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1、美百乐镇产品介绍美百乐镇产品介绍脂溶性他汀类脂溶性他汀类水溶性他汀类水溶性他汀类参考：島田参考：島田葉子葉子等等:ProgMed18(5):957,1998氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀西立伐他汀西立伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀美百乐镇美百乐镇瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀匹伐他汀美百乐镇美百乐镇-水溶性他汀类水溶性他汀类水溶性的美百乐镇最主要特点水溶性的美百乐镇最主要特点肝选择性：具有靶器官肝细胞选择性；避免对其它重要脏器细胞正常功能的干扰更少药物相互作用：带羟基的水溶性，完全不经过CYP450代谢，最大程度避免药物相互作用，适合CHD病人长期、甚至终身服用；脂溶性脂溶性水溶性水溶性其他细其他
2、细胞胞肝肝细细胞胞脂溶性他汀类脂溶性他汀类美百乐镇美百乐镇转运蛋白转运蛋白细细胞内胞内脂质层脂质层细细胞内胞内细细胞内胞内细细胞内胞内脂质层脂质层脂质层脂质层参考：渡部参考：渡部由香由香等等：Prog.Med.18(5):939,1998脂质层脂质层美百乐镇美百乐镇靶向进入肝细胞靶向进入肝细胞美百乐镇美百乐镇靶向进入肝细胞靶向进入肝细胞静注静注C14标记美百乐镇标记美百乐镇及及ML-236B后大鼠全身放射显影照片后大鼠全身放射显影照片美百乐镇美百乐镇ML-236B美百乐镇美百乐镇 选择性抑制肝细胞胆固醇合成选择性抑制肝细胞胆固醇合成100806040200島田島田葉子、古賀葉子、古賀貞一郎：貞
3、一郎：Prog.Med.11(9):2377,1991（%）抑抑 制制 率率水晶体水晶体大脑大脑心脏心脏隔膜隔膜前前列列腺腺睾丸睾丸脾脏脾脏肾脏肾脏肾上腺肾上腺肝脏肝脏：ex vivo 试验试验結果結果美百乐镇美百乐镇10mg/kg*：p0.05：p0.01*辛伐他汀辛伐他汀5mg/kg美百乐镇美百乐镇、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用有效的降低了血清胆固醇的水平，有效的降低了血清胆固醇的水平，又避免了对于肝外组织的不利影响又避免了对于肝外组织的不利影响HMG-CoA还原酶抑制剂的作用还原酶抑制剂的作用1、降低胆固醇生物合成2、降低辅酶Q
4、生物合成辅酶Q，线粒体呼吸链中有重要作用，可影响ATP合成3、脂溶性他汀易透过心肌细胞膜进入心肌细胞，影响心肌能量代谢，对缺血心肌再灌注后的恢复产生不利影响为什么尽量减少他汀对肝外组织胆固醇为什么尽量减少他汀对肝外组织胆固醇合成的影响？合成的影响？美百乐镇美百乐镇-带羟基的水溶性他汀，完全不经过CYP450代谢，最大程度避免药物相互作用。HOHOOHOHCOONCOONa aO OO OH HHOHO * *美百乐镇美百乐镇-更少药物间相互作用更少药物间相互作用胆汁胆汁尿尿在脂溶性药物上加上羟在脂溶性药物上加上羟基（基（-OH），），使之变为使之变为水溶性物质排出体外水溶性物质排出体外排排 泄
5、泄水溶性物质水溶性物质肝肝脏脏细胞色素细胞色素P450（CYP）与脂溶性药物与脂溶性药物结合的部位结合的部位SFe细胞色素细胞色素P450(CYP)是是脂溶性药物代谢的主要途径脂溶性药物代谢的主要途径药物对药物对CYP的竞争及影响的竞争及影响引起药物相互作用引起药物相互作用药物药物A药物药物BCYP底底物物特特异异性性不不强强不利的药物相互作用不利的药物相互作用药物药物A药物药物B相互相互作用作用血药浓度升血药浓度升高高血药浓度降血药浓度降低低增加剂量增加剂量毒副作用增加毒副作用增加出现不应有的副作用出现不应有的副作用效应下降效应下降费用增加费用增加美百乐镇美百乐镇是被是被CYP代谢过的产物，
6、代谢过的产物，无需再经无需再经CYP代谢代谢美百乐镇美百乐镇40mg-药物相互作用发生几率小药物相互作用发生几率小代谢途径代谢途径他汀他汀常用心血管常用心血管药药物物常用其他常用其他药药物物CYP4503A4阿托伐他汀 (立普妥)洛伐他汀 (美降脂)辛伐他汀 (舒降之)胺碘酮、地高辛、 氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、 硝苯地平 、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）厄贝沙坦（安博维）;非诺贝特 伊曲康唑（斯皮仁诺） 、奥美拉唑（洛赛克）、 环胞霉素A 、葡萄汁，大环内酯类抗生素CYP4502C9氟伐他汀（来适可)瑞舒伐他汀（可定 )匹托伐他汀（力清之）维拉帕米 奎尼丁 硝苯地
7、平 华法林、吉非罗齐、那格列奈（唐力）、波生坦、格列苯脲、 格列美脲、 甲苯磺丁脲氟西汀（百优解） 舍曲林（左洛复） 诺氟沙星 大蒜 苯妥英钠 塞来昔布0255075100248正在应用药物数发生相互作用比例(%)18%50%90%Williamsetal.Williamsetal. Ir Ir J Med SciJ Med Sci.1999.1999.WeidemanWeidemanetal.etal.Hosp Pharm.Hosp Pharm.1998;33:835-840.1998;33:835-840.药物间相互作用的预测因素-年龄在75岁以上患者中，有47%同时应用 5种药物疾病的严
8、重性-慢性病老年患者同时服用老年患者同时服用5种药物的比例接近种药物的比例接近50%，增加了发生药物相互作用的风险增加了发生药物相互作用的风险美百乐镇美百乐镇40mg-最少发生药物相互作用最少发生药物相互作用Alexandra E. Ratz Bravo,etalDrugSafety2005;28(3):263-275药药物物相相互互作作用用的的发发生生率率各种他汀与其它药物发生相互作用比例1，老年人有不同程度肝肾等多器官功能衰退；对药物的耐受性差，易发生药物不良反应；一旦发生不良反应，易导致多脏器损害。 2，老年人常患有多种疾病及服用多种药物，易因药物相互作用发生不良反应老年患者病理生理特点
9、老年患者病理生理特点由此可见，选择一种高度肝细胞选择性由此可见，选择一种高度肝细胞选择性的他汀，选择一种药物之间相互作用较的他汀，选择一种药物之间相互作用较少的他汀，对老年患者尤为重要。少的他汀，对老年患者尤为重要。美百乐镇循证医学证据美百乐镇循证医学证据他汀类药物已被公认为心血管疾病预防和治疗的基石他汀类药物已被公认为心血管疾病预防和治疗的基石充分的循证医学证据充分的循证医学证据一级预防：一级预防：WOSCOPS（P）TexCAPS（L）MEGA（P）：）：日本人群日本人群二级预防：二级预防：稳定性冠心病稳定性冠心病4S（S）CARE（P）LIPID（P）HPS（S）AVERT（A）TNT（
10、A）IDEAL（A）CCSPS：中国人群：中国人群ACSMIRACL(A)PROVEIT（P/A）A-Z（S）特殊人群：特殊人群：PROSPER（P）LIPS（F）CARDS（A）防发病防发病防复发防复发 WOSCOPS是第一项证实他汀类药物有益于冠心病一级预防的具有里程碑意义的研究MEGA是第一个他汀类药物在亚洲人群中的循证医学研究！CARE是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究！基于CARE研究，普伐他汀在美国FDA被批准用于减少冠心病患者的中风和短暂性脑缺血发作！PROSPER：目前唯一在高危老年人群中应用他汀类药物的前瞻性研究。美百乐镇疗效与安全性美百乐镇疗效与安
11、全性人口老龄化是世界性趋势人口老龄化是世界性趋势老年人口占全部人口总数的比例老年人口占全部人口总数的比例Shipleyetal.BMJ1991;303:89二、二、我国人口老龄化的特点我国人口老龄化的特点中国老年人口规模大、增长快。中国老年人口规模大、增长快。高龄导致冠心病发病率上升高龄导致冠心病发病率上升发病率发病率%NHANES（国家健康和营养调查）：国家健康和营养调查）：1999-2004年龄（岁）年龄（岁）男男女女NCHS（国家健康统计中心）国家健康统计中心）andNHLBI（国家心肺与血液研究所）国家心肺与血液研究所）老年血脂异常与冠心病关系密切老年血脂异常与冠心病关系密切增龄本身就
12、是冠心病的独立危险因素。老年人血脂异常引起冠心病的危险度高于一般成人。血脂异常是老年人冠心病进展和再发冠脉事件的独立预测因子。 HoriuchiHetal： ：JAmGeriatrSoc52（ （12）：）：1981-1987,2004 心血管事件：致死性（非致死性）心肌梗塞，冠心病心血管事件：致死性（非致死性）心肌梗塞，冠心病0 05 51010151520203030（/1,000人人6年）年）心心血血管管事事件件发发生生率率2525基準基準基準基準120139140159160179180 LDL-C値値非高齢者非高齢者 （6464岁岁以下以下）高齢者高齢者 （65657070岁岁）p0
13、.05p0.001：（ （mg/dL） ）老年人血脂异常引起冠心病的老年人血脂异常引起冠心病的危险度高于一般成人危险度高于一般成人中国高危患者中国高危患者LDL-C达标率低达标率低*基线基线LDL100129mg/dl,LDL100mg/dl为达标目标值为达标目标值,#基线基线LDL=30%为达标目标值为达标目标值第二次中国临床血脂控制现状多中心协作研究第二次中国临床血脂控制现状多中心协作研究(中华心血管病杂志中华心血管病杂志2007；35：420-427)LDL70mg/dln=137n=118n=153n=361n=1325n=209485.4%78.0%61.4%30.5%33.8%22
14、.3%LDL100mg/dlLDL160mg/dlLDL130mg/dlLDL130mg/dl*#依据依据2004年年ATPIII不同危险分层达标率不同危险分层达标率科克科克(Cork)莱顿莱顿(Leiden)格拉斯哥格拉斯哥(Glasgow)PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.PROSPER:第一项专门评价普伐他汀第一项专门评价普伐他汀40mg在在高危老年人群中应用的前瞻性研究高危老年人群中应用的前瞻性研究普伐他汀普伐他汀40mg-有效降脂达标有效降脂达标-34
15、%PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.5%-23%-13%ShepherdJ,etal.Lancet.2002;360:1623-3082%患者达到患者达到NCEPATP设定的靶目标设定的靶目标-LDL-C下降下降34%（%）普伐他汀普伐他汀40mg治疗显著降低老年患者治疗显著降低老年患者心血管终点事件发生心血管终点事件发生一级终点一级终点*1冠心病事件冠心病事件冠心病死亡冠心病死亡TIA-15%P=0.014-19%P=0.006-24%P=0.043-25%P=0.051PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:16
16、23-30.普伐他汀普伐他汀40mg不良反应与安慰剂相似不良反应与安慰剂相似适合老年患者使用适合老年患者使用*Morethan*Morethan230,000bloodsamplesused.PfefferMAetal.Abstract.Eur Heart J.2001;22(suppl):271.普伐他汀40 mg/天，2年后耐受性 (能继续服用受试药物的患者%)普伐他汀77% vs 安慰剂72% (P=0.0001)男性、女性、年龄 65 岁均相同普伐他汀组和安慰剂组非心血管原因的中止研究率相似安全性* ( 3x ULN, ALT)普伐他汀128 例(1.4%) vs 安慰剂131 例(1
17、.4%) 明显肌病0例美国食品药品管理局警告美国食品药品管理局警告高剂量辛伐他汀会增加肌肉损伤的风险高剂量辛伐他汀会增加肌肉损伤的风险FDAWarnsaboutIncreasedRiskofMuscleInjurywithZocor*TheSEARCH*trialevaluatedover6.7yearsthenumberofmajorcardiovascularevents(heartattack,revascularization,andcardiovasculardeath)FDAsreviewoftheSEARCHtrialispartoftheagencyscontinuingeff
18、orttoevaluatetheriskofmuscleinjurywithsimvastatin;thisreviewincludesevaluatingdatafromclinicaltrials,observationalstudies,andadverseeventreports,aswellasdataonprescriptionuseofsimvastatin.*ForImmediateRelease:March19,2010MediaInquiries:ElaineGanszBobo,301-796-7567;elaine.bobofda.hhs.govConsumerInqui
19、ries:888-INFO-FDAPatientsDevelopedMyopathyDevelopedRhabdomyolysisSimvastatin80mg603152cases0.9%11(0.2%)Simvastatin20mg60331case0.02%NoPreliminarySEARCHtrialresultsrevealed*:*FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury*SEARCHtrial:StudyoftheEffectivenessofAdditionalReductionsinCholesterolandHomocysteine小结：美白乐镇小结：美白乐镇40mg-老年及合并用药患者老年及合并用药患者他汀类药物调脂治疗的优化选择他汀类药物调脂治疗的优化选择美百乐镇40mg 降脂达标率82%美百乐镇是目前临床中唯一不经CYP450代谢的水溶性他汀，极少药物间相互作用，是合并用药时的首选普伐他汀是目前惟一经大样本临床试验（PROSPER)证实75岁以上老年人应用能获益且安全性良好的降脂药众多循证医学证据证实美百乐镇40mg长期使用安全性高
