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1、1掌握细胞衰老和凋亡过程的基本概念，生物学特征和可能分子机制。2掌握细胞衰老的认识（Hayflick界限），细胞衰老的表征和细胞结构变化，以及细胞衰老分子机制的多种理论。3掌握细胞凋亡的生物学意义，凋亡过程中细胞形态结构的变化和检测细胞凋亡的方法。细胞凋亡与细胞坏死的区别。细胞衰老与凋亡的相互关系研究进展。4了解细胞凋亡在药物开发中的应用远景。本章知识要点本章知识要点 衰衰老老和和死死亡亡是是生生命命的的基基本本现现象象，衰衰老老过过程程发发生生在在生生物物界界的的整整体体水水平平、种种群群水水平平、个个体体水水平平、细细胞胞水水平平以以及及分分子子水水平平等等不不同同的层次。的层次。一、早期
2、的细胞衰老研究一、早期的细胞衰老研究20世纪世纪 魏斯曼魏斯曼学说：种质不死体学说：种质不死体质会衰老和死亡质会衰老和死亡 通过观察通过观察原生动原生动物细胞分裂物细胞分裂，提出了原，提出了原生动物不死的说法，后生动物不死的说法，后来转变为无性系的稳定来转变为无性系的稳定性的观点。性的观点。 20世纪世纪40-50年年代代Carrel和和Ebeling学说：细胞不死学说：细胞不死 通过培养通过培养鸡心脏鸡心脏细胞无限增殖细胞无限增殖，使得这，使得这会总观点卷土重来。后会总观点卷土重来。后来，来，L系小鼠细胞和系小鼠细胞和HeLa细胞细胞系的建立，更系的建立，更巩固了这种观点。巩固了这种观点。第
3、一节细胞细胞衰老第一节细胞细胞衰老衰老问题的研究衰老问题的研究 离不开细胞离不开细胞细胞衰老和机体细胞衰老和机体 衰老是两个概念衰老是两个概念细胞衰老的认识过程细胞衰老的认识过程衰老问题的研究衰老问题的研究 离不开细胞离不开细胞细胞衰老和机体细胞衰老和机体 衰老是两个概念衰老是两个概念细胞衰老的认识过程细胞衰老的认识过程二、二、Haflick界限界限细胞来源人胚胎成纤维细胞中年人成纤维细胞老年人成纤维细胞可增殖代数 40-60 20 2-4不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数体外培养的确年轻的和老的人的成纤维细胞的纤维形态体外培养的确年轻的和老的人的成纤维细
4、胞的纤维形态物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系早衰症（儿童早老症）属遗传早衰症（儿童早老症）属遗传病，病，Lamin A基因的突变引起基因的突变引起的确，身体衰老的过程较正常的确，身体衰老的过程较正常快快5至至10倍，患者样貌像老人，倍，患者样貌像老人，器官亦很快衰退，造成生理机器官亦很快衰退，造成生理机能下降。病征包括身材瘦小、能下降。病征包括身材瘦小、脱发和较晚长牙。患此罕见疾脱发和较晚长牙。患此罕见疾病的儿童，即使只有病的儿童，即使只有16岁，但岁，但看上去好像六七十岁的老人。看上去好像六七十岁的老人。患病儿童一般只能活到患病儿童一般只能活到
5、7至至20岁，大部分都会死于衰老疾病，岁，大部分都会死于衰老疾病，如心血管病，现时未有有效的如心血管病，现时未有有效的治疗方法，只靠药物针对治疗。治疗方法，只靠药物针对治疗。 患婴幼儿早衰症（Hutchinson-Gilford syndrome，）的小孩在1岁时出现明显的衰老，12-18岁即过早夭折。正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者（右）正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者（右） Werners syndrome 成人早衰症（成人早衰症（Werners syndrome）病人平均）病人平均39岁时出现衰岁时出现衰老，老，47岁左右生命结束岁左右生命结束，老年男性细胞老年男性细胞年轻女性细胞年轻女
6、性细胞混合培养和单独培养混合培养和单独培养两种细胞在两种培养方式中细胞的倍增次数相同两种细胞在两种培养方式中细胞的倍增次数相同细胞内部因素决定细胞的衰老细胞内部因素决定细胞的衰老胞质体胞质体完整细胞完整细胞细胞融合细胞融合细胞分裂能力取决于完整细胞的年龄细胞分裂能力取决于完整细胞的年龄细胞核决定了细胞衰老的表达细胞核决定了细胞衰老的表达在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生。正常情况下终生保持分裂的细胞，其分裂能力是否随着有机体年龄的增高而下降？它们会不会衰老？ 衰老动物体内，细胞分裂速度显著减慢，其原因主要是G1期明显延长 衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和
7、衰老 骨髓干细胞移植实验说明随着年龄的增加，干细胞增殖速度也趋缓慢三、细胞在体内条件下的衰老三、细胞在体内条件下的衰老四四染色质的固缩化和染色质蛋白的二硫染色质的固缩化和染色质蛋白的二硫键有关键有关。 核膜内折是细胞核在衰老过程核膜内折是细胞核在衰老过程中最明显的变化，神经细胞尤其明中最明显的变化，神经细胞尤其明显。内折随年龄的增大而增大，最显。内折随年龄的增大而增大，最终的结果是导致核膜破裂终的结果是导致核膜破裂。 请注意观察老人的请注意观察老人的外部形态有外部形态有哪些特征哪些特征?衰老症状与原因分析衰老症状与原因分析 衰老症状衰老症状 原因分析原因分析皮肤干燥、发皱皮肤干燥、发皱头发变白
8、头发变白老人斑老人斑饮食减少饮食减少细胞水分减少，体积减小细胞水分减少，体积减小细胞内的酶活性降低细胞内的酶活性降低细胞内色素的累积细胞内色素的累积细胞膜通透性功能改变细胞膜通透性功能改变1.DNA：复复制制与与转转录录受受阻阻，端端粒粒DNA、mtDNA缺缺失失。DNA氧氧化化、断断裂裂、缺缺失失和和交交联联，甲甲基基化化程程度度降低。降低。2.RNA：含量降低。：含量降低。3.蛋白蛋白质：含成下降，发生修饰、交联。：含成下降，发生修饰、交联。4.酶分分子子：活活性性中中心心被被氧氧化化，金金属属离离子子丢丢失失，酶酶分分子的二级结构、溶解度、等电点发生改变，酶失活。子的二级结构、溶解度、等
9、电点发生改变，酶失活。5.脂脂类：不饱和脂肪酸被氧化。：不饱和脂肪酸被氧化。分子水平的变化分子水平的变化五五细胞的衰老死亡与机体的衰老死亡是细胞的衰老死亡与机体的衰老死亡是。A一个概念一个概念B两个概念两个概念C因果关系因果关系D主次关系主次关系思考题思考题第二节第二节细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosis ） 死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。维持组织机能和形态所必需的。 一、细胞凋亡的概念及其生物学意义一、细胞凋亡的概念及其生物学
10、意义奖赏Horvitz,和和Sulston共享生理学或共享生理学或药学学诺贝尔奖（2002）“为了他们的发现关于遗传的规则为了他们的发现关于遗传的规则机关发展的和程序单元死机关发展的和程序单元死”概念：概念： 细胞凋亡是细胞凋亡是多细胞生物在发育过程多细胞生物在发育过程中，一种由基因控制的主动的细胞生理中，一种由基因控制的主动的细胞生理性自杀或谋杀行为。性自杀或谋杀行为。 凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。 蝌蚪尾的消失蝌蚪尾的消失 脊椎动物的神经系统的发育脊椎动物的神经系统的发育 发育过程中手和足的成形过程发育过程中手和足的成形过程. .细胞凋亡的生物学意义细胞凋亡的生物学
11、意义(1)(1)维持内环境的稳定维持内环境的稳定. . 通过细胞凋亡可以清除机体不再需要的通过细胞凋亡可以清除机体不再需要的细胞而不引起炎症反应。细胞而不引起炎症反应。如如: :蝌蚪尾的消失；蝌蚪尾的消失； 机体衰老细胞的清除机体衰老细胞的清除. .(2)确保正常的生长发育确保正常的生长发育如如:胚胎手和脚的发育胚胎手和脚的发育;神经系统的神经系统的 发育发育 (3)积极参与机体防御积极参与机体防御如如:病毒感染细胞后病毒感染细胞后,细胞通过细胞通过DNA片段化阻止病毒片段化阻止病毒DNA复制复制二、细胞凋亡的形态特征和生物二、细胞凋亡的形态特征和生物化学特征化学特征（一）细胞凋亡与坏死（一）
12、细胞凋亡与坏死1.细胞坏死（细胞被动性死亡）细胞坏死（细胞被动性死亡） 细胞坏死是病理条件下细胞死亡的过程。细胞坏死是病理条件下细胞死亡的过程。早期表现为细胞膜破裂，线粒体肿胀。早期表现为细胞膜破裂，线粒体肿胀。继而溶酶体破裂继而溶酶体破裂,细胞内容物流出细胞内容物流出, 引起炎症。引起炎症。 2.细胞凋亡（细胞主动性死亡）细胞凋亡（细胞主动性死亡）v细胞凋亡（细胞程序性死亡）：细胞凋亡（细胞程序性死亡）：细胞为维持细胞为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序性的自我消亡方式。性的自我消亡方式。表表表表 细胞凋亡和细胞坏死的区别细胞凋亡和细胞坏死的区别
13、细胞凋亡和细胞坏死的区别细胞凋亡和细胞坏死的区别区别点区别点 细胞凋亡细胞凋亡 细胞坏死细胞坏死起因 生理或病理性 病理性变化或剧烈损伤范围 单个散在细胞 大片组织或成群细胞细胞膜 保持完整，一直到形成凋亡小体 破损染色质 凝聚在核膜下呈半月状 呈絮状细胞器 无明显变化 肿胀、内质网崩解细胞体积 固缩变小 肿胀变大凋亡小体 有，被邻近细胞或 无，细胞自溶，残余碎片 巨噬细胞吞噬 被巨噬细胞吞噬基因组DNA 有控降解，电泳图谱呈梯状 随机降解，电泳图谱呈涂抹状蛋白质合成 有 无调节过程 受基因调控 被动进行炎症反应 无，不释放细胞内容物 有，释放内容物。细胞肿胀、解体，释放出内细胞肿胀、解体，释
14、放出内容物，引起炎症反应。容物，引起炎症反应。细胞坏死细胞坏死：细胞核和细胞质收缩细胞核和细胞质收缩,片段化。保持膜的完整性，自身吞噬片段化。保持膜的完整性，自身吞噬细胞凋亡细胞凋亡：区区分分坏死坏死细胞凋亡细胞凋亡瓦解瓦解炎症炎症细胞内细胞内容物释放容物释放细胞皱缩细胞皱缩染色质凝集呈块状染色质凝集呈块状细胞质浓缩细胞质浓缩染色质呈絮状染色质呈絮状细胞器肿胀细胞器肿胀线粒体呈空泡状线粒体呈空泡状核破裂形成小泡核破裂形成小泡凋亡小体形成凋亡小体形成吞噬作用吞噬作用坏死细胞坏死细胞凋亡细胞凋亡细胞（二）、细胞凋亡的形态学特征（二）、细胞凋亡的形态学特征1.细胞皱缩细胞皱缩;2.染色质凝集呈块状染
15、色质凝集呈块状;3.细胞质浓缩细胞质浓缩;4.凋亡小体形成；凋亡小体形成；5.凋亡小体内有结构完整的细胞器。凋亡小体内有结构完整的细胞器。胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡凋亡胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡凋亡凋亡凋亡（三）（三）细胞色素细胞色素c诱导的凋亡细胞诱导的凋亡细胞DNA电泳图电泳图1细胞色素c诱导0 h2细胞色素c诱导1 h3细胞色素c诱导2 h4细胞色素c诱导3 h5细胞色素c诱导4 h6阴性对照7Marker (四)诱导细胞凋亡的因子物物理理性性因因子子，包包括括射射线线（紫紫外外线线， 射射线线等等），较较温和的温度刺激（如热激，冷激）等。温和的温度刺激（如热激，冷激）等。化化学学及及生生物物因因子子：包包括括活活性性氧氧基基团团和和分分子子，DNA和和蛋蛋白白质质合合成成的的抑抑制制剂剂，激激素素，细细胞胞生生长长因因子子，肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子 （TNF ），抗抗Fas/Apo-1/CD95抗抗体等体等（五）（五）三、细胞凋亡的基因控制三、细胞凋亡的基因控制1、促进细胞增殖的基因：、促进细胞增殖的基因：c-myc,c-abl,ras 2、促进细胞存活的基因：、促进细胞存活的基因：bcl-2，EIB。3、细胞生长抑制基因、细胞生长抑制基因:p53，RB，WT-14、细胞死亡促进基因：、细胞死亡促进基因：Bax，ICE
