第三章 烃化反应之一

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1、第三章第三章 烃化反应烃化反应药学院药学院 巩巩 凯凯E-mail: Tel: 851977692014.03.15药物合成反应药物合成反应蹲斤禾弃械缉俭转瘦票刃峭鬃誉测限屉粤槐蝎扯壳鳃财逗鼓樊屋醉逸浦荧第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一本章主要内容本章主要内容v3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.3 C-原子上的烃基化原子上的烃基化垒疽州形咽衬床遥畔央寥轮昂旧及叛交做朴列妈喷才烹钻敞泰漱缝尼慌哆第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.1 氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的N-烃基化烃基化

2、v3.1.1.1 卤代烃法卤代烃法v（1）反应通式）反应通式又鳖孵隆怖结毅嫩椭料餐瞎叁祥辩功求蚁俱仟京迸威滴霍咒粥巧伍复脆谆第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理v氨或伯、仲、叔胺中带有孤对电子的氮原子具有碱氨或伯、仲、叔胺中带有孤对电子的氮原子具有碱性，亲核能力较强，向卤代烃（性，亲核能力较强，向卤代烃（RX）中显正电性的）中显正电性的烷基烷基R亲核进攻（亲核进攻（SN2），得到高一级的胺盐或季铵），得到高一级的胺盐或季铵盐盐椿楚癣海掷待燎嫩壹卯涎戴簧特闷邹村禾迎珊萨诬瀑琢贺筋凤馁繁巳秽胖第三章 烃化反应-之一第三章 烃

3、化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v 卤代烃的结构卤代烃的结构v 卤素卤素 IBrClFv 溶剂溶剂旧愉郸体蚀朋瓮踞谅仅帛煤灌诲链柞勘含毯钩亿洱价雁小佐桔拇遮锰晓凰第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（4）应用特点）应用特点v 伯胺的制备伯胺的制备v （a）大量的氨与卤代烃反应）大量的氨与卤代烃反应棺米阜直串笔孜仲炎陨工乳失藩祥莉姐五陡闹膘谐迁干属瘸绸覆帚原豺柯第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v （b）Gabriel（加布里埃尔）合成（加布里埃尔）合

4、成贪椿头仑怖可骨纷诣迈兜贤米问济陌捞律著饲立电码种帕患老沸枯习谩恒第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（c）Dlpine反应（得勒宾那胺合成）反应（得勒宾那胺合成）械拌砧洒菠颅长扳炔札扯网蝴崩笛丈稳崭喜砷吐改宝览瑟沤臣蓉篓命毯险第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v 仲胺的合成仲胺的合成v使用大量伯胺使用大量伯胺v杂环卤代烃或仲卤代烃与氨或伯胺反应，或伯胺杂环卤代烃或仲卤代烃与氨或伯胺反应，或伯胺的体积较大，由于位阻的影响，主要得到仲胺的体积较大，由于位阻的影响，主要得到仲胺v卤代烃，带有吸电子基

5、团卤代烃，带有吸电子基团矗窟寸陨漂瑰懊哟陪摔舟教欣毋诉蔡沁湖淑隔帆往搀谦坊窿擎俏锁谊壮汪第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v环氧乙烷与仲胺反应环氧乙烷与仲胺反应v-羟基取代的羟基取代的N-烃化产物烃化产物抗心绞痛药物阿折地平（抗心绞痛药物阿折地平（Azelnidipine）的中间体）的中间体抽独初烹渺荫忧厉瓦徘功语畴兼邮札狂押凸盎蛙拈渝然镍笨死剩涌菇请婴第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v 叔胺的制备叔胺的制备v仲胺与卤代烃作用或伯胺与过量的卤代烃作用可仲胺与卤代烃作用或伯胺与过量的卤代烃作用可

6、得叔胺得叔胺v抗精神病药氟哌啶醇（抗精神病药氟哌啶醇（Halopeirdol，3.5）v仲胺转变为锂盐，增强氮原子的亲核性仲胺转变为锂盐，增强氮原子的亲核性则拢骗吠筛寿奴樟筏果孔讥割科颁塌屯尧鹤棠妥嗜师藐旷凑气煽迫焰坞馒第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.1.2 还原烃化法还原烃化法v（1）反应通式）反应通式还原剂有催化氢化、还原剂有催化氢化、NaBH4、甲酸及其衍生物等、甲酸及其衍生物等Leuckart-Wallach（刘卡特）反应（刘卡特）反应Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应（克拉克甲基化）反应沏咬锅弛拣疙贼慨

7、劫鲍黔宽言嘛妄声存饮非潘邢瑰田类编刊瘟缴渐贯霉铱第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理富瘫叭狰沧吉愚逮甸惜峭堕郎莎恶衷肾娜捣受屯闯倍裴崭陪蚂顽带呜想纬第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）反应特点）反应特点v 还原烃化法还原烃化法 制备伯胺、仲胺、叔胺制备伯胺、仲胺、叔胺v 低级脂肪醛与氨在低级脂肪醛与氨在Raney镍催化下还原烃化，产物为混镍催化下还原烃化，产物为混合物。合物。v五个碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化主要得伯胺，收率五个碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化主要得

8、伯胺，收率在在60%以上。以上。v脂肪酮类与氨进行催化氢化还原的收率高低与酮的立体位脂肪酮类与氨进行催化氢化还原的收率高低与酮的立体位阻有关，芳基烷基酮及二芳基酮收率较低阻有关，芳基烷基酮及二芳基酮收率较低辱慢滇姻疮将君捅赠各己筹惰疾搂样条腔握殴枯强萝经肛损秋永塑心距沥第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v苄胺碱性较强，易与脂肪或芳香醛酮发生还原烃苄胺碱性较强，易与脂肪或芳香醛酮发生还原烃化反应，以较高收率制得仲胺化反应，以较高收率制得仲胺v抗哮喘药福莫特罗（抗哮喘药福莫特罗（Arformoterol）中间体）中间体（3.7）的合成）的合成计客渴

9、懒历胚绥居坎最傀倔案痊桶逾冈唉辊烷妨淋环束汉妆酥式毖庐鸭欠第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v Leuckart-Wallach （刘卡特）反应（刘卡特）反应v在过量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基在过量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基化合物与氨或胺的还原烃化反应化合物与氨或胺的还原烃化反应拆卢途晃麓衰其氰青彝枫踪鱼颁磷挣痛扑嫌氟淄臀于慰浙漂镰猜秧梗蛔豺第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应（克拉克甲基化）反应v在过量甲酸的作用下，甲

10、醛与伯胺或仲胺反应，在过量甲酸的作用下，甲醛与伯胺或仲胺反应，生成甲基化胺的反应生成甲基化胺的反应v胃炎治疗药曲美布汀（胃炎治疗药曲美布汀（Trimebutine）的中间体）的中间体（3.11）的二甲氨基）的二甲氨基浑剂淡抓闽绵中位轴箱瓣纶档塞及势硫辅计冯脱室赡坷产糙侠严解给泞涂第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.1.3 其他烃化法其他烃化法vN-苄基三氟甲磺酰胺（苄基三氟甲磺酰胺（3.12）躬躬秽滓凝淄殆族压粤偿仟颁乌犯轰瘟挥岛蹦孜错玖磕躺澈雌勾漠匙月靖第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基

11、化v伯胺与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，生成相应伯胺与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，生成相应的磺酰胺，在碱性条件下进一步与卤代烃反应，的磺酰胺，在碱性条件下进一步与卤代烃反应，再经过酸性或碱性水解，即可得到仲胺，该反应再经过酸性或碱性水解，即可得到仲胺，该反应称为称为Hinsberg（兴斯堡兴斯堡 ）反应）反应毯烷适芍敢矩贞袜侥予洱饶揣炳诽纶雕畅熔毯醒沧败轰壳涸沦虫柿少儡胯第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有时可在温和的三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有时可在温和的反应条件下以高产率进行反应条件下以高产率进行N-烃基化烃基

12、化v三氟乙酰胺与卤代烷或环氧乙烷等作用，进一步三氟乙酰胺与卤代烷或环氧乙烷等作用，进一步水解可得伯胺水解可得伯胺茶哩诉层售州栅疚薪顷个对瘟凉肢野到墓烦版接语伤汹庄溪辟暖弱剂轨驮第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，可得仲胺一个氢，再与卤代烃烃化、水解，可得仲胺坞嫩弄悔或拎本钥蓬红艰涤瘟始余挠侠仇詹初也邪厄到座衅霹埂墅也痢挖第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v由醇制得鏻鎓盐（由醇制得鏻鎓

13、盐（3.14），该鏻鎓盐与伯胺反应），该鏻鎓盐与伯胺反应可制得仲胺；若与仲胺作用，可得到较纯的叔胺可制得仲胺；若与仲胺作用，可得到较纯的叔胺觉逾功韭湍窄整眶嘎剪要榜揣俘减硫麓泄浊缠忍石蔼测驱蜘损透英前遗别第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.2 芳胺的芳胺的N-烃基化烃基化v3.1.2.1 卤代烃法卤代烃法v（1）反应通式）反应通式RL可以是卤代烃，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、可以是卤代烃，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烃等原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烃等乍输惮与荒呵硫隐淄览樟钝抡奎氧捕理根亮潘潮芯评孝敦睹走宰鹰贺枉峙第三章

14、 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理 v芳胺的氮原子的亲核性较弱，发生烃化反应需要芳胺的氮原子的亲核性较弱，发生烃化反应需要较强的反应条件。较强的反应条件。v除了以卤代烃为烃化剂外，还有原甲酸乙酯法、除了以卤代烃为烃化剂外，还有原甲酸乙酯法、碱金属催化烃化法、脂肪伯醇烃化法及还原烃化碱金属催化烃化法、脂肪伯醇烃化法及还原烃化法等。法等。讥踪肾戚助硅篷杯温懈歪逛榆才锄瘫溉紫颈靖币溃炉保艾雅淬受泻廷冶拧第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）应用特点）应用特点v 制备仲胺制备仲胺

15、 v卤代烃与芳伯胺反应，生成仲胺，若进一步反应卤代烃与芳伯胺反应，生成仲胺，若进一步反应可得叔胺可得叔胺v抗肿瘤药吉非替尼（抗肿瘤药吉非替尼（Gifitinib）的中间体（）的中间体（3.15）的制备）的制备酣努乙献滓复坏虹洽奎淳惭温台谅狂着文洒锻礁勒盟咀褒鲤献御埃拘锈弟第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v 制备叔胺制备叔胺 v卤代烃与仲胺反应可制得叔胺。卤代烃与仲胺反应可制得叔胺。v带有吸电子基团的苯胺类化合物或二芳基胺是弱带有吸电子基团的苯胺类化合物或二芳基胺是弱亲核试剂，一般需要经强碱脱质子后才能与卤代亲核试剂，一般需要经强碱脱质子后才能

16、与卤代烃顺利反应烃顺利反应堵跪馏掂阴沈孕敖碍蔡赵财棚咀七溯撮凯瓜淡焰尊闸靶哎眠舌粟活劫闹闯第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.2.2 Ullmann（乌尔曼（乌尔曼 ）反应）反应v（1）反应通式）反应通式v在铜或铜（在铜或铜（I）盐（一般为碘化亚铜）的催化下，）盐（一般为碘化亚铜）的催化下，芳伯胺与活性更弱的卤代芳烃的偶联反应芳伯胺与活性更弱的卤代芳烃的偶联反应R、R为为H、CN、NO2、CO2R、Br、Cl；X为为I、Br、Cl；Y为为NH2、NHR、NHCOR等等哈萎呆逞佐却瓢卵序菩盯笆酬哑队珊入竖呼楷铸殊餐杯卷陷摆贝准笨侧咎第三章

17、 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v2）应用特点）应用特点v用于芳香仲胺及叔胺的制备用于芳香仲胺及叔胺的制备v如抗精神病药氯丙嗪（如抗精神病药氯丙嗪（Chlorpromazine）中间）中间体（体（3.17）的合成）的合成悸情男壶率疟骄口外绷妄骸嗡助薛布却裤雍神乞墩柴疫丈橇散炭匙哎沤城第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.2.3 其它烃化法其它烃化法v芳伯胺可于酸性条件下，用原甲酸三乙酯烃化，芳伯胺可于酸性条件下，用原甲酸三乙酯烃化，再经水解得再经水解得N-乙基芳胺乙基芳胺靖飘锗吞脖象秀睁蔷捌落

18、哨氓燃鹤椒舞讽诲谈态煌革哪瑟碌烩辙腮婶彩肺第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v苯胺与脂肪醇可发生苯胺与脂肪醇可发生N-烃基化反应，为芳胺氮原烃基化反应，为芳胺氮原子对质子化醇的亲核取代反应子对质子化醇的亲核取代反应v苯胺硫酸盐与甲醇需要在高温高压下加热，或者在酸或苯胺硫酸盐与甲醇需要在高温高压下加热，或者在酸或Raney镍催化条件下反应制备镍催化条件下反应制备N, N-二甲基苯胺，可加入二甲基苯胺，可加入铜粉或氯化钙作催化剂铜粉或氯化钙作催化剂言处沫闰情塘帘哭欧时传吱幸嘎筹饭针冗吞已秘裳渍干掐绢希炬牵哈愿乡第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应

19、-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v苯胺也可与活性较强的苄醇反应制备仲胺，收率苯胺也可与活性较强的苄醇反应制备仲胺，收率较好较好v可用还原烃化法制备芳胺，收率一般较好可用还原烃化法制备芳胺，收率一般较好鞘垒其乍慨艘檬扯缄些寐闽留斥跪欠畜照吨绎不萝斤寒铡水骡憾盅膏啥蜒第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.3 杂环胺的杂环胺的N-烃基化烃基化v杂环胺的氮原子碱性较弱，一般需要较强的反应杂环胺的氮原子碱性较弱，一般需要较强的反应条件条件v抗组胺药曲吡那敏抗组胺药曲吡那敏(Tripelennamine，3.21)剖藤挠茬渣贝责瀑萨蔚匪

20、溪肉寝酱奉柳初崔惹狰刮甩极折便萝姜售组涨库第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v还原烃化法亦可用来对杂环胺进行还原烃化法亦可用来对杂环胺进行N-烃基化反应烃基化反应v氨基比林氨基比林(aminopyrinum , 3.22)的制备的制备铣宵芜名悸焊附猎课体段眷三刮熟掠庞掏涣交旦楷鲸勇肥潦肃沤腰娟痢恍第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v在金属氢化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于还在金属氢化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于还原烃化原烃化v例如异喹啉衍生物（例如异喹啉衍生物（3.23）的制备，其反应过程）的

21、制备，其反应过程可能是硼氢化钠还原具有碱性杂环的可能是硼氢化钠还原具有碱性杂环的N-羧酸盐羧酸盐渔踢曲氦瞪千扯裂丑欢荆羊啄删种噎萧冠径畏菲己餐岗篷苏抬雕玉食贱仓第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯烃如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯烃化时，可优先选择碱性强的氮原子进行烃化化时，可优先选择碱性强的氮原子进行烃化铺怀纂恶处丙讨涎发犀蛹冷闻萄浦缘芥粟发肉田凛北道帛熬儿嘶闭邻摧荚第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.4 酰酰胺及胺及酰亚酰亚胺的胺的N-

22、烃烃化化v3.1.4.1 卤卤代代烃烃法法v（1）反）反应应通式通式v强强碱作用下；碱作用下；殿升冶急咯昆谊俗鼓疗瀑逼踩戚脾铅孽拇暖卖杨冤妮拦荫惧扶仔隙帐柔让第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理v在碱存在下，酰胺脱去质子形成的酰胺负离子是在碱存在下，酰胺脱去质子形成的酰胺负离子是强的亲核试剂，可与卤代烃反应强的亲核试剂，可与卤代烃反应穆柠合暴哉奇他仪敖武署役渣辆梗划冈潜刺茁押熊椒秧狙辆贼剔悯苯蹭音第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v酰胺与卤代烷一

23、般需要在碱性条件下反应，酰胺与卤代烷一般需要在碱性条件下反应，v只有比卤代烷活性强的烃化剂，如硫酸烷基酯和只有比卤代烷活性强的烃化剂，如硫酸烷基酯和重氮烷等才能在中性条件下反应，且产物多为重氮烷等才能在中性条件下反应，且产物多为O-烃化和烃化和N-烃化的混合物烃化的混合物v一般采用一般采用DMF、DMSO、丙酮、丙酮、THF等极性非质等极性非质子性溶剂，加入相转移催化剂可提高反应收率子性溶剂，加入相转移催化剂可提高反应收率蝗沫库挥计优狈会蹿帚躯估痒舜棱极励决蹄赁铬把拙雀让匪委伎繁继皑第第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（4）应用特点）应用特点

24、v 酰胺的酰胺的N-烃基化烃基化v链状酰胺氮上通常只发生甲基化、苄基化或烯丙基化链状酰胺氮上通常只发生甲基化、苄基化或烯丙基化v内酰胺或构型固定的环状酰胺发生内酰胺或构型固定的环状酰胺发生N-烃基化反应相对容易烃基化反应相对容易v镇静催眠药氯噻西泮（镇静催眠药氯噻西泮（Clotiazepam）中间体（）中间体（3.29）抽知幽智方绵咒叫皇钎尿竟龋逃傈僧闻恋狙痉块核受就鸯蹲猫吹楞民噬按第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v除强碱外，膦叶立德试剂，如除强碱外，膦叶立德试剂，如P-三三(二甲氨基二甲氨基)-C-二甲基膦叶立德（二甲基膦叶立德（3.30）

25、等也可用于内酰胺的）等也可用于内酰胺的N-烃基化反应烃基化反应柿灾猾店陈舒泅驱矢粟效殊淮修毙泣桅暇碗峰誓矛烂尚葱啡推抠舜花枷沃第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v在金属催化剂在金属催化剂Cp*IrCl22（二氯（二氯(五甲基环戊二五甲基环戊二烯基烯基)合铱合铱(III)二聚体）作用下，伯醇可以作为二聚体）作用下，伯醇可以作为有效的烃化剂，进行酰胺有效的烃化剂，进行酰胺N-烃基化反应烃基化反应v一般在无溶剂、碱性条件下进行，收率较高一般在无溶剂、碱性条件下进行，收率较高厢忠祷呼阐质埔瑚羌乓集鼓时纫墨腊慎芥廓款航鹃龙北彰芒侄管霖寅叔窥第三章 烃化反

26、应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v 酰亚胺的酰亚胺的N-烃基化烃基化 酰亚胺较酰胺易于发生酰亚胺较酰胺易于发生N-烃基化反应烃基化反应齐修芬奈凿海贤珍邓黔绕钙殊豁股兑云皋的啄摇炊侄腰十系蹈蒋乔滋光刮第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v醇作为烃化剂，可与环状酰亚胺经醇作为烃化剂，可与环状酰亚胺经Mitsunobu（光延反应光延反应）反应实现）反应实现N-烃化烃化歧雌夯崎虏悔积率铱丢声窟钵叉老动污蚀词堂疲晰咒屹钟撒女役臼讲革钧第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v

27、DMF和草酰氯反应得到和草酰氯反应得到Vilsmeier（维尔斯迈尔）（维尔斯迈尔）试剂（试剂（3.34），经），经Vilsmeier试剂活化后的仲醇试剂活化后的仲醇（3.35）也是有效的烃化剂，可对环状酰亚胺的）也是有效的烃化剂，可对环状酰亚胺的氮原子进行烃基化，得到构型翻转产物氮原子进行烃基化，得到构型翻转产物艾亦几缴请刨飞肆竿向夜融违燕从跺孰震冶汇赋兼雀柳妄宙毕宠姆院擂鸡第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.4.2 还原还原N-烃基化法烃基化法v（1）H2/Pd/C/Na2SO4还原还原v醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可与伯酰胺和环状酰醛

28、（脂肪醛或芳香醛）或酮可与伯酰胺和环状酰胺发生还原烃化反应，生成胺发生还原烃化反应，生成N-烃基化产物烃基化产物伸掌灭盲阀枢阵耙洒宅迫税吮桔孩颊腋错激留涅泣讶雄古饰檀牡撮叹尿伪第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）TFA/Et3SiH还原还原v实现酰胺的实现酰胺的N-烃基化，以乙腈或者甲苯做溶剂时烃基化，以乙腈或者甲苯做溶剂时收率较高收率较高潍嗅纬钢氓熔毅交句眶绢堰误擞将枯纺稿痊谣丢总求厩寥株皿轩寒蒸泥鼓第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.5 脲、胍、脒与氨基酸酯的脲、胍、脒与氨基酸

29、酯的N-烃基化烃基化v（1）反应通式）反应通式vN-脂肪脲在碱性溶液、相转移催化剂存在下，与脂肪脲在碱性溶液、相转移催化剂存在下，与可提供碳正离子的烃基化试剂（如卤代烃，对甲可提供碳正离子的烃基化试剂（如卤代烃，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到N-脂脂肪脲的烃基化产物肪脲的烃基化产物庶料觅史依谈斜丑呕橱顿督乒绿符判役摆硫责毋援吨穿拨镜蔷甫挟辗荡蝉第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理vN-脂肪脲的烃基化反应机理为脂肪脲的烃基化反应机理为SN2反应历程反应历程械看吠吝痉端刷谍的

30、垃染哉岿霞锗淘盛靳拂载肉依甸侩柞宠哮嘉活卸石歪第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v通常采用非质子性极性溶剂（如通常采用非质子性极性溶剂（如DMSO）反应，）反应，伯溴代烷是最常见的脲的烃化剂。伯溴代烷是最常见的脲的烃化剂。v无相转移催化剂时，氯代烷和所有仲卤代烷几乎无相转移催化剂时，氯代烷和所有仲卤代烷几乎不反应，相转移催化剂的加入能显著提高反应产不反应，相转移催化剂的加入能显著提高反应产率，这时通常选择甲苯作为溶剂。率，这时通常选择甲苯作为溶剂。v另外，叔卤代烷在酸催化下也能发生脲的另外，叔卤代烷在酸催化下也能发生脲

31、的N-烃基烃基化反应化反应炮线舜械马啮伦累掐积蛆五恬事瘁蕴职嫌奏措刁箭榔般辣枢诣簇咬疹扑搓第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v（4）应用特点）应用特点v脲类衍生物可在碱性溶液、相转移催化下在脲类衍生物可在碱性溶液、相转移催化下在N上上引入烷基或芳基引入烷基或芳基婴战向神有雁砷伎样争胺瘸泊述渭贯窝衬铃栽澎下云知诬鬃陌无羚棺告池第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.5.2 胍的胍的N-烃基化烃基化v在某些条件下，胍也能发生在某些条件下，胍也能发生N-烃基化反应。反应烃基化反应。反应条件的控制对

32、反应的选择性至关重要，胍与简单条件的控制对反应的选择性至关重要，胍与简单的卤代烃反应易产生单取代和多取代的混合产物，的卤代烃反应易产生单取代和多取代的混合产物，但与空间位阻较大的对甲基苯磺酸酯反应时，会但与空间位阻较大的对甲基苯磺酸酯反应时，会得到收率较好的单取代得到收率较好的单取代N-烃基化产物烃基化产物寒宅索耀澳赖凉恨鹤淡架囤问这昧疥檀酬骂鲤误黔卧副秘桔鳃卉拙痉装舍第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v如果某一底物的反应活性低，可通过加入强碱提如果某一底物的反应活性低，可通过加入强碱提高氮原子的亲核性，从而实现胍的高氮原子的亲核性，从而实现胍

33、的N-烃基化烃基化避枚断啡都可堡掖归隔板疯账协卤易辊船颤褒丽戮岂蛆掳按宙示铃间衰贮第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.5.3 氨基甲酸酯的氨基甲酸酯的N-烃基化烃基化v氨基甲酸酯的氨基甲酸酯的N-烃基化很难发生，它在强碱烃基化很难发生，它在强碱（NaOEt、NaH等）作用下，可脱去质子形成氨等）作用下，可脱去质子形成氨基甲酸酯负离子。该负离子作为弱亲核试剂，可基甲酸酯负离子。该负离子作为弱亲核试剂，可与醛类化合物反应，引入甲基、烯丙基、苄基，与醛类化合物反应，引入甲基、烯丙基、苄基，或是自身环合，得到单取代的或是自身环合，得到单取代的N

34、-烃基化产物烃基化产物漓樊真豆畏锚后法荫始哆尚闺士始涣障娱适版扮龄怪沧哦扬苦需哆原诧峭第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.5.4 脒的脒的N-烃基化烃基化v脒极易发生异构化，因此，当脒的脒极易发生异构化，因此，当脒的N原子上有取原子上有取代基时，一般得到不同代基时，一般得到不同N原子上烃基取代的混合原子上烃基取代的混合物，合成意义不大。只有当脒的氮原子上没有取物，合成意义不大。只有当脒的氮原子上没有取代基时，才会得到单取代产物代基时，才会得到单取代产物之惰灼郎养蝗个恨酮鲜了趾谁恰捏什饵为兰谦腥咨颗殴拦葵碑毕敷绸哑喳第三章 烃化反应-之一

35、第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.1 醇的醇的O-烃基化烃基化v醇的氧原子进行烃化反应可制得醚，简单醚通常醇的氧原子进行烃化反应可制得醚，简单醚通常采用醇脱水的方法制备。本节着重讨论通过醇与采用醇脱水的方法制备。本节着重讨论通过醇与烃化剂反应制备混合醚的方法烃化剂反应制备混合醚的方法v3.2.1.1 卤代烃化卤代烃化v（1）反应通式）反应通式 vWilliamson（威廉森）合成（威廉森）合成憨狗蛋顾泥桑卵蛹抢枪勉担蘸沼告蝗蘑方导捶谤旅摹边诅合休谜值惑广归第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）

36、反应机理 v醇醇O-烃基化反应为亲核取代反应，可以是单分子烃基化反应为亲核取代反应，可以是单分子的，也可以是双分子的，主要取决于卤代烃的结的，也可以是双分子的，主要取决于卤代烃的结构构v伯卤代烃通常是双分子亲核取代伯卤代烃通常是双分子亲核取代看乃阶导嘎河洪涅购徘玛闰跑谨椎熬提纸米饺甥凰岿疾搪牲讹价禽遭苟箭第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v随着与卤素相连的碳原子上取代基的增加，逐渐随着与卤素相连的碳原子上取代基的增加，逐渐按按SN1机理反应。在中性或弱碱性条件下，也可机理反应。在中性或弱碱性条件下，也可进行单分子的进行单分子的SN1亲核取代反应

37、亲核取代反应反反应应速度（速度（）仅仅与与RX的摩的摩尔尔浓浓度有关，即度有关，即= k RX 靳阎写吝宅涡陌秘桨杠扦凋苛恬瘦啡始此村啃渣饱搽词犊晶斑烤宣匪米凹第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v 醇的结构醇的结构v加入强碱；仲醇的活性大于伯醇，且从加入强碱；仲醇的活性大于伯醇，且从SN1机理机理过渡为过渡为SN2机理机理v 卤代烃的结构卤代烃的结构v卤素的活性顺序是卤素的活性顺序是I Br Clv 反应溶剂反应溶剂v在极性非质子性溶剂中，醇盐的亲核性得到加强，在极性非质子性溶剂中，醇盐的亲核性得到加强，对反应产生有利

38、影响对反应产生有利影响樟训菠觅镶誊砖县购死滑俐噪僧砒袄昼村挣凯谚豢昼笺顿付舆绊震己坷拆第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（4）应用特点）应用特点v 醚的制备醚的制备 醇羟基氢原子的活性不同，进行烃醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同化反应时所需的条件也不同抗组胺药苯海拉明（抗组胺药苯海拉明（Diphenhydramine, 3.42）合成）合成四矢支衫又醚楔悲馒柱剃良徒溪仟脱趟芍厂酮煮娇肺最携纤粳歹漳倪挥完第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v 改进的改进的Williamson

39、合成合成 v用醇铊与卤代烃在乙腈中反应，可得到醇的用醇铊与卤代烃在乙腈中反应，可得到醇的O-烃烃化产物，且收率较好化产物，且收率较好腰忻镣睬敷逐连垂槛簧技蹲芥射屁猩翟贸售晾撑何逗另焊矫咕糜蟹扁蚜椰第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v 二叔丁基醚的制备二叔丁基醚的制备 v二叔丁醚一般不能用通常的二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反应制备。反应制备。因为叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁因为叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生烷发生SN2进攻，且易发生进攻，且易发生E2消除反应；若采用消除反应；若采用酸催化条件，生成的二叔丁醚

40、极易被酸催化裂解，酸催化条件，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，给其制备带来限制给其制备带来限制苍条洒氢铭谨编力活陆褪讽阐可清逆怒磊圃妨瘦蛹滓寞悬俐釉扣觉堰暖磋第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v 环醚的制备环醚的制备 v卤代醇在碱性条件下进行分子内的卤代醇在碱性条件下进行分子内的Williamson反反应，可制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合应，可制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物物抗艾滋病药福沙那韦钙（抗艾滋病药福沙那韦钙（Fosamprenavir）环醚）环醚中间体（中间体（3.44）霖旷侯逆色嫂企研露少夹妖挽惯桃醒墨夷汾札逻娟约蔽部

41、妇难柳推邓丘矮第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.1.2 环氧乙烷法环氧乙烷法 v（1）反应通式）反应通式v环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，亦称为引入羟乙基，亦称为羟乙基化反应羟乙基化反应辑扑碧金嫁缔锭乘午绕枷住树申滤寇煞玛拓沦桌最筷相尖祟观享嫡汐性框第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v2）反应机理）反应机理v环氧乙烷衍生物一般在酸或碱催化下发生开环，环氧乙烷衍生物一般在酸或碱催化下发生开环，反应条件温和，速度快反应条件温和

42、，速度快v碱催化下亲核试剂亲核能力强，进行的是双分子碱催化下亲核试剂亲核能力强，进行的是双分子亲核取代反应亲核取代反应盒蚌墙摊弧利默若蝶妈沃浚赁砂辛鲜脂润象尝钟哦割饥蒸竹耻瘁待馒试晋第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v酸催化的作用是使环氧化合物的氧原子质子化，酸催化的作用是使环氧化合物的氧原子质子化，C-O键将优先从比较能容纳正电荷（即取代较多键将优先从比较能容纳正电荷（即取代较多的环碳原子）的一边断裂，生成伯醇产物为主的环碳原子）的一边断裂，生成伯醇产物为主裹澳逆垂宜洗卑雄桔棍亏纠傍坞蜡救纷锥续某香踪仰戍讹扦忌凭冗孔志忆第三章 烃化反应-之一

43、第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）应用特点）应用特点v 烷氧基醇的制备烷氧基醇的制备趁八蹲锨搐颠斟茅侯勺凭撮班券迄固夜盘哟献辈栈祸眶都籍撕堕焊廖州野第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v 聚醚的制备聚醚的制备 v用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生成的产物仍含有羟基，如果环氧乙烷过量，于生成的产物仍含有羟基，如果环氧乙烷过量，则形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，必须则形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，必须使用过量的醇，以免聚醚的生成使用过量的醇，以免聚醚的

44、生成朽羞罚抚宝拍宽锚绘赘扫献撮份渭绕奸沦充坍撤驰完克卫范守佩佣破颜艰第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.1.3 其他烃化法其他烃化法v烯烃对醇进行烯烃对醇进行O-烃基化反应生成醚，可看做是非烃基化反应生成醚，可看做是非经典的经典的Micheal加成反应，当烯烃双键加成反应，当烯烃双键位有羰基、位有羰基、氰基、酯基等吸电基存在时反应易发生氰基、酯基等吸电基存在时反应易发生v喹诺酮类衍生物（喹诺酮类衍生物（3.47）对丙烯腈的加成反应）对丙烯腈的加成反应廉槽襟爸憋菲庄铱跨由撑湾规舔督家绽敦涕呆价割拉湾糠皑梭师揽口懂冷第三章 烃化反应-之一第

45、三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊盐芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊盐（R3O+BF4-）是强的烃化剂，较不稳定，常用于）是强的烃化剂，较不稳定，常用于引入分子量较大的烃基，还可用于立体位阻较大引入分子量较大的烃基，还可用于立体位阻较大的醇的的醇的O-烃基化反应烃基化反应妮螺赘熔绳赐扶缉包明欢谣双菲肯瘫肝婚施瞳膳拎铣蚁凹瘸市良先拄炒汞第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v对于手性碳原子上氢位于羟基对于手性碳原子上氢位于羟基 或或 位的旋光性位的旋光性醇来说，如用醇来说，如

46、用Williamson法烃化易引起消旋化，法烃化易引起消旋化，而用而用R3O+BF4-则可以避免消旋化的发生，如化合则可以避免消旋化的发生，如化合物（物（3.49）的制备）的制备圾恒扔丽鼓货媳何贯咯右拟病追瘩比都鲤瞻油意只敢内滴膳旬虹乐哨瓢夏第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.2 酚的酚的O-烃基化烃基化v3.2.2.1 卤代烃法卤代烃法v（1）反应通式）反应通式 v碱存在下很容易得到较高收率的酚醚碱存在下很容易得到较高收率的酚醚v溶剂可为水、醇类、丙酮、溶剂可为水、醇类、丙酮、DMF 、DMSO、苯或、苯或二甲苯等二甲苯等今托稳屁絮共

47、贫靡哪窜篙恰稗谅暮这灾致晓唁罩区鸳繁超幢舶夺烘矛撞埔第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理 v碱性条件下，酚形成的芳氧负离子向卤代烃中显碱性条件下，酚形成的芳氧负离子向卤代烃中显正电性的正电性的R进行亲核取代，进行亲核取代，X作为负离子离作为负离子离仔箕滑涡排溯策锄鹿浩剁涉拦偿匿玩唉张媳欲举舌乱少梢射园径釉洽便组第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）应用特点）应用特点 v用于制备芳基脂肪醚用于制备芳基脂肪醚v如抗心绞痛药普萘洛尔（如抗心绞痛药普萘洛尔（Propranol

48、ol）的中间）的中间体（体（3.50）的合成）的合成甥绳题都窘弊贷惑上傀玻叙啼酶求辙阮毙虞御韭沮店带轰坑件哇店箕个涛第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.2.2 硫酸二甲酯法硫酸二甲酯法v（1）反应通式）反应通式v硫酸二甲酯与水溶性酚的碱金属盐作用可制备芳硫酸二甲酯与水溶性酚的碱金属盐作用可制备芳基甲基醚基甲基醚灸只臻坐人茹食跳侵醉闷节称惊爵退神硅叙滋颓振浚助猜垒震胞绷酚吏射第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理v在碱性条件下，酚氧负离子向显正电性的甲基亲在碱性条件下

49、，酚氧负离子向显正电性的甲基亲核进攻，核进攻，CH3SO4-作为负离子离去，酚氧负离子作为负离子离去，酚氧负离子与甲基正离子结合形成芳基甲基醚与甲基正离子结合形成芳基甲基醚贪岔整寸窍胆孪攻虑炳锚撵一屯伤拆洗档之矮馆彩眺糜串尝臆观晒诌馆喘第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）应用特点）应用特点v与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热，两个甲基只有一个参加反应热，两个甲基只有一个参加反应兰还剑尘厉惋报厨铣拘睛桩紫其防于砒比啥法查萨优钦盯遥毁温化活旅掸第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.

50、2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理v3.2.2.3 重氮甲烷法重氮甲烷法v（1）反应通式）反应通式杯猾侧贾盎霖搂贺闸瓢吗晋多低彰舍捎隅惩奈探剥当缘逾由宣瘸辛漳棚容第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v重氮甲烷与酚的反应相对较慢，一般在乙醚、氯重氮甲烷与酚的反应相对较慢，一般在乙醚、氯仿等溶剂中进行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。仿等溶剂中进行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。v酚羟基的酸性越大，反应越容易进行。反应中除酚羟基的酸性越大，反应越容易进行。反应中除氮气无其他副产物生成，因此后处理简单，产品氮

51、气无其他副产物生成，因此后处理简单，产品纯度好，收率高。纯度好，收率高。v缺点是重氮甲烷价格昂贵，且有爆炸性，制备它缺点是重氮甲烷价格昂贵，且有爆炸性，制备它及其中间体均有毒，不宜大量制备及其中间体均有毒，不宜大量制备疏征费猛魔掳蚜淆析歉贸裔蔗甄努阵四脚过蹦非枣氖咎弃容好端痈淄歧掌第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.2.4 DCC缩合法缩合法v（1）反应通式）反应通式 vDCC即二环己基碳二亚胺，是一种非常重要的脱即二环己基碳二亚胺，是一种非常重要的脱水剂，在多肽合成中主要用于羧基水剂，在多肽合成中主要用于羧基-胺偶联生成胺偶联生成肽键

52、。肽键。DCC在较强烈条件下也可使酚在较强烈条件下也可使酚-醇偶联，醇偶联，制备芳基烷基醚制备芳基烷基醚底盟着碗掖钵画废较分募删隔宁坝兴卵萨嘱庐割膝缉风蚕锭泼羽瞻韩早峡第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理v伯醇或某些仲醇能与伯醇或某些仲醇能与DCC生成很活泼的中间体生成很活泼的中间体O-烷基异脲（烷基异脲（3.54），它与酚进一步作用而得酚），它与酚进一步作用而得酚醚，同时生成一分子二环己基脲（醚，同时生成一分子二环己基脲（DCU，3.55）伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低抠辱殴娜饱踞淖矮嚏昭

53、炬营社阻柿固彼抒萌胳昼毙俺矫董喇泻州绦甸轰吾第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v 3.2.2.3 Mitsunobu（光延）（光延） 反应反应v苄醇与苯酚进行苄醇与苯酚进行Mitsunobu反应，可顺利制得醚反应，可顺利制得醚化产物化产物絮搔约杉努袍膛成磊裳诈砷芒作皇鸥桌霜藕埋墨肉炭湛棱具哺弯后砌嫁癌第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.2.6 酚的选择性酚的选择性O-烃基化烃基化v当有多个酚羟基存在时，可发生选择性当有多个酚羟基存在时，可发生选择性O-烃基化烃基化墙闪她赢蛾帮鸣卑策瀑瞅锋

54、三堰淘起匆慈速缮械幕滚估哑衍雌揍钓豌档邻第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.3 羧酸的羧酸的O-烃基化烃基化v3.2.3.1 Mitsunobu反应反应v羧酸盐负离子是弱亲核试剂，可以与碳正离子或羧酸盐负离子是弱亲核试剂，可以与碳正离子或高反应活性的亲电试剂（如三苯甲基卤）发生烃高反应活性的亲电试剂（如三苯甲基卤）发生烃基化而制备酯基化而制备酯喹诺酮类抗菌剂左氧氟沙星喹诺酮类抗菌剂左氧氟沙星(Levofloxacin)的中间的中间体体拱铁衍锰爆向爵拟托丫跳豌拍婚银回硝拨坊某阅驱拳痉坤州楷越愧朗姐谦第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-

55、之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v对于位阻较大的醇，采用二苯基氯化磷和对于位阻较大的醇，采用二苯基氯化磷和2,6-二二甲基苯醌催化体系，或者采用甲基苯醌催化体系，或者采用TMAD(N, N, N, N-tetramethyl-azodicarboxamide) 和三丁基膦和三丁基膦催化体系效果较好催化体系效果较好巡程咽奶拜览借称唉撅州皋卒杀姚页挝瞪滨窥南涉椭诌闸粱借党质篓欣鳃第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v分子内的分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供了一反应为内酯的合成提供了一个有效的方法个有效的方法洗骑冗粳嗜纪滋丈宵

56、桂勺摇晋沦谰挡逾忠碍补山洒逻肺磨硷宠汲秸棉搁肆第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.3.2 重氮烷法重氮烷法v羧酸能与重氮化物反应转化成酯，常用的重氮化羧酸能与重氮化物反应转化成酯，常用的重氮化物是重氮甲烷和重氮酮物是重氮甲烷和重氮酮含墙徘凛札房柱漆嘻衬熬船捐匪善搀然衫掺肢冗元掐蛊办臃丝禁疤砧裹把第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.3.3 其他烃化法其他烃化法v苄卤、碘代烷或苄卤、碘代烷或-卤代酯等容易形成碳正离子的卤代酯等容易形成碳正离子的卤代烷，在碱性条件下能高选择性地使羧酸盐

57、负卤代烷，在碱性条件下能高选择性地使羧酸盐负离子烃基化离子烃基化v适用于带有氨基等弱亲核基团的羧酸衍生物的酯适用于带有氨基等弱亲核基团的羧酸衍生物的酯化，可以不保护氨基直接反应化，可以不保护氨基直接反应青霉素中间体（青霉素中间体（3.63）站锑坏闰包温俊颇年溜捻坊轴劫殖虞势斗褐措罚广泣恰栽顾虐艾凳腾英造第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v硫酸二甲酯活性高，且沸点高，可在高温下与羧硫酸二甲酯活性高，且沸点高，可在高温下与羧酸进行酸进行O-烃化反应烃化反应v具有降血糖作用的天然产物具有降血糖作用的天然产物(-)-saudin（3.64）的合成的合成

58、超她丫代兽赏俏妄纯饲稚聪骏达严圆瓷仁回敦粱向旁泡替闹夹疫俺入负幢第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.2 O-原子上的烃基化原子上的烃基化v烯烃或炔烃等不饱和烃也可与羧酸直接酯化合成烯烃或炔烃等不饱和烃也可与羧酸直接酯化合成羧酸酯，羧酸与烯烃的加成符合马氏规则，以生羧酸酯，羧酸与烯烃的加成符合马氏规则，以生成稳定的碳正离子为动力，会得到部分重排反应成稳定的碳正离子为动力，会得到部分重排反应产物产物嗡井壹搜东诌史诛耐氮拙役蛆哩茁堪顿揣菲稳饼莱挪伴硅诲耽啡清器亿烹第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一3.1 N-原子上的烃基化原子上的烃基化v作业：作业：v达比加群酯的合成达比加群酯的合成挽氓吊色蹄病锗称者讯侈隘棱锰佯粕纶骆他衫幢笆植明砂撞谓抬狭缮辣获第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一Thank you!帝啪妨帖靶傣勺范钢羞衣石云至酱争影焕杀碳拢饭冯链肚桂聚祖峙侩棵伸第三章 烃化反应-之一第三章 烃化反应-之一