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1、1MRSA感染的合理用药马国耀2提纲lMRSA的临床危害、治疗原则及耐药性监测l万古霉素的临床应用l替考拉宁的临床应用3MRSA感染是对生命的重大威胁l由于MRSA对临床上广泛应用的多种抗生素耐药，所致感染呈散发或暴发流行，治疗困难，病死率较高。即使用万古霉素治疗，严重感染的病死率仍可达10%-50%。1,2l和MSSA相比，MRSA延长了患者的住院时间、增加了住院费用并增加了死亡风险。3-6lMRSA医院感染严重程度与宿主机能状态有很大关系，急慢性肾衰和重症肝病病死率分别高达75%和63.6%。肾衰严重限制了有效抗生素的使用，万古霉素的肾毒性不能满足MRSA感染患者的疗程和剂量。1,21史伟
2、峰、陈菊茂、等人。中华传染病杂志2000；18(2)：126-1272吴本权、唐英春、等人。中华医院感染学杂志2000；10(5)：341-3433.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.4.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.5.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.6.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.19
3、99;20:408-411.药效学药效学PD毒性毒性耐药性耐药性药代动力学药代动力学PK感染感染宿主抵抗力宿主抵抗力药物药物宿主宿主细菌细菌5MRSA感染合理用药的原则l个体化治疗方案l及早、足程、足量选用抗MRSA感染药物l两种以上抗生素交替用药以减少耐药l积极增强患者的免疫功能，提高患者的生存率6抗MRSA感染药物的要求高效低耐药率安全、耐受性好临床对抗MRSA感染药物的要求72009年中国12家教学医院G+菌耐药性监测结果l目的：调查2009年我国革兰阳性球菌临床分离株的耐药性。l方法：收集2009年6-12月9个城市12家教学医院临床分离的1169株非重复革兰阳性球菌。采用琼脂稀释法测
4、定抗菌药物的最低抑菌浓度(MIC)值。l结果：l金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中耐苯唑西林菌株分别占45.3(211/466)和89.5(214/239);不同标本苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)分离率为33.368.1。l未发现对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺耐药的葡萄球菌。l5.5(7/128)的屎肠球菌对万古霉素耐药，未发现万古霉素耐药的粪肠球菌；粪肠球菌和屎肠球菌对利奈唑胺的敏感率约为99.1(108/109)。肺炎链球菌中青霉素中介株(P1SP)分离率为21.6(48/222)，仅发现1株青霉素耐药株(PRSP)，占0.5(1/222)。l未发现对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺
5、耐药的肺炎链球菌。孙宏莉，等.中华内科杂志.2010;49(9):735-740.8提纲lMRSA的临床危害、治疗原则及耐药性监测l万古霉素的临床应用l万古霉素治疗MSSA的敏感性下降l万古霉素MIC与肾毒性反应发生的关联l万古霉素用于成年患者的治疗监测:长期使用的安全性问题l万古霉素与替考拉宁的疗效和安全性比较l利奈唑胺的临床应用l替考拉宁的临床应用9MSSA中RVS的真实负担可能被低估l文献表明大部分万古霉素治疗中金色葡萄球菌敏感性减低(RVS)的病例发生在MRSA中。l可能原因：根据现有指南，以hVISA特征存在的RVS可能在MSSA无法检测出来。l因此，MSSA中RVS的真实负担可能被
6、低估。SatishK.Pillai,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;49:116974RVS:万古霉素敏感度降低；MSSA:甲氧西林敏感的金黄色葡萄糖球菌；MRSA:耐甲氧西林的金黄色葡萄糖球菌VISA:万古霉素中介金黄色葡萄球菌;hVISA:异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌10万古霉素对VISA的敏感性下降SatishK.Pillai,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;49:116974杀菌效果评估：x时间的LogCFU/ml-0时的LogCFU/ml。每次杀菌效果评估均进行5次。A9635:万古霉素敏感的金黄色葡
7、萄球菌A9639:万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）p=0.13p=0.0211MSSA可能与MRSA同样进展到对万古霉素敏感性减弱l等位基因序列让我们看到MSSA可能会与MRSA同样进展到对万古霉素敏感性减弱。l结论：临床医生应该认识到即使对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌也会对万古霉素产生敏感性减低，而对万古霉素中介的MSSA的发生可能会导致对多种抗葡萄球菌抗生素的耐药性增加。SatishK.Pillai,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;49:11697412万古霉素血清谷浓度与肾毒性反应研究l研究性质：回顾性分析研究。l研究方法：l1期研究评价了
8、2003年1月至2007年12月期间2493例万古霉素治疗病例，描述了这5年中万古霉素处方行为的趋势，并且评估了该药肾毒性与基线血清肌酐水平、万古霉素血清谷浓度和万古霉素治疗维持时间的关系。l2期研究调查分析了2007年接受万古霉素治疗的患者以评估与肾毒性发生有关的特异风险因素。PritchardL,etal.AmJMed.2010;123(12):1143-9.13万古霉素平均血清谷浓度可以作为肾毒性的重要预测因子15-20mg/L万古霉素推荐治疗谷值浓度PritchardL,etal.AmJMed.2010;123(12):1143-9.14临床治疗必须要考虑到万古霉素浓度增加伴随的肾毒性
9、风险l研究结果：l万古霉素血清谷浓度15mg/L和20mg/L的比例随着治疗时间显著增高。l万古霉素血清谷浓度14mg/L、治疗时间7天和基线血清肌酐水平1.7mg/dL可作为肾毒性相关的独立预测因子。l2期研究分析再次提示万古霉素平均血清谷浓度可以作为肾毒性的重要预测因子。l研究结论：l较高万古霉素血清谷浓度和延长万古霉素治疗时间与肾毒性风险增加有关。l决定增加目标万古霉素谷浓度应根据感染严重度进行评估，并且必须要考虑到万古霉素浓度增加伴随的肾毒性风险。PritchardL,etal.AmJMed.2010;123(12):1143-9.15万古霉素用于成年患者的治疗监测l长久以来万古霉素都
10、被认为是一种具有肾毒性和耳毒性的药物。血药浓度过高与此有关。所以认为通过监测血药浓度来进行干预，从而降低药物毒性。l研究人员确定由于万古霉素单药治疗发生的肾毒性发生率为5-7%。没有证据支持万古霉素血药浓度保持在一个给定的范围内，可以防止肾毒性发生。l近期指南推荐万古霉素目标谷浓度应为15-20mg/L。然而长期用药情况下，万古霉素谷值浓度过高的安全性尚未得到充分验证。MichaelRybak,etal.AmJHealth-SystPharm.2009;66:82-98.-美国卫生系统药师协会、美国感染病协会与感染病药师协会联合共识16对比万古霉素与替考拉宁疗效与安全性的系统回顾与Meta分析
11、l研究方法：对万古霉素和替考拉宁对比治疗疑似或确诊感染的随机对照试验进行了系统评价和荟萃分析。一级研究终点为全病因死亡率。采用固定效应模型，将风险比（RRs）与95可信区间（CI）合并分析（RRs1示万古霉素具有治疗优势）。l结果：共纳入24项试验。整体而言，全因死亡率相近（RR,0.95;95CI,0.74-1.21），总不良事件（RR，0.61;95CI,0.500.74），肾毒性（RR，0.44;95CI，0.320.61）和红人综合征的发生率，替考拉宁显著较低。l结论：替考拉宁在疗效方面不逊于万古霉素，而且比万古霉素的不良事件发生率低。ShuliSvetitsky,etal.ANTIM
12、ICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(10):40694079.17全病因死亡比较：万古霉素与替考拉宁疗效相当ShuliSvetitsky,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(10):40694079.18肾毒性比较：替考拉宁显著优于万古霉素ShuliSvetitsky,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(10):40694079.30替考拉宁治疗革兰氏阳性球菌感染的临床研究l研究目的：观察替考拉宁在我国人群中治疗革兰阳性(G+)球菌中、
13、重度感染的疗效和安全性。l研究方法：前瞻性、多中心、非对照、开放性期药物临床试验。l纳入人群：156例诊断和高度怀疑中、重度G+球菌感染者入选，年龄993岁。l治疗药物：替考拉宁。成人剂量：6mgkg，lmin内静脉推注或滴注，间隔12h给药1次，3个剂量后，每24h给药1次。儿童：重度感染按10mgkg给药，方法同成人；中度感染参照此剂量，并于第4天后减为6mgkg。疗程10d，根据病原菌和临床情况可适当增减。何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.31替考拉宁治疗G+球菌中、重度感染的疗效确切细菌学疗效临床疗效(例)有效率（%)治愈显效改善无效合计ITT分析清除51
14、3914310784.1部分清除/83/1172.7未清除/112425无法评价/1/10合计514819512380.5PP分析清除43351229284.8部分清除/72/977.8未清除/1/1250无法评价/1/10合计434315310482.7何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.32替考拉宁治疗各类感染的临床和细菌学疗效确切何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.33替考拉宁用于经验性治疗有效率更高p=0.027何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.34替考拉宁治疗G+球菌中、重度感染耐受性好，不良反应率
15、极低何礼贤,等.中华内科杂志.2005;44(5):337-341.35替考拉宁与万古霉素治疗已确诊或疑似感染的比较研究l研究目的：比较万古霉素与替考拉宁用于已确诊或疑似感染患者治疗的疗效与安全性。l检索方法：Cochrane肾脏专业登记组，CENTRAL、MEDLINE和EMBASE数据库，肾脏病学教科书，有关研究综述文献并致函目前尚未完成或未发表的相关研究的研究人员寻求有关信息。l纳入研究：回顾汇总了24项RCT研究，共涉及2610位受试患者。CavalcantiAB,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010;16(6):1-70.36治疗已确诊或疑似感染：替考拉
16、宁与万古霉素的临床疗效相当CavalcantiAB,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010;16(6):1-70.倾向万古霉素倾向替考拉宁37治疗已确诊或疑似感染：替考拉宁与万古霉素的细菌学疗效相当CavalcantiAB,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010;16(6):1-70.倾向替考拉宁倾向万古霉素38治疗已确诊或疑似感染：替考拉宁的肾毒性低于万古霉素CavalcantiAB,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010;16(6):1-70.倾向替考拉宁倾向万古霉素39总结lMRSA为临床治疗带来许多挑战，合理用药是治疗MRSA的关键l万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁均是治疗严重感染的常用药物l替考拉宁与万古霉素、利奈唑胺相比，临床和细菌学疗效相当l万古霉素的临床应用与肾毒性相关l高效、低毒、低耐药的替考拉宁可作为MRSA感染合理用药的放心选择
