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1、神经痛的推广范例：阿片类药物的作用神经痛的推广范例：阿片类药物的作用_神经痛神经痛 (NP) 定义定义疼痛源于躯体感觉神疼痛源于躯体感觉神经系统的破坏经系统的破坏神经痛的分类神经痛的分类中枢性：中枢性：中风后疼痛中风后疼痛脊髓损伤后疼痛脊髓损伤后疼痛多发性硬化多发性硬化外周性：外周性：弥散性弥散性糖尿病性神经痛糖尿病性神经痛癌症和艾滋病相关的神经痛癌症和艾滋病相关的神经痛局灶性：局灶性：神经根性疼痛神经根性疼痛带状疱疹神经痛带状疱疹神经痛外伤后神经痛外伤后神经痛残肢痛，幻肢痛残肢痛，幻肢痛复杂区域疼痛综合征复杂区域疼痛综合征(II型型)残肢痛和幻肢痛残肢痛和幻肢痛_神经痛神经痛主要临床表现主要
2、临床表现+ 自发性疼痛+ 异常疼痛/痛觉超敏+ 其他感觉（冷，热感觉异常）+ Tinel征- 感觉缺失+/- 自主神经紊乱- 运动障碍- 萎缩/营养不良+ 震颤 ，肌张力障碍+/- 腱反射改变神经痛的发病率神经痛的发病率 ? PHN(带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛)：25例新发病例例新发病例/1000 人人(60岁以上岁以上) /年年DN(糖尿病性神经病变糖尿病性神经病变)： 20%将出现神经痛，至少将出现神经痛，至少50%很痛苦很痛苦神经根病：神经根病： 4%5%的普通人群的普通人群根治术后：根治术后： 20%80%的手术患者的手术患者开胸术后：开胸术后： 40%80%的手术患者的手术患者
3、中风后：中风后： 11% 的中风患者的中风患者总体：总体： 1.5%8% 的普通人群的普通人群神经痛的药物治疗神经痛的药物治疗l抗抑郁药l抗惊厥药l阿片类药物阿阿 片片l 3000年前的尼安得塔人年前的尼安得塔人l 最早记载的是在公元前最早记载的是在公元前4000年年“hul gil” (快快乐植物乐植物-罂粟罂粟 )l 公元前公元前380年希伯格拉底首次用于药物治疗年希伯格拉底首次用于药物治疗l 15-16世纪，在欧洲没有世纪，在欧洲没有l 1805年在德国发现了吗啡年在德国发现了吗啡l 1827年开始商品化生产年开始商品化生产阿片类药物用于神经痛阿片类药物用于神经痛关键问题关键问题l阿片类
4、药物治疗神经痛的有效性如何？l阿片类药物治疗神经痛的安全性如何？阿片类药物治疗自发性神经痛的阿片类药物治疗自发性神经痛的疗效疗效 阿片类药物治疗神经痛：初步报告阿片类药物治疗神经痛：初步报告l “原发性伤害性疼痛显著缓解（P远远大于0.001）l传入神经阻滞性疼痛不受吗啡或者等剂量的其他阿片类药物的影响。” Arner & Meyerson, Pain 1988奥施康定奥施康定治疗糖尿病周围神经病变治疗糖尿病周围神经病变 (DPN1)研究： Gimbel et al., Neurology 2003患者： 159例；DPN；中至重度疼痛试验药物： 奥施康定20120 mg vs 安慰剂设计：
5、RCT；平行设计；6 周评价指标： 自发性疼痛、睡眠质量奥施康定奥施康定治疗治疗 DPN1 Add figure from paperGimbel et al., Neurology 2003安慰剂安慰剂奥施康定奥施康定研究天数研究天数基线基线 37 21 mg平均日剂量平均日剂量普加巴林：普加巴林：DPN和和PHN的疼痛缓解的疼痛缓解_Pregabalin dose (mg/day)*P0.01, *P0.001 与安慰剂比较与安慰剂比较*DPNPregabalin dose (mg/day)*P0.001 与安慰剂比较与安慰剂比较*PHNDPN的患者来自于的患者来自于6项研究，项研究，PH
6、N的患者来自于的患者来自于5个研究个研究 阿片类药物阿片类药物vs. TCA 治疗治疗PHN研究： Raja et al., Neurology 2002患者： 76例, PHN试验药物：吗啡 91 mg/美沙酮 15 mg 去甲替林 89 mg/地昔帕明 63 mg 安慰剂。 （剂量调整至最大效应或者出现不能耐受的不良事件）设计： RCT；交叉设计；8 周评价指标：自发性疼痛程度和缓解_阿片类药物和阿片类药物和 TCA 治疗治疗PHN的比较的比较* P0.001; 安慰剂与药物比较*Raja et al., Neurology 2002高剂量与低剂量的左吗喃比较高剂量与低剂量的左吗喃比较研究
7、：Rowbotham et al., NEJM 2003患者：81 例；混合型疼痛性神经病变：(PNS-58；CNS-23)试验药物： 左吗喃左吗喃高剂量 (8.9 mg) 低剂量(2.7 mg)设计： RCT；平行设计；8 周评价指标：自发性疼痛；疼痛缓解高剂量与低剂量的左吗喃比较高剂量与低剂量的左吗喃比较疼痛缓解：- 36% (与) 高21% () 低Rowbotham et al., NEJM 2003高强度组低强度组治疗周数治疗周数SAV(度度强强痛痛疼疼)mm阿片类药物和安慰剂治疗神经痛阿片类药物和安慰剂治疗神经痛RCT的荟萃分析的荟萃分析1. Eisenberg E, McNico
8、l ED, Carr D. JAMA 2005; 293: 30435250SourceOxyContin, diabetic neuropathyCR-Morphine, phantom limbLow-dose Methadone, mixed neuropathicMorphine, PHNOxyContin, PHNOxyContin, diabetic neuropathyFavoursControlFavoursOpioid-500Post treatmentPain IntensityMean (SD)Post treatmentPain IntensityMean (SD)No
9、.No.OpioidPlacebo53.00 (26.00)40.00 (12.00)64.00 (19.00)60.00 (20.00)54.00 (25.00)46.70 (26.90)41.00 (27.00)33.00 (16.00)60.00 (20.00)44.00 (24.00)35.00 (25.00)26.30 (24.70)771219763836258821219763836263NNTs-神经痛神经痛7.6NMDA antagonists2.5Opioids4.2Anticonvulsants3.3TCAsCombined NNT from available stud
10、iesDrugCombined NNTs are 5.1 for gabapentin (GBT) and 2.6 for OxyContin1. Finnerup NB et al. Pain 2005; 118: 289305TCAs, tricyclic antidepressants; NMDA, n-methyl D-aspartate阿片类药物对诱发性神经痛的疗效阿片类药物对诱发性神经痛的疗效神经痛神经痛_自发性自发性 持续性持续性 灼痛，酸痛灼痛，酸痛 间歇性间歇性 锐痛，刺痛锐痛，刺痛诱发性诱发性 异常疼痛异常疼痛 阈值，面积，强度，持续时间阈值，面积，强度，持续时间奥施康定奥
11、施康定治疗治疗DPN2研究： Watson et al., Pain 2003患者： 45 例患者; 中至重度疼痛试验药物: 奥施康定 2080 mg vs 活性安慰剂设计： RCT; 交叉设计; 4 周评价指标：自发性疼痛 VAS 和分类、疼痛缓解、 “皮 肤痛”、睡眠、行为障碍 SF-36_奥施康定治疗DPN2 *Watson et al., Pain 2003平均日剂量平均日剂量40 18 mg奥施康定奥施康定治疗神经痛治疗神经痛研究：研究： Watson et al., Neurology 1998患者：患者： 50 例患者例患者试验药物：试验药物：奥施康定奥施康定2060 mg vs
12、 安慰剂安慰剂 (剂量上调至最大效应或者不可耐受的不良反应剂量上调至最大效应或者不可耐受的不良反应的出现的出现)设计：设计： RCT; 交叉设计交叉设计; 4 周周评价指标：评价指标：自发性疼痛强度和缓解，异常疼痛，行动障碍，自发性疼痛强度和缓解，异常疼痛，行动障碍，心心 境障碍境障碍 ，抑郁，抑郁奥施康定奥施康定治疗治疗PHN*P0.001; 治疗的最后一周*平均日剂量平均日剂量 45 17 mgWatson et al., Neurology 1998短期阿片试验对诱发痛的疗效短期阿片试验对诱发痛的疗效 _异常疼痛异常疼痛_试验试验 诊断诊断 N 药物药物 冷冷 热热 触碰触碰 Thr.
13、VAS Thr. VAS Thr. VASJorum 03 PTN 11 阿芬他尼阿芬他尼 + + + - +DMax 95 PTN 8 阿芬他尼阿芬他尼 +? + +DLeung 01 Mixed 12 阿芬他尼阿芬他尼 + - -S +D&S Rowbotham 91 PHN 19 吗啡吗啡 +Eide 94 PHN 8 吗啡吗啡 - DAttal 02 Central 15 吗啡吗啡 - - - - - +D/-SEide 95 Central 9 阿芬他尼阿芬他尼 - +D/WUD = 动态的动态的; S = 静止的静止的; WU = 痛觉上调痛觉上调 Eisenberg et al.
14、, EJP 2006阿片类药物在神经痛治疗中阿片类药物在神经痛治疗中的安全性的安全性 阿片类药物的不良事件阿片类药物的不良事件 (NNH)NNHEisenberg et al., JAMA 2005脱落 呕吐便秘 恶心困倦 不良事件结结 论论l神经痛常见且棘手l“长期” 的研究证实阿片类药物对于自发性疼痛的效果优于DPN、PHN和混合性神经痛l阿片类药物对于神经痛和伤害性疼痛的效果相同l总体上说，阿片类药物对神经痛的效果优于辅助药物l已经报告的阿片类药物的不良事件常见，但不严重阿片类药物治疗神经痛：尚需解决的问题阿片类药物治疗神经痛：尚需解决的问题l高剂量就镇痛效果更好吗？l阿片类药物对其他类型的NP（包括中枢性NP）效果如何？l阿片类药物和其他药物合用比单用一种药物效果更好吗？l患者长期使用阿片类药物会出现痛觉超敏吗？l长期使用阿片类药物导致滥用/成瘾的发生率是多少？
