涂家生药用辅料收载分析课件

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1、中国药典中国药典20102010年版二部附录年版二部附录药用辅料收载解析药用辅料收载解析涂家生，中国药科大学教授涂家生，中国药科大学教授国家药典委员会委员国家药典委员会委员国家药品审评中心专家国家药品审评中心专家中国药典附录中国药典附录中国药典附录中国药典附录药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料的解析的解析的解析的解析 主要内容主要内容主要内容主要内容前前前前 言言言言 2010201020102010年版中国药典收载药用辅料的过程年版中国药典收载药用辅料的过程年版中国药典收载药用辅料的过程年版中国药典收载药用辅料的过程 展展展展 望望望望 1 12 23 34 我我国国药药用用辅辅料料现现状状一

2、、前言药药用用辅辅料料也也称称为为赋赋形形剂剂，诚诚如如药药物物离离不不开开剂剂型型，制制剂剂同同样样离离不不开开辅辅料料。目目前前，药药物物制制剂剂正正向向以以“定定时时、定定量量、定定位位”为为目目标标的的给给药药系系统统发发展展，新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关。新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关。1、目前我国药用辅料的来源、生产、质量尚存在管理不理想的目前我国药用辅料的来源、生产、质量尚存在管理不理想的状况，药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平。状况，药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平。2、另一方面，尽管辅料被认为应该生理惰性、化学惰

3、性，但有另一方面，尽管辅料被认为应该生理惰性、化学惰性，但有很多药物不良事件是与药用辅料有关的，例如很多药物不良事件是与药用辅料有关的，例如1930年的磺胺酏年的磺胺酏剂事件和我国广东去年的剂事件和我国广东去年的“齐二药齐二药”事件，皆因利益驱使假冒辅事件，皆因利益驱使假冒辅料（料（economic-motivatedadulteration,EMA）二甘醇导致。）二甘醇导致。3、很很多多辅辅料料具具有有生生物物活活性性，或或会会改改变变药药物物的的作作用用，例例如如三三聚聚氰氰胺等。胺等。 据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂

4、使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543543543543种，但具有药用质量标种，但具有药用质量标种，但具有药用质量标种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表准的占少数，尤其在药典中收载较少，表准的占少数，尤其在药典中收载较少，表准的占少数，尤其在药典中收载较少，表1 1 1 1为我国药用辅料的质量标准统计情况。为我国药用辅料的质量标准统计情况。为我国药用辅料的质量标准统计情况。为我国药用辅料的质量标准统计情况。表表1我国药用辅料的质量标准统计情况我国药用辅料的质量标准统计情况标准标准品种数品种数占总数的比例占总数的比例药典标准（2010年版）13224

5、.31%部颁标准336.1%地方标准315.7%USP和EP标准275.0%国标、化工和企业标准34162.8%总计543可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数。其它标准的材料作药用辅料的现象严重。与之不同的是，美国大约有仅为少数。其它标准的材料作药用辅料的现象严重。与之不同的是，美国大约有1500种辅料，大约种辅料，大约50%已经收载于已经收载于USP/NF，欧洲有药用辅料约，欧洲有药用辅料约3000种，在各种药种，在各种药典中收载也已经达到典中收载也已经达到50%。因此，加大药用辅料收

6、载于中国药典具有重要意义。因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义。国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理防止防止EMA,确保供应链的安全：加强各国协确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理（）；加强销售的管理（COA、GDP）；）；加强用户审计。加强用户审计。新辅料、注射用辅料实行注册管理新辅料、注射用辅料实行注册管理已有辅料已有辅料DMF管理管理质量标准加强安全性和功能性指标的设置质量标准加强安全性

7、和功能性指标的设置为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善感改善( (爽滑爽滑) )、口崩片（针对吞咽困难）、体积应、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题小、剂量应易于调整、防腐剂的问题儿童用制剂辅料的安全性应引起关注儿童用制剂辅料的安全性应引起关注丙二醇、甘油造假丙二醇、甘油造假乙醇使用：乙醇使用：6岁以下儿童岁以下儿童0.5%；6-12岁岁5%；大于；大于12岁岁儿童儿童FModel1.025E+00661.708E+0052675.810.0148A79680.32179680.321248.030.0180

8、B2.324E+00512.324E+0053639.400.0106C4032.0214032.0263.150.0797AB48578.45148578.45760.880.0231AC4.958E+00514.958E+0057765.820.0072BC1.646E+00511.646E+0052577.580.0125Residual63.84163.84CorTotal1.025E+0067 各效应系数的拟合结果及置信限各效应系数的拟合结果及置信限因素因素系数估算系数估算值值DF标准差标准差95%CILow95%CIHighVIFIntercept731.4012.82695.50

9、767.30A-A-99.8012.82-135.70 -63.901.00B-B170.4312.82134.53206.32 1.00C-C-22.4512.82-58.3513.451.00AB77.9212.8242.03113.821.00AC248.9512.82213.05284.85 1.00BC143.4312.82107.53179.32 Plackett-Burman设计设计1946年提出，适合于年提出，适合于N次试验研究次试验研究K=N-1个个变量的二水平分式析因设计，其中变量的二水平分式析因设计，其中N为为4的的倍数。如果倍数。如果N是是2的幂，这些设计就是前面的幂，

10、这些设计就是前面的设计。一般的设计。一般N=4,8,12，16,20，24，28，1、N=4、8、12、16、20、24的的Plackett-Burman设计设计可以将下表中的行作为第一行或列，第二行可以将下表中的行作为第一行或列，第二行或列的产生是将前一行或列的第一个元素后或列的产生是将前一行或列的第一个元素后移至最后，其它元素上移一格。移至最后，其它元素上移一格。N小于小于8意义不大意义不大N第一行（或列）第一行（或列）4+-8+-+-12 +-+-+-16 +-+-+-+-20 +-+-+-+-+-+-24 +-+-+-+-+-+-11因素因素12次试验次试验可以考察11个因素，即数学模

11、型：挤出挤出-滚圆法制备微丸滚圆法制备微丸产品应为圆形或椭圆形产品应为圆形或椭圆形1mm数量级的光滑颗粒数量级的光滑颗粒其处方中通常含稀释剂、粘合剂、水等（有时可其处方中通常含稀释剂、粘合剂、水等（有时可以加入其它物料）以加入其它物料）其制备过程是先制备软材（其制备过程是先制备软材（Awetplasticmass），继而从很多小孔中挤出，得到长度不超），继而从很多小孔中挤出，得到长度不超过过3mm的条状物，最后在一个盘中快速滚圆的条状物，最后在一个盘中快速滚圆因此，要筛选的因素既包括处方因素（粘合剂、因此，要筛选的因素既包括处方因素（粘合剂、稀释剂、水量），也包括工艺因素（造粒时间、稀释剂、水

12、量），也包括工艺因素（造粒时间、挤出速度、滚圆投量、滚圆时间、滚圆速度等）挤出速度、滚圆投量、滚圆时间、滚圆速度等）挤出挤出-滚圆法因素水平表滚圆法因素水平表因素因素单位单位低限低限 中间值中间值高限高限粘合剂用量粘合剂用量X1 %0.50.751水量水量X2%404550造粒时间造粒时间X3分分11.52滚圆加量滚圆加量X4公斤公斤12.54滚圆速度滚圆速度X5转转/分分7509001100挤出速度挤出速度X6转转/分分1537.560滚圆时间滚圆时间X7分分Plackett-Burman设计设计编号编号 X1X2X3X4X5X6X7Y%1-+-+55.92+-+-+51.73+-+-78.

13、14-+-+61.95+-+-76.16-+-+-59.17-+-+-50.88+结果处理结果处理通过对应的对照通过对应的对照/8可以获得各项系数。可以获得各项系数。处理结果处理结果b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6方差分析表明：方差分析表明：b1,b7有统计学意义，其余没有意义。有统计学意义，其余没有意义。可以采用中心对照法检验。如在中心点重复可以采用中心对照法检验。如在中心点重复4次实验，次实验，其其Y分别测定为分别测定为64.3,67.9,66,63.8%。计算得平均值为。计算得平均值为65.5，标准差为，标准差为1

14、.86%，每个系数的标准差估算为，每个系数的标准差估算为1.86/80.5=0.66%。根据中心对照点的自由度为。根据中心对照点的自由度为3，查，查t-检验临界值表得检验临界值表得95%置信限为置信限为3.18,故各参数的临界值故各参数的临界值为为0.66*3.18=2.09，因此，因此，b1,b2,b5,b7有显著意义。有显著意义。本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，而不是为了发现产率的变化趋势。如果实验结果表明而不是为了发现产率的变化趋势。如果实验结果表明因素自低向高水平变化对结果的影响呈线性，则可以因素自低向高水平变化对结果的影响呈

15、线性，则可以用线性方程推导结果。用线性方程推导结果。本实验的中心对照点的均值为本实验的中心对照点的均值为65.5与与b0=62相比有显相比有显著差异，说明线性关系不显著，有弯曲。著差异，说明线性关系不显著，有弯曲。效应面设计法效应面设计法效应面设计法效应面设计法1）优化的需要；）优化的需要；2）进行模型方程模拟的）进行模型方程模拟的需要；需要；3）为放大工艺、处方时设计各参数）为放大工艺、处方时设计各参数作准备；作准备；4）可以描绘效应面。）可以描绘效应面。处于第二阶段处于第二阶段常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法如何通过一定的实验设计使获得的试验结如何通

16、过一定的实验设计使获得的试验结果可以有效地使响应面数学模型近似真实果可以有效地使响应面数学模型近似真实的设计方法。的设计方法。序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先找出最优区域，然后进一步找出该区域的找出最优区域，然后进一步找出该区域的响应面曲线，直至优化。响应面曲线，直至优化。分别按数学模型是线性或二次多项式而分分别按数学模型是线性或二次多项式而分常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度拟合一阶模型的设计拟合一阶模型的设计析因设计析因设计单纯形设计单纯

17、形设计拟合二阶模型的设计拟合二阶模型的设计中心复合设计中心复合设计Box-Behnken设计设计RSMRSM设计的策略设计的策略设计的策略设计的策略数学模型的推论：线性模型比二次模型简数学模型的推论：线性模型比二次模型简单，需要的试验次数少，所以一般可以先单，需要的试验次数少，所以一般可以先假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项式式RSM设计。设计。实验范围：实验范围：RSM设计的边界可以是球形、设计的边界可以是球形、正方体或混合（圆柱体）的；正方体或混合（圆柱体）的；RSM水平数：水平数：可以根据实际情况选择。可以根据实际情况选择。优化技术优化技术优化技术优

18、化技术优化过程优化过程单效应（指标）优化单效应（指标）优化多效应（指标）优化多效应（指标）优化优化方法的选择：效应面图形、最速上升或优化方法的选择：效应面图形、最速上升或下降法、单纯形优化下降法、单纯形优化效应面的图形效应面的图形效应面的图形效应面的图形通常为二次多项式模型（通常为二次多项式模型（conicfunctions）2因素模型可以是椭圆形或双曲线型因素模型可以是椭圆形或双曲线型所有方程均可以转化为：所有方程均可以转化为：多指标效应面分析多指标效应面分析多指标效应面分析多指标效应面分析对于效应面，可以直接通过图形分析对于效应面，可以直接通过图形分析获得优化。获得优化。这种方法直观、易行

19、。这种方法直观、易行。但如果因素多则不易进行。但如果因素多则不易进行。1 1、 2 2因素因素因素因素2 2反向指标的效应面反向指标的效应面反向指标的效应面反向指标的效应面通过俯视图通过俯视图(contour)交汇区获得。交汇区获得。线性模型：最速上升法或下降法线性模型：最速上升法或下降法线性模型：最速上升法或下降法线性模型：最速上升法或下降法沿着相应值有最大增量或减量的方向逐步移动的沿着相应值有最大增量或减量的方向逐步移动的方法。方法。例如，序贯法第一步得到的为一阶函数，其等高例如，序贯法第一步得到的为一阶函数，其等高线为一系列平行线。线为一系列平行线。最速上升法是从设计中心沿着平行线的法线

20、的途最速上升法是从设计中心沿着平行线的法线的途径。直至不增加。径。直至不增加。以此为中心，重新设计一系列试验，重新找出响以此为中心，重新设计一系列试验，重新找出响应面，继而按最速上升法找出新的中心点。应面，继而按最速上升法找出新的中心点。最速上升（或下降）法步骤最速上升（或下降）法步骤最速上升（或下降）法步骤最速上升（或下降）法步骤确定优化区域确定优化区域：x1（x1i，x1j）,.xn（xni，xnj）将自变量范围规范在（将自变量范围规范在（-1，1）之间）之间根据试验（如析因设计）结果确定线性模型根据试验（如析因设计）结果确定线性模型假定假定x1=x2=.=xn=0为原点或基点为原点或基点

21、选取一个过程变量的步长选取一个过程变量的步长xj，通常以回归系数绝对值最通常以回归系数绝对值最大者大者计算其它自变量的步长：计算其它自变量的步长：将规范变量转化为自然变量，进行实验将规范变量转化为自然变量，进行实验某药物毫微球包封率的优化某药物毫微球包封率的优化某药物毫微球包封率的优化某药物毫微球包封率的优化已知在已知在155F下蒸发下蒸发35分钟，得到的包封率分钟，得到的包封率是是40%。设首次优化区间为（设首次优化区间为（150，160F）、（）、（30，40分）分）自变量规范化：自变量规范化：采用采用22析因设计（加析因设计（加5个中心对照点）个中心对照点）通过中心对照点检验弯曲性，拟合

22、一阶方通过中心对照点检验弯曲性，拟合一阶方程，对模型进行统计检验程，对模型进行统计检验表表表表11首次析因设计试验结果首次析因设计试验结果首次析因设计试验结果首次析因设计试验结果表表表表22回归分析模型的方差分析回归分析模型的方差分析回归分析模型的方差分析回归分析模型的方差分析最速上升路线的确定最速上升路线的确定最速上升路线的确定最速上升路线的确定以以时间为基本步长时间为基本步长X1=1则则X2=(0.325/0.775) X1=最速上升实验结果最速上升实验结果最速上升实验结果最速上升实验结果可以看到最优点在可以看到最优点在85，175附近附近因此在因此在80，90和和170，180范围内范围

23、内再做一次再做一次22析因设析因设计加计加5个中心个中心点点第二次析因设计结果第二次析因设计结果第二次析因设计结果第二次析因设计结果第二次方差分析第二次方差分析第二次方差分析第二次方差分析单纯形优化单纯形优化单纯形优化单纯形优化双因素基本单纯形法双因素基本单纯形法如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，即因素数为即因素数为2。分别取。分别取值值a1和和a2作为试验的初点。作为试验的初点。记为记为A(a1,a2)。对其余两个点分别设为对其余两个点分别设为B和和C，再再设三角形的边设三角形的边长为长为 (步长步长)。那么。那么B、C点就可以点就可以计

24、算出来计算出来图解图解图解图解a2+pa2+qa2a1+pa1+qa1因素2因素1ABCDE假设假设AB、AC、BC间距均为间距均为 ，等边三角形可以等边三角形可以算出算出B点为：点为：B=(a1+p,a2+q)根据对称性可知：根据对称性可知：C=(a1+q,a2+p)可以根据等边三角形性质解得可以根据等边三角形性质解得：由由A、B、C三点构成得单纯形称为初始三点构成得单纯形称为初始单纯形单纯形首先在首先在A、B、C三点下分别试验，得出三个三点下分别试验，得出三个响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点称为坏点此处此处设设A为坏点，去掉为坏点，去掉A

25、点并取点并取A的对称点的对称点D点作为新试验点，比较点作为新试验点，比较B、C、D三点响应值三点响应值的好坏的好坏此处此处设设C为坏点，为坏点，去点去点C点，取其反点点，取其反点E，此此时时C、D、E三点又构成新的单纯形三点又构成新的单纯形重复以上结果，最终达到优化试验的目的重复以上结果，最终达到优化试验的目的新试验点的计算方法新试验点的计算方法新试验点的计算方法新试验点的计算方法以初始单纯形以初始单纯形A、B、C为例，设为例，设A为为坏坏点，点，A应该去掉，求其反射点应该去掉，求其反射点D，此时此时A(a1,a2)、B=(a1+p,a2+q)、C=(a1+q,a2+p)D=B+C-A=(a1

26、+p+q,a2+p+q)E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q)即：即：新试验点新试验点留下各点之和留下各点之和去掉去掉点点按给药途径分按给药途径分按给药途径分按给药途径分药用辅料的分类药用辅料的分类按来源分按来源分按来源分按来源分 按作用和用途分按作用和用途分按作用和用途分按作用和用途分 1 12 23 药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类按来源按来源按来源按来源按来源分类按来源分类可分为天然物、半合成物和全合成物。可分为天然物、半合成物和全合成物。 辅料的来源很广泛：从动物（如乳糖，明胶，硬脂酸等）、植物（如淀粉，糊精，纤维素，精氨酸等）、矿物质（如磷酸钙，硅胶等）到

27、合成物（如聚乙二醇、聚山梨酯80、聚维酮等）。 药用辅料数在不同国家、地区的使用有较大的区别，欧盟据称有药用辅料数在不同国家、地区的使用有较大的区别，欧盟据称有3000种、美国有种、美国有1500种，我国约种，我国约543种药用辅料用于制剂中。它们是种药用辅料用于制剂中。它们是不同种类的化合物，从简单分子（水）到复杂的天然产品，半合成产不同种类的化合物，从简单分子（水）到复杂的天然产品，半合成产品或合成产品的混合物，大致可被分为三类。第一类为被认可的辅料：品或合成产品的混合物，大致可被分为三类。第一类为被认可的辅料：源于食品工业（通常被认为是安全的：美国源于食品工业（通常被认为是安全的：美国F

28、DA列入列入GRAS）或者应）或者应用于制药工中已经有相当长的时间；第二类：新辅料，包括通过对已用于制药工中已经有相当长的时间；第二类：新辅料，包括通过对已证实或已用于食品或化妆品工业的辅料进行结构修饰得来的材料；第证实或已用于食品或化妆品工业的辅料进行结构修饰得来的材料；第三类：为新化合物，它们从未被用于制药领域。三类：为新化合物，它们从未被用于制药领域。关注来源关注来源关注来源关注来源辅料往往是混合物：特别是天然产物辅料往往是混合物：特别是天然产物合成和半合成辅料合成和半合成辅料:关注其合成工艺关注其合成工艺例例例例4 4、倍他环糊精倍他环糊精倍他环糊精倍他环糊精的来源的来源的来源的来源两

29、条工艺：两条工艺：（1）工艺流程：酶液）工艺流程：酶液+淀粉淀粉反应转化反应转化一次结晶一次结晶离心分离离心分离溶解溶解水洗水洗二次结晶二次结晶离心分离离心分离脱色脱色三次结晶三次结晶离心分离离心分离干燥干燥粉粉碎碎过筛过筛包装包装生产中没有使用一类有机溶剂生产中没有使用一类有机溶剂生产中后三步工艺没有使用有机溶剂生产中后三步工艺没有使用有机溶剂（2）工艺流程：木薯淀粉调浆）工艺流程：木薯淀粉调浆酶液化酶液化酶络合反应酶络合反应除去络合剂除去络合剂脱色过滤脱色过滤浓缩结晶浓缩结晶固液分离固液分离干燥干燥灭菌灭菌包装包装检验出厂检验出厂在生产过程中前工序的络合反应使用适量环己烷有机溶剂在生产过程

30、中前工序的络合反应使用适量环己烷有机溶剂2010年版：年版：本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄个葡萄糖以糖以-1，4糖苷键结合的环状低聚糖。按干燥品计算，含糖苷键结合的环状低聚糖。按干燥品计算，含(C6H10O5)7应应为为980%1020%。药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类按作用与用途按作用与用途按作用与用途按作用与用途 可分为溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯

31、合剂、渗透促进剂、pH 调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂等。目前，药典目前，药典2010年版正文中收载类别一般未年版正文中收载类别一般未超过两类。超过两类。药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类按给药途径按给药途径按给药途径按给药途径按给药途径分类 可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。 同一药用辅料可用于不同给药途径,且有不同的作用和用途。高危制剂中药用辅料的关注点高危制剂中药用辅料的关注点高危制剂中药用辅料的关注点高危制剂中药用辅料的关注点1、人体直接暴露：如注射

32、、粘膜给药（如、人体直接暴露：如注射、粘膜给药（如眼用、鼻用等）眼用、鼻用等）2、过敏性：油酸、某些表面活性剂、溶剂、过敏性：油酸、某些表面活性剂、溶剂3、溶血性（静脉注射）：某些表面活性剂、溶血性（静脉注射）：某些表面活性剂、溶剂溶剂4、刺激性：对粘膜、血管、肌肉、皮下。、刺激性：对粘膜、血管、肌肉、皮下。有些无法恢复。例如某些防腐剂有些无法恢复。例如某些防腐剂5、敏感物质应查找是否适用，如果加入应、敏感物质应查找是否适用，如果加入应定量检查：定量检查：FDAIIG、日本药用添加剂事典、日本药用添加剂事典药用辅料在生产、贮存和应用中应符合下列规定：生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射

33、剂用药用辅料应符合注射用质量要求。 药用辅料应经安全性评估对人体无毒害作用；化学性质稳定，不易受温度、pH 值、保存时间等的影响；与主药及辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响，且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。药用辅料的安全性应对人体无毒害作用，是指在制剂中的用量下，须进行安全性评估。近年来，越来越多的资料表明，药用辅料不是完全生理惰性的，具有一定的生理活性。药用辅料的安全性问题药用辅料的安全性问题食品添加剂作为药用辅料的接受问食品添加剂作为药用辅料的接受问食品添加剂作为药用辅料的接受问食品添加剂作为药用辅料的接受问题题题题由于大量食品规格的辅料可以用于

34、制药工由于大量食品规格的辅料可以用于制药工业，如何设定指标以决定是否接受业，如何设定指标以决定是否接受经过正规审批的食品添加剂：由于经过正规审批的食品添加剂：由于FDA对对食品添加剂均要进行化学、安全性、环境食品添加剂均要进行化学、安全性、环境评价，故批准的食品添加剂可以作为药用评价，故批准的食品添加剂可以作为药用辅料使用。但药厂应提供相应的使用依据。辅料使用。但药厂应提供相应的使用依据。GRAS食品物质：食品物质：1958年前已经作为食品年前已经作为食品添加剂的；经过添加剂的；经过FDA的的GRAS审评的食品添审评的食品添加剂。加剂。中国对于食品添加剂作药用辅料的中国对于食品添加剂作药用辅料

35、的中国对于食品添加剂作药用辅料的中国对于食品添加剂作药用辅料的问题问题问题问题食品添加剂很乱食品添加剂很乱无严格审批制度，存在隐患无严格审批制度，存在隐患量小、口服、外用等尚可量小、口服、外用等尚可注射剂不认可注射剂不认可是否制订合理的标准是关键是否制订合理的标准是关键例例例例55食品规格与药用要求：琼脂食品规格与药用要求：琼脂食品规格与药用要求：琼脂食品规格与药用要求：琼脂GB1987-85(食品标准)：淀粉含量应符合规定；干燥失重22%；灰分5%；水不溶物1%；吸水力应符合规定;砷1ppm；重金属20102010年版标准年版标准年版标准年版标准本品系自石花菜本品系自石花菜Gelidiuma

36、mansiiLamx或其他数种红藻床植物中浸出并或其他数种红藻床植物中浸出并经脱水干燥的黏液质。经脱水干燥的黏液质。【制法制法】取干海藻原料，经碱处理水洗酸处理水洗热水浸提过取干海藻原料，经碱处理水洗酸处理水洗热水浸提过滤冷却凝胶脱水干燥等工艺制成线形或粉状琼脂成品。滤冷却凝胶脱水干燥等工艺制成线形或粉状琼脂成品。【性状性状】线形琼脂呈细长条状，类白色至淡黄色；半透明，表面皱缩，微线形琼脂呈细长条状，类白色至淡黄色；半透明，表面皱缩，微有光泽，质轻软而韧，不易折断；完全干燥后，则脆而易碎；无臭。有光泽，质轻软而韧，不易折断；完全干燥后，则脆而易碎；无臭。粉状琼脂为细颗粒状或鳞片状粉末，无色至淡

37、黄色；用冷水装置，在显微粉状琼脂为细颗粒状或鳞片状粉末，无色至淡黄色；用冷水装置，在显微镜下观察，为无色的不规则多角形黏液质碎片；无臭。镜下观察，为无色的不规则多角形黏液质碎片；无臭。本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨胀成胶块状；水溶液显中性反本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨胀成胶块状；水溶液显中性反应。应。【鉴别鉴别】（1）取本品约）取本品约1g，加水，加水65ml，煮沸，不断搅拌使溶解，用热水，煮沸，不断搅拌使溶解，用热水补足蒸散的水分，放冷至补足蒸散的水分，放冷至3239，即凝结成半透明有弹性的凝胶状物，即凝结成半透明有弹性的凝胶状物，热至热至85时复融化。时复融化。（2）取本

38、品（如为条状，应剪碎），浸入）取本品（如为条状，应剪碎），浸入0.02mol/L碘溶液中，数分钟后，碘溶液中，数分钟后，染成棕黑色，取出，加水浸渍后渐变紫色。染成棕黑色，取出，加水浸渍后渐变紫色。（3）取本品约）取本品约0.1g，加水，加水20ml，加热使溶解；取，加热使溶解；取4ml，加盐酸，加盐酸0.5ml，置水浴上加热，置水浴上加热30分钟，加入氢氧化钠试液分钟，加入氢氧化钠试液3ml与碱性酒石酸铜试液与碱性酒石酸铜试液6ml，置水浴加热中，即生成红色沉淀。，置水浴加热中，即生成红色沉淀。【检查检查】淀粉淀粉取本品取本品0.10g，加水，加水100ml，煮沸溶解后，放冷，加碘试液，煮沸溶

39、解后，放冷，加碘试液2滴，不得显蓝色。滴，不得显蓝色。干燥失重干燥失重取本品（如为条状，应剪碎），在取本品（如为条状，应剪碎），在105干燥干燥5小时，减失重量小时，减失重量不得过不得过20.0%（附录（附录L）。）。灰分灰分取本品约取本品约1.0g，置炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化时，置炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化时，逐渐升高温度至逐渐升高温度至65025，使完全炭化并恒重，遗留灰分不得过，使完全炭化并恒重，遗留灰分不得过5.0%。酸不溶性灰分酸不溶性灰分取灰分项下的遗留灰分，在坩埚中加取灰分项下的遗留灰分，在坩埚中加3mol/L盐酸溶液盐酸溶液25ml

40、，煮沸，煮沸5分钟，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，滤渣连同滤纸移置同一坩分钟，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，滤渣连同滤纸移置同一坩埚中，缓慢升温，按灰分项下方法炽灼至恒重。遗留酸不溶性灰分的量不得过埚中，缓慢升温，按灰分项下方法炽灼至恒重。遗留酸不溶性灰分的量不得过0.5。水中不溶物水中不溶物取本品取本品1.5g，置烧杯中，加水使成，置烧杯中，加水使成200ml，煮沸，边煮边搅拌，至琼，煮沸，边煮边搅拌，至琼脂完全溶解，趁热用脂完全溶解，趁热用105恒重的恒重的3号垂熔玻璃坩锅滤过，烧杯用热水分数次洗涤，号垂熔玻璃坩锅滤过，烧杯用热水分数次洗涤，滤过，滤渣在滤过，滤

41、渣在105干燥至恒重，遗留残渣不得过干燥至恒重，遗留残渣不得过15mg（1%）。）。吸水力吸水力取本品取本品5.0g，置，置100ml量筒中，加水使成量筒中，加水使成100ml。搅匀，在。搅匀，在25静置静置24小小时，经湿润的玻璃棉滤入另一量筒中，滤液的总量不得过时，经湿润的玻璃棉滤入另一量筒中，滤液的总量不得过75ml。凝胶凝胶取本品取本品1.0g，置烧杯中，加，置烧杯中，加水水100ml置水浴上加热至溶解，置水浴上加热至溶解，放冷至放冷至50，作为供试液，取供试液作为供试液，取供试液5ml加加0.2mol/L重铬酸钾溶液和重铬酸钾溶液和3mol/L盐酸溶液的混合溶盐酸溶液的混合溶液（液（

42、4：1）23滴，不得出现黄色沉淀。滴，不得出现黄色沉淀。砷盐砷盐取本品取本品1.0g，加硫酸，加硫酸5ml充分润湿（可适当增加硫酸加入量，但不得超过充分润湿（可适当增加硫酸加入量，但不得超过10ml）,缓慢加热，控制加热温度不超过缓慢加热，控制加热温度不超过120，小心地逐滴加入，小心地逐滴加入30过氧化氢溶过氧化氢溶液，终止加热，分次振摇使混合均匀，待反应平静后再次加热，重复上述实验，使液，终止加热，分次振摇使混合均匀，待反应平静后再次加热，重复上述实验，使过氧化氢量始终保持在稍过量状态，至混合物变成棕色或者黑色时，再加入少量的过氧化氢量始终保持在稍过量状态，至混合物变成棕色或者黑色时，再加

43、入少量的30过氧化氢溶液，继续消化并逐渐地升高加热板的温度，直至三氧化二硫被完全过氧化氢溶液，继续消化并逐渐地升高加热板的温度，直至三氧化二硫被完全蒸发掉，溶液变成无色或淡黄色；放冷，缓缓加入水蒸发掉，溶液变成无色或淡黄色；放冷，缓缓加入水10ml，混合，继续加热蒸发，混合，继续加热蒸发掉浓烟，重复数次至过氧化氢全部被除去；放冷，加水掉浓烟，重复数次至过氧化氢全部被除去；放冷，加水10ml，用水冲洗容器的边，用水冲洗容器的边沿和内壁使成沿和内壁使成35ml，即得供试品溶液。移取标准砷溶液，即得供试品溶液。移取标准砷溶液3.0ml（附录（附录J）同法处）同法处理，即得标准对照溶液。理，即得标准对

44、照溶液。分别取上述两种溶液，依法检查（附录分别取上述两种溶液，依法检查（附录J第二法），应符合规定（第二法），应符合规定（0.0003）。）。重金属重金属取本品取本品0.5g，依法检查（附录，依法检查（附录H第二法），含重金属不得过百万分之四第二法），含重金属不得过百万分之四十。十。【类别类别】药用辅料。药用辅料。【贮藏贮藏】密闭，在干燥处保存密闭，在干燥处保存。药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条件、生产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任何件、生产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认药用

45、辅料质量标准的适用性；药之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性；药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同，应根据实际情况在安的制剂时，其用量和质量要求亦不相同，应根据实际情况在安全用量范围内确定用量，并根据临床用药要求制定相应的质量全用量范围内确定用量，并根据临床用药要求制定相应的质量控制项目，质量标准的项目设置需重点考察安全性指标。控制项目，质量标准的项目设置需重点考察安全性指标。药用辅料的质量标准药用辅料的质量标准在制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑

46、在制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质。药用辅料质量标准的内容主影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质。药用辅料质量标准的内容主要包括两部分：（要包括两部分：（1）与生产工艺及安全性有关的常规试验，如性状、鉴别、）与生产工艺及安全性有关的常规试验，如性状、鉴别、检查、含量测定等项目；（检查、含量测定等项目；（2）影响制剂性能的功能性试验，如粘度等。）影响制剂性能的功能性试验，如粘度等。根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用

47、辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求。应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求。药用辅料的包装上应注明为药用辅料的包装上应注明为“药用辅料药用辅料”，且药用辅料的适用，且药用辅料的适用范围（给药途径）、包装规格及贮藏要求应在包装上予以明确。范围（给药途径）、包装规格及贮藏要求应在包装上予以明确。常见药用辅料有关物质常见药用辅料有关物质常见药用辅料有关物质常见药用辅料有关物质Technology2010年版中国药典在药用辅料方面做了前所未有的改革，年版中国药典在药用辅料方面做了前所未有的改革，对于我国药用辅料的研究、生产、使用和管理具有重要意对于我国药用辅料的研究、生产、使用和管理具有重要意义。义。然而，本版药典在辅料的以下方面尚有待改进：然而，本版药典在辅料的以下方面尚有待改进：四、展望四、展望四、展望四、展望 1、附录中药用辅料GMP指南的增订。这样有助于药用辅料生产企业对药用辅料的生产建立其质量体系。2、附录中药用辅料流通质量管理规范（GDP）指南的增订。这样可以防止劣质辅料进入药品中。3、药用辅料的质量标准中药品功效相关性指标（FRCs）的设立。