre-ClinicalPre
2、-ClinicalPre-Clinical有效性、毒性有效性、毒性有效性、毒性有效性、毒性药动药动药动药动- - - -药效药效药效药效 注册注册Phase IVPhase IV相对于竞争者的结果、相对于竞争者的结果、相对于竞争者的结果、相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用治疗指数、规范使用治疗指数、规范使用治疗指数、规范使用对药物对药物& &疾病模型的信心疾病模型的信心不确定性不确定性 Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-32发现与认知发
3、现与认知发现与认知发现与认知认知与确认认知与确认认知与确认认知与确认 化学药品注册的分类化学药品注册的分类管理与技术要求管理与技术要求邵邵 颖颖2010-11-262010-11-26声声 明明 本报告中的任何观点本报告中的任何观点仅为本人的认识，不代表仅为本人的认识，不代表国家局药品审评中心的观国家局药品审评中心的观点！点！目目 录录一、化学药品注册的分类一、化学药品注册的分类二、法规相关条款的理解二、法规相关条款的理解三、基本技术要求三、基本技术要求一、化学药品注册的分类一、化学药品注册的分类药品新药仿制药第八十三条第八十三条 新药，是指未曾在新药，是指未曾在中国境内上市中国境内上市销售的
4、药品。销售的药品。 中华人民共和国药品管理法实施条中华人民共和国药品管理法实施条中华人民共和国药品管理法实施条中华人民共和国药品管理法实施条例（国务院第例（国务院第例（国务院第例（国务院第360360号令）自号令）自号令）自号令）自20022002年年年年9 9月月月月1515日起施行。日起施行。日起施行。日起施行。第十二条新药申请，是指未曾在中国境内第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。请的程
5、序申报。药药药药品品品品注注注注册册册册管管管管理理理理办办办办法法法法（局局局局令令令令第第第第2828号）自号）自号）自号）自20072007年年年年1010月月月月1 1日起施行日起施行日起施行日起施行 第十二条第十二条 仿制药申请，是指生产国家食品药品仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。申请的程序申报。 药药药药品品品品注注注注册册册册管管管管理理理理办办办办法法法法（局局局局令令令令第第第第2828号）自号）自号）自号）自2007
6、2007年年年年1010月月月月1 1日起施行日起施行日起施行日起施行 1 1、原创性新药：、原创性新药： 新的治新的治疗方法疗方法 新的作用机制新的作用机制 新的靶点新的靶点 新的结构类型新的结构类型新药的分类新药的分类从内涵分析从内涵分析2 2、“me-too”“me-too”类新药：类新药： -已上市药物的结构改造已上市药物的结构改造 已上市药物的拆分已上市药物的拆分 已上市药物改变给药途径已上市药物改变给药途径 已上市药物增加新适应症已上市药物增加新适应症 3 3、“仿制类仿制类”新药：新药： -国外正在进行临床试验的药物国外正在进行临床试验的药物 已上市药物成新盐已上市药物成新盐 国
7、外已上市药物及改变剂型国外已上市药物及改变剂型 1. 1. 未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；制剂；制剂；制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；单体及其制剂；单体及其制剂；单体及其制剂；（3
8、 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；学异构体及其制剂；学异构体及其制剂；学异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；药物；药物；药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准）已在国内上市销售的制剂增加国内外
9、均未批准）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。的新适应症。的新适应症。的新适应症。2. 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3. 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国
10、外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/ /或改或改或改或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/ /或改变该制或改变该制或改变该制或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3 3）改变给药途径并已在国外
11、上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。应症。应症。应症。4. 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。素），但不改变其药理作用的
12、原料药及其制剂。素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5. 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。的制剂。的制剂。的制剂。6. 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。药品注册管理办法（局令第药品注册管理办法（局令第药品注册管理办法（局令第药品注册管理办法（局令第2828号）号）号）号） 二
13、、法规相关条款的理解二、法规相关条款的理解药品注册管理办法第一章总则第一章总则第一章总则第一章总则第二章基本要求第二章基本要求第二章基本要求第二章基本要求第三章药物临床试验第三章药物临床试验第三章药物临床试验第三章药物临床试验第四章新药的申报与审批第四章新药的申报与审批第四章新药的申报与审批第四章新药的申报与审批 第一节新药临床试验第一节新药临床试验第一节新药临床试验第一节新药临床试验 第二节新药生产第二节新药生产第二节新药生产第二节新药生产 第三节新药监测期第三节新药监测期第三节新药监测期第三节新药监测期第五章仿制药的申报与审批第五章仿制药的申报与审批第五章仿制药的申报与审批第五章仿制药的申
14、报与审批第六章进口药品的申报与审批第六章进口药品的申报与审批第六章进口药品的申报与审批第六章进口药品的申报与审批 第一节进口药品的注册第一节进口药品的注册第一节进口药品的注册第一节进口药品的注册 第二节进口药品分包装的注册第二节进口药品分包装的注册第二节进口药品分包装的注册第二节进口药品分包装的注册第七章非处方药的申报第七章非处方药的申报第七章非处方药的申报第七章非处方药的申报第八章第八章第八章第八章 补充申请的申报与审批补充申请的申报与审批补充申请的申报与审批补充申请的申报与审批第九章药品的再注册第九章药品的再注册第九章药品的再注册第九章药品的再注册第十章注册检验第十章注册检验第十章注册检验
15、第十章注册检验第十一章药品注册标准和说明第十一章药品注册标准和说明第十一章药品注册标准和说明第十一章药品注册标准和说明书书书书 第一节药品注册标准第一节药品注册标准第一节药品注册标准第一节药品注册标准 第二节药品标准物质第二节药品标准物质第二节药品标准物质第二节药品标准物质 第三节第三节第三节第三节 药品名称、说明书和药品名称、说明书和药品名称、说明书和药品名称、说明书和标签标签标签标签第十二章时限第十二章时限第十二章时限第十二章时限第十三章第十三章第十三章第十三章 复审复审复审复审第十四章法律责任第十四章法律责任第十四章法律责任第十四章法律责任第十五章附则第十五章附则第十五章附则第十五章附则
16、主要变化点主要变化点加强研究规范性和资料真实性的要求加强研究规范性和资料真实性的要求关注重心从临床审批到上市审批的转移关注重心从临床审批到上市审批的转移调整新药范畴调整新药范畴对部分新药实行特殊审批对部分新药实行特殊审批调整注册检验环节和审批时限调整注册检验环节和审批时限取消试行标准取消试行标准新版法规的新版法规的“灵魂灵魂” 新药新药新新改剂型品种改剂型品种优优 仿制药仿制药同同 研究研究实实（一）关于新药申请（一）关于新药申请第十二条新药申请，是指未曾在中国境内第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、对已
17、上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。程序申报。第四条国家鼓励研究创制新药，对创制第四条国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。特殊审批。第四十五条国家食品药品监督管理局对下列申请可以实第四十五条国家食品药品监督管理局对下列申请可以实第四十五条国家食品药品监督管理局对下列申请可以实第四十五条国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行特殊审批：行特殊审批：行特殊审批：行特殊审批：（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等（一）未在国内上市销售的从植物、动物
18、、矿物等（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；剂；剂；剂；（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；生物制品；生物制品；生物制品；（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、
19、罕见病等疾病且具（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；有明显临床治疗优势的新药；有明显临床治疗优势的新药；有明显临床治疗优势的新药； （四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药以提出
20、特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。特殊审批的具体办法另行制定。特殊审批的具体办法另行制定。特殊审批的具体办法另行制定。特殊审批的具体办法另行制定。新药注册特殊审批管理规定新药注册特殊审批管理规定 国食药监注【国食药监注【国食药监注【国食药监注【20092009】1717号号号号（2009.1.72009
21、.1.7）序号序号序号序号 发布时间发布时间发布时间发布时间 标标 题题 1 1 1 1 20090226 20090226 20090226 20090226 特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式 2 2 2 220090226 20090226 20090226 20090226 特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则 3 3 3 320090226 20090226 2
22、0090226 20090226 特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议 4 4 4 420090226 20090226 20090226 20090226 特殊审批品种公示信息特殊审批品种公示信息特殊审批品种公示信息特殊审批品种公示信息 第六十五条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据第六十五条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据第六十五条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据第六十五条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，技术审评意
23、见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有批决定。符合规定的，发给新药证
24、书，申请人已持有批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给药品药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给药品药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给药品药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给药品批准文号；不符合规定的，发给审批意见通知件，批准文号；不符合规定的，发给审批意见通知件，批准文号；不符合规定的，发给审批意见通知件，批准文号；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。并说明理由。并说明理由。并说明理由。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的改变
25、剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。控释制剂等特殊剂型除外。控释制剂等特殊剂型除外。控释制剂等特殊剂型除外。 第一百五十条技术审评工作时间按照下第一百五十条技术审评工作时间按照下列规定执行：列规定执行：（一）新药临床试验：（一）新药临床试验：90日；获准进日；获准进入特殊审批程序的品种：入特殊审批程序的品种：80日；日；（二）
26、新药生产：（二）新药生产：150日；获准进入日；获准进入特殊审批程序的品种：特殊审批程序的品种：120日；日；总的目标：总的目标： 1 1、提高新药的创新水平；、提高新药的创新水平； 2 2、提高新药的质量：核心、提高新药的质量：核心是临床试验的规范性与科学性，是临床试验的规范性与科学性，生产工艺的可行性。生产工艺的可行性。 第十二条第十二条第十二条第十二条对已上市药品改对已上市药品改对已上市药品改对已上市药品改变剂型、改变给药变剂型、改变给药变剂型、改变给药变剂型、改变给药途径、增加新适应途径、增加新适应途径、增加新适应途径、增加新适应症的药品注册按照症的药品注册按照症的药品注册按照症的药品
27、注册按照新药申请的程序申新药申请的程序申新药申请的程序申新药申请的程序申报。报。报。报。第六十五条第六十五条第六十五条第六十五条 改变剂型但不改变给改变剂型但不改变给改变剂型但不改变给改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适药途径，以及增加新适药途径，以及增加新适药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批应症的注册申请获得批应症的注册申请获得批应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；准后不发给新药证书；准后不发给新药证书；准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释靶向制剂、缓释、控释靶向制剂、缓释、控释靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。制剂等特殊剂型除外。制剂等特殊剂型除外。制剂等特殊剂型除外
28、。（二）关于改剂型的注册申请（二）关于改剂型的注册申请第四十七条第四十七条第四十七条第四十七条对已上市药品改变剂型但不改对已上市药品改变剂型但不改对已上市药品改变剂型但不改对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用变给药途径的注册申请，应当采用变给药途径的注册申请，应当采用变给药途径的注册申请，应当采用新技术新技术新技术新技术以提高药品的质量和安全性以提高药品的质量和安全性以提高药品的质量和安全性以提高药品的质量和安全性，且与原剂型，且与原剂型，且与原剂型，且与原剂型比较有比较有比较有比较有明显的临床应用优势。明显的临床应用优势。明显的临床应用优势。明显的临床应用优势。改变剂型但
29、不改变给药途径，以及增改变剂型但不改变给药途径，以及增改变剂型但不改变给药途径，以及增改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产加新适应症的注册申请，应当由具备生产加新适应症的注册申请，应当由具备生产加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。制剂等特殊剂型除外。制剂等特殊剂型除外。制剂等特殊剂型除外。第六十六条第六十六条 监测期内的新药，国家食品药品监监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、督管
30、理局不批准其他企业生产、改变改变剂型剂型和进口。和进口。第一百五十条技术审评工作时间按照第一百五十条技术审评工作时间按照下列规定执行：下列规定执行：（三）对已上市药品改变剂型和仿制（三）对已上市药品改变剂型和仿制药的申请：药的申请：160日；日；总的目标：总的目标： 1 1、有效调控，鼓励创新；、有效调控，鼓励创新； 2 2、提高服务于临床的要求：、提高服务于临床的要求： 可替代性；可替代性； - -新技术的应用；新技术的应用； - -明显的临床优势。明显的临床优势。第十二条第十二条 仿制药申请，是指生产国家仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市食品药品监督管理局已批准上市的已有
31、国家标准的药品的注册申的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请请；但是生物制品按照新药申请的程序申报的程序申报。 （三）关于仿制药申请（三）关于仿制药申请第七十四条第七十四条第七十四条第七十四条仿制药应当与被仿制药具有仿制药应当与被仿制药具有仿制药应当与被仿制药具有仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规同样的活性成份、给药途径、剂型、规同样的活性成份、给药途径、剂型、规同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生格和相同的治疗作用。已有多家企业生格和相同的治疗作用。已有多家企业生格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关
32、技术指导原则产的品种，应当参照有关技术指导原则产的品种，应当参照有关技术指导原则产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。选择被仿制药进行对照研究。选择被仿制药进行对照研究。选择被仿制药进行对照研究。 第三十一条申请新药注册，应当进行临第三十一条申请新药注册，应当进行临床试验。床试验。仿制药申请和补充申请，根据仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。本办法附件规定进行临床试验。第七十七条省、自治区、第七十七条省、自治区、第七十七条省、自治区、第七十七条省、自治区、直辖市药品监督管理部直辖市药品监督管理部直辖市药品监督管理部直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日
33、门应当自受理申请之日门应当自受理申请之日门应当自受理申请之日起起起起5 5日内组织对研制情日内组织对研制情日内组织对研制情日内组织对研制情况和原始资料进行现场况和原始资料进行现场况和原始资料进行现场况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请核查，并应当根据申请核查，并应当根据申请核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质人提供的生产工艺和质人提供的生产工艺和质人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现量标准组织进行生产现量标准组织进行生产现量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续场检查，现场抽取连续场检查，现场抽取连续场检查，现场抽取连续生产的生产的生产的生产的3 3批样品，送药批样品，送药批样品，
34、送药批样品，送药品检验所检验。品检验所检验。品检验所检验。品检验所检验。样品的生产应当符样品的生产应当符样品的生产应当符样品的生产应当符合本办法第六十三条的合本办法第六十三条的合本办法第六十三条的合本办法第六十三条的规定。规定。规定。规定。 第八十一条国家食品药品监督管第八十一条国家食品药品监督管第八十一条国家食品药品监督管第八十一条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意理局药品审评中心依据技术审评意理局药品审评中心依据技术审评意理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品见、样品生产现场检查报告和样品见、样品生产现场检查报告和样品见、样品生产现场检查报告和样品检验结
35、果，形成综合意见，连同相检验结果，形成综合意见，连同相检验结果，形成综合意见，连同相检验结果，形成综合意见，连同相关资料报送国家食品药品监督管理关资料报送国家食品药品监督管理关资料报送国家食品药品监督管理关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据局，国家食品药品监督管理局依据局，国家食品药品监督管理局依据局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定。符合规综合意见，做出审批决定。符合规综合意见，做出审批决定。符合规综合意见，做出审批决定。符合规定的，发给药品批准文号或者药定的，发给药品批准文号或者药定的，发给药品批准文号或者药定的，发给药品批准文号或者药物临床试验批件
36、；不符合规定的，物临床试验批件；不符合规定的，物临床试验批件；不符合规定的，物临床试验批件；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明发给审批意见通知件，并说明发给审批意见通知件，并说明发给审批意见通知件，并说明理由。理由。理由。理由。第八十三条已确认存在安全性问第八十三条已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。批其仿制药申请。第一百五十条技术审评工作时间按照第一百五十条技术审评工作时间按照下列规定执行：下列规定执行：（三）对已上市药品改变剂型和仿制药（三）对已上市药品改变剂型和仿制药的申请
37、：的申请：160日；日；第二十九条申请人获得药品批准文号第二十九条申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。局批准的生产工艺生产。 药品监督管理部门根据批准的生产药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。进行监督检查。 总的目标：总的目标： 提高仿制药的品质，提高仿制药的品质，逐步与国际接轨，走出国门，逐步与国际接轨，走出国门，服务于公众用药水平的不断提服务于公众用药水平的不断提高。高。（四）关于补充申请（四）关于补充申请第一百一十条变更研制新药、生产药品第一百一
38、十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。中载明事项的，应当提出补充申请。 申请人应当参照相关技术指导原则，申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。究工作。第一百一十七条对药品生产技术转让、第一百一十七条对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根
39、据其药品注册品监督管理部门应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的抽取的3 3批样品进行检验。批样品进行检验。总的目标：总的目标： 1 1、建立质量风险意识，、建立质量风险意识，并构建企业内部的评估体系；并构建企业内部的评估体系； 2 2、落实责任，分级监管；、落实责任，分级监管； 3 3、严格规范上市后的变更、严格规范上市后的变更行为；行为； 三、基本技术要求三、基本技术要求第十三条申请人应当提供充分可靠的研第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和究
40、数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负质量可控性，并对全部资料的真实性负责。责。药品上市的基本原则药品上市的基本原则药品上市的基本原则药品上市的基本原则 -药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法上市许可的基本要求：上市许可的基本要求： 明确的药理毒理特征；明确的药理毒理特征；明确的药理毒理特征；明确的药理毒理特征； 疗效的充分证据；疗效的充分证据；疗效的充分证据；疗效的充分证据； 对患者有临床意义，综合评估效益对患者有临床意义，综合评估效益对患者有临床意义，综合评估效益对患者有临床意义，综合评估效益大于风险；大于风险；大于风险；大于风险；
41、不良反应的风险可界定和值得承担；不良反应的风险可界定和值得承担；不良反应的风险可界定和值得承担；不良反应的风险可界定和值得承担； 必须提供切实可行的使用说明：必须提供切实可行的使用说明：必须提供切实可行的使用说明：必须提供切实可行的使用说明： 明确的患者人群和适应症明确的患者人群和适应症明确的患者人群和适应症明确的患者人群和适应症 剂量与给药方法剂量与给药方法剂量与给药方法剂量与给药方法 食物影响和剂量调整方案食物影响和剂量调整方案食物影响和剂量调整方案食物影响和剂量调整方案 患者亚群中的应用（儿童、老年等）患者亚群中的应用（儿童、老年等）患者亚群中的应用（儿童、老年等）患者亚群中的应用（儿童
42、、老年等） 药物在体内的处置行为（包括亚群患者）药物在体内的处置行为（包括亚群患者）药物在体内的处置行为（包括亚群患者）药物在体内的处置行为（包括亚群患者） 药物的相互作用药物的相互作用药物的相互作用药物的相互作用 能够生产出符合质量要求的均一性产品。能够生产出符合质量要求的均一性产品。能够生产出符合质量要求的均一性产品。能够生产出符合质量要求的均一性产品。基本原则：基本原则： 技术要求技术要求取决于对注册品种的取决于对注册品种的认知！认知！（一）新药（一）新药基本原则：基本原则： 以以以以“新新新新”为核心，以为核心，以为核心，以为核心，以“临床价值临床价值临床价值临床价值”为导向，为导向，
43、为导向，为导向，以相关技术指导原则为评价标准，全面提升创新水以相关技术指导原则为评价标准，全面提升创新水以相关技术指导原则为评价标准，全面提升创新水以相关技术指导原则为评价标准，全面提升创新水平。平。平。平。重点关注：重点关注： - - - -立题的科学与合理性，临床定位与价值；立题的科学与合理性，临床定位与价值；立题的科学与合理性，临床定位与价值；立题的科学与合理性，临床定位与价值； - - - -临床试验的科学性和规范性；临床试验的科学性和规范性；临床试验的科学性和规范性；临床试验的科学性和规范性； - - - -工艺研究与验证、工艺的生产现场检查；工艺研究与验证、工艺的生产现场检查；工艺
44、研究与验证、工艺的生产现场检查；工艺研究与验证、工艺的生产现场检查； 1 1、原创性新药、原创性新药-新的治疗方法新的治疗方法新的治疗方法新的治疗方法 新的作用机制新的作用机制新的作用机制新的作用机制 新的靶点新的靶点新的靶点新的靶点 新的结构类型新的结构类型新的结构类型新的结构类型 研发效率取决于研发效率取决于研发效率取决于研发效率取决于-生命科学的进展、生命科学的进展、生命科学的进展、生命科学的进展、相关基础研究的积累、研究的集成化。相关基础研究的积累、研究的集成化。相关基础研究的积累、研究的集成化。相关基础研究的积累、研究的集成化。基本特点基本特点 -未知未知 由基础研究而来对疗效的由基
45、础研究而来对疗效的期待经常不能实现；期待经常不能实现； 非临床、临床研究的局限非临床、临床研究的局限性（疗效、安全性、药代特点、病性（疗效、安全性、药代特点、病例数、试验时间例数、试验时间）。）。基本过程基本过程-检验预定假设的过程，而非观检验预定假设的过程，而非观察性研究过程：察性研究过程： 探索性研究阶段探索性研究阶段-“-“筛子筛子”效应（非临床有效性、安全性研究，临床效应（非临床有效性、安全性研究，临床安全剂量范围、药代特征与给药方式、给安全剂量范围、药代特征与给药方式、给药剂量、量效关系、用药周期的探索药剂量、量效关系、用药周期的探索） 确证性研究阶段确证性研究阶段-特定用药人特定用
46、药人群的适应症的疗效与安全性。群的适应症的疗效与安全性。提示提示： 立项的严肃性与谨慎，制定立项的严肃性与谨慎，制定严谨的风险评估和研发方案；严谨的风险评估和研发方案； 改变惯有的研发心里改变惯有的研发心里随时可能失败；批准进行临床试随时可能失败；批准进行临床试验，并不一定获准上市验，并不一定获准上市 2 2、“me-too”“me-too”类新药类新药 -已上市药物的结构改造已上市药物的结构改造 已上市药物的拆分已上市药物的拆分 已上市药物改变给药途径已上市药物改变给药途径 已上市药物增加新适应症已上市药物增加新适应症 研发效率取决于研发效率取决于-已上市药物的全面已上市药物的全面认知，以突
47、出临床特征为立题目标。认知，以突出临床特征为立题目标。 基本特点基本特点存在类似的研究与上存在类似的研究与上市基础，有可参考的信息。市基础，有可参考的信息。 研究思路研究思路系统比较，突出特点：系统比较，突出特点： 全面掌握已上市同类全面掌握已上市同类药物的安全有效性及质量控制信息；药物的安全有效性及质量控制信息； 全面分析参考文献，采用相全面分析参考文献，采用相同或类似的方法，开展安全性、有同或类似的方法，开展安全性、有效性评价。特别是临床试验过程，效性评价。特别是临床试验过程，不是一个简单的确证性研究。不是一个简单的确证性研究。 高度关注：高度关注： 同类药物已经发现的安全性问题，并同类药
48、物已经发现的安全性问题，并开展针对性的非临床、临床研究工作。开展针对性的非临床、临床研究工作。 如：喹诺酮类药物如：喹诺酮类药物如：喹诺酮类药物如：喹诺酮类药物-光毒性、光毒性、光毒性、光毒性、Q-TQ-TQ-TQ-T间期影响、间期影响、间期影响、间期影响、软骨发育抑制等；软骨发育抑制等；软骨发育抑制等；软骨发育抑制等； 他汀类药物他汀类药物他汀类药物他汀类药物 - - - -横纹肌溶解作横纹肌溶解作横纹肌溶解作横纹肌溶解作用；用；用；用； COX-2 COX-2 COX-2 COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂-心血管风险；心血管风险；心血管风险；心血管风险； 胰岛素增敏剂列酮类药物胰岛素增敏
49、剂列酮类药物胰岛素增敏剂列酮类药物胰岛素增敏剂列酮类药物-肝肝肝肝脏毒性风险；脏毒性风险；脏毒性风险；脏毒性风险； 在比较中突出特点在比较中突出特点服务于立服务于立题题 3 3、“仿制类仿制类”新药（？）新药（？） -国外正在进行临床试验的药物国外正在进行临床试验的药物 国外已上市的药物国外已上市的药物 已上市药物成新盐已上市药物成新盐 已上市药物及改变剂型已上市药物及改变剂型 研发效率取决于研发效率取决于-对已上市药物的认对已上市药物的认知、立题的价值、国家相关政策的调整等。知、立题的价值、国家相关政策的调整等。 基本特点基本特点存在同品种已经完成存在同品种已经完成的研究与上市信息。的研究与
50、上市信息。 研究思路研究思路同质性，重复性研究：同质性，重复性研究： 全面掌握已上市同品全面掌握已上市同品种的安全有效性及质量控制信息；种的安全有效性及质量控制信息； 核心是保证同质性核心是保证同质性以同以同产品进行质量对比研究，并进行验产品进行质量对比研究，并进行验证性临床试验。证性临床试验。 高度关注：高度关注： 国外上市基础及国外上市基础及原剂型产品原剂型产品是是否符合目前的相关原则：否符合目前的相关原则：是否进行是否进行过系统的非临床与临床研究，并进过系统的非临床与临床研究，并进行规范的评价；是否具有指导临床行规范的评价；是否具有指导临床应用的规范的说明书，目前的临床应用的规范的说明书
51、，目前的临床使用情况等；使用情况等； 是否符合国家的相关调控政策。是否符合国家的相关调控政策。 （二）仿制药（二）仿制药目标：目标：设计并生产出具有相同临床价值的设计并生产出具有相同临床价值的 替代药品。替代药品。基本原则：基本原则： 1 1、被仿制药品经过系统评价，具有、被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安全有效性信息；较全面的安全有效性信息； 2 2、通过、通过“药学等效药学等效”“”“生物生物学等效学等效”的措施，实现安全性、有效性的措施，实现安全性、有效性信息的桥接，进而实现信息的桥接，进而实现“替代替代”。 研究思路研究思路保证同质性：保证同质性： 全面掌握被仿制药品全面掌握被仿制
52、药品的安全有效性及质量控制信息；的安全有效性及质量控制信息； 核心是保证同质性核心是保证同质性以同以同产品进行质量对比研究，并进行验产品进行质量对比研究，并进行验证性临床试验。证性临床试验。 高度关注：高度关注： 被仿制药品的上市基础：被仿制药品的上市基础：是否是否进行过系统的非临床与临床研究，进行过系统的非临床与临床研究，并进行规范的评价；是否具有指导并进行规范的评价；是否具有指导临床应用的规范的说明书，目前的临床应用的规范的说明书，目前的临床使用情况等；临床使用情况等； 对比研究中对照品的选择问题；对比研究中对照品的选择问题； 是否符合国家的相关调控政是否符合国家的相关调控政策。策。 各注册分类的具体技术要各注册分类的具体技术要求可参考：求可参考： 药品注册管理办法药品注册管理办法附件二；附件二； 国内外已经发国内外已经发布的技术指导原则。布的技术指导原则。
