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1、狼疮性肾炎狼疮性肾炎狼疮性肾炎目录目录狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎ESRD的治疗的治疗小结小结 狼疮性肾炎系统性红斑狼疮概述系统性红斑狼疮概述SLE的人群发生率的人群发生率1.8 -7.6 10万人，患病率为万人，患病率为40-20010万女性与男性之比为万女性与男性之比为10:1男性与女性狼疮，肾炎发生比例相同男性与女性狼疮，肾炎发生比例相同发病发病15-45 岁，岁，85%以上的患者发病年龄在以上的患者发病年龄在55岁以前岁以前狼疮性肾炎狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述在未选
2、择在未选择的病例大约有的病例大约有25%-50% 在在SLE发病时就有临床肾发病时就有临床肾脏疾病脏疾病，病程中，病程中成人中的成人中的60% ，儿童中的，儿童中的 80% 的的SLE患者患者会患狼疮会患狼疮性肾炎。性肾炎。 LN累计患病率累计患病率:亚裔为亚裔为55%、非裔、非裔51%、西班牙裔、西班牙裔43%、高、高加索白人加索白人14%。非裔非裔、西班亚裔和亚裔往往有更为严、西班亚裔和亚裔往往有更为严重的病例重的病例儿童易合并严重的肾炎，而老年人则较少。儿童易合并严重的肾炎，而老年人则较少。 StichwehD,.CurrOpinRheumatol200416:577587Bogdano
3、vicRPediatrNephrol200419:3644OrtegaLM,etal:Lupus(2010)19,557574狼疮性肾炎International Society of Nephrology/ Renal Pathology Society (2003) Classification of Lupus Nephritis (LN) I Minimal mesangial LN II Mesangial proliferative LN III Focal LN* (50% of glomeruli) A A/C CIV Diffuse LN* (50% of glomeruli
4、) Diffuse segmental (IV-S) or global (IV-G) LN A A/C CV Membranous LN, III+V IV+VVI Advanced sclerosing LN (90% globally sclerosed glomeruli without residual activity) 狼疮性肾炎Lupus nephritis class IILupus nephritis class II. There is mild global mesangial hypercellularity (periodic acidSchiff, 400). L
5、upus nephritis class II. Electron micrograph showing abundant mesangial electron-dense deposits (12,000). 狼疮性肾炎Lupus nephritis class IIILupus nephritis class III. There is focal segmental endocapillary proliferation (Jones methenamine silver, 100). The glomerular endocapillary proliferation is discr
6、etely segmental with necrotizing features and an early cel- lular crescent (Jones methenamine silver, 400). 狼疮性肾炎Lupus nephritis class IVLupus nephritis class IV. Electron micrograph show- ing a large subendothelial electron-dense deposit as well as a few small subepithelial deposits (arrow) (1200).
7、 Lupus nephritis class IV. There is global endocapillary pro- liferation with infiltrating neutrophils and segmental wire loop deposits (hematoxylin and eosin, 320). 狼疮性肾炎Lupus nephritis class VLupus nephritis class V. Electron micro- graph showing numerous subepithelial electron-dense deposits as w
8、ell as mesangial deposits (5000). Lupus nephritis class V. Silver stain highlights glomerular basement membrane spikes projecting outward from the glomerular base- ment membranes toward the urinary space (Jones methenamine silver, 800). 狼疮性肾炎其他病理学改变其他病理学改变间质小管性改变间质小管性改变血管炎：非炎症性坏死性血管炎，类似于多血管炎，血管炎：非炎症
9、性坏死性血管炎，类似于多血管炎，TMA足细胞病：微小病变、足细胞病：微小病变、FSGS或塌陷性肾小球病的或塌陷性肾小球病的狼疮性肾炎狼疮性肾炎的临床表现狼疮性肾炎的临床表现活动性沉渣蛋白尿大量蛋白尿NS高血压CrGFRDNA抗体补体其他classI无无或轻微无无classII无1g/d1/4-1/3为NS常见存在存在classIV极其活动显著半数NS常见常见存在classV无40%3g/d,16%-20%1g/d大多为NS存在可发生60%存在肾静脉血栓肺梗塞classVI少数少数存在明显趋于正常临床表现与肾小球病变相关，少数与血管炎及小管间质性损害有关临床沉寂性狼疮性肾炎及隐匿性狼疮11狼疮性
10、肾炎目录目录狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎ESRD的治疗的治疗小结小结 狼疮性肾炎增殖性与严重增殖性狼疮性肾炎增殖性与严重增殖性狼疮性肾炎增殖性狼疮性肾炎（增殖性狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）是指）是指型、型、型、型、+型、型、+型肾炎型肾炎严重的增殖性狼疮性肾炎包括严重的增殖性狼疮性肾炎包括型、型、型、型、+型、型、+型重叠广泛的新月体、型重叠广泛的新月体、TMA、或严重的间质性肾炎、或严重的间质性肾炎狼疮性肾炎确定狼疮性肾炎治疗策略的四原则确定狼
11、疮性肾炎治疗策略的四原则治疗的短期和长期目标治疗的短期和长期目标了解该患者狼疮性肾炎的性质（病理类型、严重程度、可逆了解该患者狼疮性肾炎的性质（病理类型、严重程度、可逆性、可能的反应）性、可能的反应）系统性疾病的肾外表现，累计的肾外器官系统性疾病的肾外表现，累计的肾外器官按照所选择的战略，近期及远期的风险按照所选择的战略，近期及远期的风险狼疮性肾炎个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂MakAetal:Rheumatology2009;48:944952要依患者-医生-疾病-相关的因素。如患者的性别、年龄、种族、合并症、经济能力、医生的经验、患者所关注的问题，尤其
12、是副作用及生育问题。所有这些问题都要考虑并与患者讨论，并为他们提供最恰当的治疗策略。什么事个体化治疗？狼疮性肾炎我们能个体化的治疗严重增殖性狼疮性肾炎我们能个体化的治疗严重增殖性狼疮性肾炎吗？吗？Approaches to individualize the therapies of kidney diseases. (Top) Pharmacogenetic, pharmacogenomic, and pharacodynamic approaches. (Bottom) Biomarker approaches.It is likely that both approaches will
13、be used in combination to generate personalized medicine panels to individualize therapies. 按照以下因素而改变治疗药物激活或失活代谢途径的基因改变遗传性或获得性药物摄取和转运途径的改变遗传性或获得性药物作用靶点的改变依据生物标志改变治疗预测疾病的活动和复燃预测疾病的严重性进展预测对治疗的反应狼疮性肾炎基因多态性与药物疗效及副作用基因多态性与药物疗效及副作用P450酶为环磷酰胺转变为活性的环磷胺氮芥的限速酶，酶为环磷酰胺转变为活性的环磷胺氮芥的限速酶，P450酶高度多态性，纯合子的与非纯合子的酶高度多态性
14、，纯合子的与非纯合子的（CYP2B6*5 或或CYP2C19*2 0等位基因患者比较，有更等位基因患者比较，有更显著的不能取得完全缓解和发展到显著的不能取得完全缓解和发展到ESRD的风险的风险AZA 活性代谢产物为活性代谢产物为6-巯基嘌呤巯基嘌呤 6-鸟便嘌呤核鸟便嘌呤核苷（毒性），可被腺嘌呤转移酶（苷（毒性），可被腺嘌呤转移酶（TPMT）失活。）失活。10%有杂合子型酶的缺陷，并引起中等程度的活性下降，有杂合子型酶的缺陷，并引起中等程度的活性下降，0.3%有纯合子型缺陷，导致其活性极低有纯合子型缺陷，导致其活性极低狼疮性肾炎狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的诱导缓解治疗诱导缓解：最初治疗
15、的诱导缓解：最初治疗的3-12个月：对不正常的肾脏及肾外临个月：对不正常的肾脏及肾外临床表现迅速缓解（完全或部分），产生较少的药物副作用，床表现迅速缓解（完全或部分），产生较少的药物副作用，常使用加强的、多种药物的联合治疗常使用加强的、多种药物的联合治疗18狼疮性肾炎诱导狼疮性肾炎缓解的常用药物诱导狼疮性肾炎缓解的常用药物肾上腺皮质激素为基础用药肾上腺皮质激素为基础用药肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素常与以下免疫抑制剂合用常与以下免疫抑制剂合用 CTX:大剂量与低剂量的静脉注射大剂量与低剂量的静脉注射 每日每日口服口服 MMF CNI：CsA、FK506 利妥昔单利妥昔单抗抗其他辅助措施：血浆交换
16、、其他辅助措施：血浆交换、iv IG狼疮性肾炎糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）是增殖性）是增殖性LN（III型及型及IV型型LN）治疗的基础）治疗的基础。诱导治疗：诱导治疗：静脉冲击治疗一次后序贯口服大剂量静脉冲击治疗一次后序贯口服大剂量GCS，维持至第八周开始逐渐减量。，维持至第八周开始逐渐减量。维持治疗：小剂量维持治疗：小剂量GCS口服，加用抗骨质疏松治疗。口服，加用抗骨质疏松治疗。20mg/d以上的剂量长期使用会带来众多副作用以上的剂量长期使用会带来众多副作用 每月的冲击治疗并无每月的冲击治疗并无优越性优越性狼疮性肾炎大剂量大剂量CTX静脉注射治疗增殖性静脉注射治疗增
17、殖性LNNIH的方案：随机对照的研究，增殖性狼疮性肾炎。单纯使的方案：随机对照的研究，增殖性狼疮性肾炎。单纯使用大剂量肾上腺皮质激素用大剂量肾上腺皮质激素(pnsl，1.0 mg/kg bw, 48 周，然周，然后逐渐减量后逐渐减量)，与大剂量皮质激素联和，与大剂量皮质激素联和CTX。CTX：5001000 mg/m2/m 6个月，以后在个月，以后在18个月里，每个月里，每3个月给一次个月给一次（6次）。次）。联合用药组，联合用药组，ESRD发生率明显低于单纯用激素组。这种差发生率明显低于单纯用激素组。这种差别在别在5-6年后才可观察到。存活率并无区别。对年后才可观察到。存活率并无区别。对GF
18、R80ml/min和和/或有大于或有大于25%的细胞性新月体者，使用的细胞性新月体者，使用CTX者较单纯使用皮质激素者，者较单纯使用皮质激素者，SCr的倍增发生率较低的倍增发生率较低这种治疗方式在很长时间内成为增殖性狼疮性肾炎治疗的金这种治疗方式在很长时间内成为增殖性狼疮性肾炎治疗的金标准。标准。GourleyMF,etal.Ann.Intern.Med.125(7),549557(1996).BoumpasDT,etal.Lancet340(8822),741745(1992).狼疮性肾炎诱导治疗：诱导治疗：CTXNIH方案方案Euro-Lupus方案方案未发生LN复发比例比较HD：NIH方
19、案；方案；LD：EuroLupus方案方案未发生严重感染比例比较HD：NIH方案；方案；LD：EuroLupus方案方案Ann Intern Med 1996;125:549-57； Arthritis Rheum 2002;46:2121-31.狼疮性肾炎ImmunosuppressiveTherapyinLupusNephritisTheEuro-LupusNephritisTrial,aRandomizedTrialofLow-DoseVersusHigh-DoseIntravenousCyclophosphamide多种心、前瞻性研究，随即进入多种心、前瞻性研究，随即进入90例增殖性狼
20、疮性肾炎患例增殖性狼疮性肾炎患者，分别接受大剂量者，分别接受大剂量CTX或小剂量或小剂量CTX（0.5g/2w,6次，后续次，后续使用使用ZAZ）。中位数随诊时间分别为为）。中位数随诊时间分别为为41个月和个月和41.3个月。个月。 严重感染高剂量组危低剂量组的两倍严重感染高剂量组危低剂量组的两倍结论：欧洲增殖性狼疮患者以低剂量的静脉注射结论：欧洲增殖性狼疮患者以低剂量的静脉注射CTX（累计（累计剂量剂量3克）并续用硫唑嘌呤取得了与高剂量组一样的效果。克）并续用硫唑嘌呤取得了与高剂量组一样的效果。肾脏缓解失败率肾脏病复燃大剂量组54%20%29%低剂量组71%16%27%ARTHRITIS &
21、 RHEUMATISM, 2002Vol. 46, pp 2121213123狼疮性肾炎对对NIH及及Euro-Lupus研究的评价研究的评价Richard J.Glassock对对NIH研究的评价研究的评价:该研究未设与其他该研究未设与其他免疫抑制剂方案：口服免疫抑制剂方案：口服CP+AZA、CP+GCS、AZA+GCS对对照，很少数病例观察超过照，很少数病例观察超过7年（年（20）,只说明了大剂量只说明了大剂量CP静静脉注射的安全性脉注射的安全性,不知为何就被全球主要是美国的广泛采用不知为何就被全球主要是美国的广泛采用。Euro-Lupus方案因为方案因为CTX总量较少，发生严重毒副作用及
22、总量较少，发生严重毒副作用及感染的风险较感染的风险较NIH方案显著降低。方案显著降低。Euro-Lupus方案的研究入组人群全部为白人，而多项研究方案的研究入组人群全部为白人，而多项研究显示人种对显示人种对LN的治疗反应和预后影响显著，因而不能将的治疗反应和预后影响显著，因而不能将EULAR方案盲目推广方案盲目推广GlassockRJ:Thetreatmentofsevereproliferativelupusnephritis,inLUPUSNEPHRITISseconded2011Oxford狼疮性肾炎口服及静脉注射口服及静脉注射CTX治疗治疗LN疗效疗效ChiChiuMoketal:Th
23、eAmericanJournalofMedicine,Vol119,No4,April2006狼疮性肾炎CTX治疗完全缓解的预后因素治疗完全缓解的预后因素ChiChiuMoketal:TheAmericanJournalofMedicine,Vol119,No4,April2006狼疮性肾炎212例狼疮性肾炎患者的无事件存活例狼疮性肾炎患者的无事件存活ChiChiuMoketal:TheAmericanJournalofMedicine,Vol119,No4,April2006狼疮性肾炎临床意义临床意义212例华人弥漫增殖性狼疮性肾炎使用口服及经脉的例华人弥漫增殖性狼疮性肾炎使用口服及经脉的C
24、TX治治疗，疗，10年肾脏存活率为年肾脏存活率为82.8%CTX的累积剂量而不是使用的途径与临床的累积剂量而不是使用的途径与临床反应有关反应有关 治疗抵抗以及未使用免疫抑制剂进行维持治疗抵抗以及未使用免疫抑制剂进行维持性治疗与长期预后不好有关性治疗与长期预后不好有关每日口服每日口服CTX者有更多的发生卵巢毒性，者有更多的发生卵巢毒性，对高危险性患者应避免使用对高危险性患者应避免使用ChiChiuMoketal:TheAmericanJournalofMedicine,Vol119,No4,April2006狼疮性肾炎北京协和医院每日口服或隔日经脉注射北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量小剂
25、量CTX治疗增殖性狼疮性肾炎治疗增殖性狼疮性肾炎CTX0.2g qod iv或或0.1g qd po。CTX累积剂量分别为：累积剂量分别为：IV型型15.79g，IV+V型型17.410.5g，（P=0.395）；）；IV-G，16.39.4g，IV-S，14.17.9g， (P=0.297)；活动性病变（活动性病变（A）16.99.2g，活动，活动/慢性病变（慢性病变（A/C）患者为）患者为12.19.8g（P=0.074）。）。张馨梅,李航等：中华肾脏病杂志 2010 26 (8): 573-577狼疮性肾炎北京协和医院每日口服或隔日经脉注射北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量小剂量C
26、TX治疗增殖性狼疮性肾炎治疗增殖性狼疮性肾炎133例，例，91例例CR（68.42%），），21，PR（15.79%），），21例例NR（15.79%IV型完全缓解率为型完全缓解率为70.4%，IV+V型为型为51.1%，（，（p=0.029）。）。IV-G，CR为为67.5%，IV-S为为78.1%，IV（A），），72.4%，而，而A/C为为28.6%，差异极显著，差异极显著（p=0.000）张馨梅,李航等：中华肾脏病杂志 2010 26 (8): 573-577狼疮性肾炎北京协和医院每日口服或隔日经脉注射北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量小剂量CTX治疗增殖性狼疮性肾炎治疗增殖性狼
27、疮性肾炎低剂量CTX组（n=72）高剂量CTX组（n=61）P药物性肝损4（5.6%）6（9.8）0.512胃肠道反应7（9.7%）4（6.6）0.548停经4（5.6%）3（4.9）1.000血液系统异常8（11.1%）10（16.4）0.449133例的主要不良反应：血液系统异常（主要为白细胞下降）18例（13.53%）。胃肠道反应11例(8.27%)，药物性肝损10例(7.52%)，感染（包括细菌、真菌和病毒感染）9例(6.77%)，停经7例(5.26%)，药物性皮疹2例(1.50%)。张馨梅,李航等：中华肾脏病杂志 2010 26 (8): 573-577狼疮性肾炎CTX的副作用的副作
28、用CTX治疗的副作用包括缺血性或瓣膜性心脏病治疗的副作用包括缺血性或瓣膜性心脏病 、无血管性股、无血管性股骨头坏死、骨质疏松及提前绝经。骨头坏死、骨质疏松及提前绝经。 Boumpas DT等的研究等的研究9显示：在总量一定的情况下（显示：在总量一定的情况下（CTX 0.5-1g/m2/月，六个月），发生闭经的风险与年龄有关。月，六个月），发生闭经的风险与年龄有关。25岁以下者发生闭经的比例为岁以下者发生闭经的比例为12%，而超过，而超过30岁者，发生闭经岁者，发生闭经的比例则超过的比例则超过60%。 BoumpasDT,etal:AnnInternMed1993;119:366-9狼疮性肾炎C
29、TX治疗狼疮性肾炎的观点治疗狼疮性肾炎的观点NIH的研究只是证实了的研究只是证实了CTX的安全性的安全性欧洲的研究主要为白色人种欧洲的研究主要为白色人种每日口服或隔日静脉注射小剂量每日口服或隔日静脉注射小剂量CTX的累积疗法同样有效的累积疗法同样有效疗效与用药途径无关而与累计剂量有关疗效与用药途径无关而与累计剂量有关不同情况选用不同的方法不同情况选用不同的方法狼疮性肾炎MMF 与与CTX诱导治疗疗效的非劣效性研究对诱导治疗疗效的非劣效性研究对比比非劣性研究，非劣性研究，MMF与与CTX治疗组在各项肾脏及肾外指标方治疗组在各项肾脏及肾外指标方面二者之间无差别。面二者之间无差别。140例增殖性例增
30、殖性LN及膜性及膜性LN的患者，口服的患者，口服MMF和静脉用和静脉用CTX LN的的诱导治疗。两组均使用标准诱导治疗。两组均使用标准GCS减量方案。减量方案。 研究结果研究结果显示显示MMF组比组比CTX组完全缓解及部分缓解率明显较高，并发组完全缓解及部分缓解率明显较高，并发症明显较少。症明显较少。随访随访3年后，两组在发生肾衰、年后，两组在发生肾衰、ESRD或死亡的风险方面无或死亡的风险方面无显著差别。显著差别。Ginzler et al:N Engl J Med 2005;353:2219-28狼疮性肾炎诱导治疗：诱导治疗：MMF与与CTX非劣性研究非劣性研究20052005， Ginz
31、ler Ginzler等等 Ginzler et al:N Engl J Med 2005;353:2219-28.狼疮性肾炎诱导治疗：诱导治疗：MMF2000,香港香港-广州肾脏病研究广州肾脏病研究组1：MMF+MP组； 组2：CTX（口服）+MP后AZA+MP组N Engl J Med 2000;343:1156-62.36狼疮性肾炎在增殖性狼疮性肾炎的治疗中在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与与CTX的比较的比较ameta-analysisandmeta-regressionMak A et al:Rheumatology 2009;48:94495237狼疮性肾炎在增殖性狼疮性肾炎的治疗
32、中在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与与CTX的比较的比较a meta-analysis and meta-regressionMak A et al:Rheumatology 2009;48:944952狼疮性肾炎在增殖性狼疮性肾炎的治疗中在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与与CTX的比较的比较a meta-analysis and meta-regressionMak A et al:Rheumatology 2009;48:944952狼疮性肾炎在增殖性狼疮性肾炎的治疗中在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与与CTX的比较的比较a meta-analysis and meta-regressio
33、n通过对迄今为止最大量患者的荟萃分析，通过对迄今为止最大量患者的荟萃分析，MMF与与CTX比较，比较，是同样有效的治疗增殖性狼疮性肾炎的制剂。可诱导肾脏疾是同样有效的治疗增殖性狼疮性肾炎的制剂。可诱导肾脏疾病缓解、预防发展到病缓解、预防发展到ESRD、提高存活率。、提高存活率。MMF是安全的，副作用，如白细胞减少、闭经等发生率低。是安全的，副作用，如白细胞减少、闭经等发生率低。Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952狼疮性肾炎诱导治疗：诱导治疗：MMFALMS研究：人种对研究：人种对MMF应用的影响应用的影响 Rheumatology (Oxford) 2
34、010;49:128-40.狼疮性肾炎CLINICAL EFFICACY OF CYCLOSPORIN A NEORAL IN THE TREATMENT OF PAEDIATRIC LUPUS NEPHRITIS WITH HEAVY PROTEINURIAFu等等1998年随机对照研究，年随机对照研究，40例例III或或IV型型LN伴肾病伴肾病综合征患儿，所有患者综合征患儿，所有患者CCr正常，进入前控制正常，进入前控制NS、血、血小板减少等使用了小板减少等使用了Pred2mg/kg/d,4周，无反应者用周，无反应者用MP 20mg/kg/d 静脉注射静脉注射3天，后天，后Pred 2mg
35、/kg/d环孢素环孢素A （5mg/kg/d）与泼尼松（）与泼尼松（2mg/kd/d）联合）联合环磷酰胺（环磷酰胺（2mg/kd/d）对比，疗程一年。）对比，疗程一年。结果显示，环孢素结果显示，环孢素A组患儿的蛋白尿下降程度与组患儿的蛋白尿下降程度与CP+ 泼尼松组相当，而且环孢素泼尼松组相当，而且环孢素A患者的生长速度明显高患者的生长速度明显高于泼尼松组。但环孢素于泼尼松组。但环孢素A组抗组抗dsDNA抗体滴度的下降抗体滴度的下降程度低于对照，补体在随访结束时低于病初。程度低于对照，补体在随访结束时低于病初。FU，LW.etal:BritishJournalofRheumatology199
36、8;37:21722142狼疮性肾炎新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎（诱导缓解）（诱导缓解）FU，LW.etal:BritishJournalofRheumatology1998;37:217221狼疮性肾炎新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎（诱导缓解）（诱导缓解）FU，LW.etal:BritishJournalofRheumatology1998;37:217221狼疮性肾炎CsA治疗增殖性治疗增殖性LNPred+CsA与与Pred+CTX用于用于40例增殖型例增殖型LN（ISN/RPS III型或型或IV型型LN，SCr50%
37、,治疗治疗6个月失败（由治疗的医个月失败（由治疗的医师判断）师判断）POINTSTOCONSIDER无治疗策略上的对照研究这并不是一个严格的标准，而是提醒医生去寻找合适的治疗方式狼疮性肾炎难治性难治性LN的治疗观点的治疗观点广泛使用的，不需要特殊技术广泛使用的，不需要特殊技术 联合静脉联合静脉使用使用CTX和和 MP MMF 单独或联合使用单独或联合使用CNI 利妥昔单抗利妥昔单抗未广泛使用，需要特殊技术，少数有条件的单位使用未广泛使用，需要特殊技术，少数有条件的单位使用 干细胞移植干细胞移植 血浆交换或吸附血浆交换或吸附 IV-CY MEGA THERAPY 狼疮性肾炎MMF2-3g/dx6
38、m(西班牙及非裔应选CTX)+GCIV3d，Pred0.5-1mg/kg/d数周后减量，有新月体者用1mg/kg/dCTX+GCIV3dPred0.5-1mg/kg/d数周后减量，有新月体者用1mg/kg/d低剂量500mg/2w6m口服MMF或AZA高剂量，500-1000mg/m2/m6m改进改进无改进无改进无改进无改进改进改进MMF1-2g/dorAZA2mg/kg/d+/-少量GC/dMMF1-2g/dorAZA2mg/kg/d+/-少量GC/dMMF1-2g/dorAZA2mg/kg/d+/-少量GC/dMMF1-2g/dorAZA2mg/kg/d+/-少量GC/d利妥昔单抗或CNI
39、+GC利妥昔单抗或CNI+GCCTX低或高剂量GCIV,后每天口服MMF2-3g/dx6m+GCIV3d，Pred0.5-1mg/kg/d数周后减量或者6个月6个月III及IV型LN治疗图示狼疮性肾炎目录目录狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎ESRD的治疗的治疗小结小结 狼疮性肾炎狼疮性肾炎的维持性治疗狼疮性肾炎的维持性治疗维持性治疗：在成功的诱导缓解后的后续治疗，多年或终生：维持性治疗：在成功的诱导缓解后的后续治疗，多年或终生：在最低强度的治疗下，防止肾脏疾病及系统性疾病
40、的复发，在最低强度的治疗下，防止肾脏疾病及系统性疾病的复发，防止疾病进展到不可逆阶段防止疾病进展到不可逆阶段狼疮性肾炎狼疮复燃的定义狼疮复燃的定义复燃是指可测定的包括一个或多个系统的疾病活动性的增加，复燃是指可测定的包括一个或多个系统的疾病活动性的增加，包括新出现的或恶化的临床表现或症状和包括新出现的或恶化的临床表现或症状和/或实验室检查。评或实验室检查。评价者必须要考虑其临床意义，通常至少要考虑改变或增加治价者必须要考虑其临床意义，通常至少要考虑改变或增加治疗。疗。Ruperto N，Lupus. 2011 Apr;20(5):453-62. Epub 2010 Dec 10狼疮性肾炎LN复
41、发的标准复发的标准肾炎复发：肾炎复发：Cr至少增加至少增加25-30%（GFR下降超过下降超过25%30%），活动性尿沉渣（），活动性尿沉渣（5Rbc/hpf 和和/或细或细胞管型、尿蛋白增加胞管型、尿蛋白增加50%尿蛋白复发：原来尿尿蛋白复发：原来尿Pro2.0 g/24h发展成为肾病综发展成为肾病综合征（合征（pro 3.5 g/24h, Alb8 (HR) 6.368; 95% CI 1.798, 22.548; P = 0.004,和尿素下降率和尿素下降率 (HR .953; 95% CI 0.917,0.990; P = 0.014) 与狼疮病人的死亡率相关。与狼疮病人的死亡率相关。
42、 5年存活率对照组与年存活率对照组与SLE nrSLEDAI8 (n = 51)类似，类似， (83% and 73%) ，显著好于，显著好于SLE nrSLEDAI8 (n = 6, 17%),P 8 (refined dashed line) and nrSLEDAI 4-8 (coarse dashed line) with the control group (continuous line) over 60 months. Ribeiro FM et al:Rheumatology 2013;52:494-500狼疮性肾炎SLE ESRD狼疮活动的药物治疗狼疮活动的药物治疗各类药物均
43、可选用各类药物均可选用肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素CTX环孢环孢素素骁骁悉悉狼疮性肾炎不同替代治疗方式与存活率不同替代治疗方式与存活率Seok-Hui KangThe Korean Journal of Internal Medicine Vol. 26, No. 1, March 2011狼疮性肾炎狼疮患者的肾移植狼疮患者的肾移植从从1959年开始成功的进行了尸体肾移植年开始成功的进行了尸体肾移植1975报告了报告了56例例SLE患者的移植，其患者的移植，其2年及年及3年的成活与非狼年的成活与非狼疮患者类似疮患者类似Renal transplantation in congenital an
44、d metabolic diseases: a reportfrom ASC/NIH Renal Transplant Registry. JAMA 1975; 232: 148-153.狼疮性肾炎LN患者肾移植患者存活率患者肾移植患者存活率与非与非LN者无差别者无差别LN N-LN LN N-LN 肾移植人存活率比肾移植人存活率比较较LN N-LN LN N-LN 肾移植肾存活率比肾移植肾存活率比较较Moroni G et al: AJKD 2005 45 903-11狼疮性肾炎LN患者的移植肾失功患者的移植肾失功SLE患者移植肾失功的主要原因同非患者移植肾失功的主要原因同非SLE患者一样主
45、要是反患者一样主要是反复急性排异和慢性排异。复急性排异和慢性排异。失功的移植肾常伴有明显的血管性损伤和移植肾血栓形成。失功的移植肾常伴有明显的血管性损伤和移植肾血栓形成。发生原因可能同患者体内自身抗体、抗磷脂抗体以及狼疮抗发生原因可能同患者体内自身抗体、抗磷脂抗体以及狼疮抗凝物有关。凝物有关。移植肾血管吻合困难及术后外科合并症增加。移植肾血管吻合困难及术后外科合并症增加。狼疮性肾炎肾移植后肾移植后LN复发复发移植肾狼疮肾炎复发率很低移植肾狼疮肾炎复发率很低2.7-3.8ESRD期期SLE活动明显下降，活动明显下降，HD者进一步下降者进一步下降肾移植后使用免疫抑制剂肾移植后使用免疫抑制剂狼疮肾炎
46、的复发可以表现为抗狼疮肾炎的复发可以表现为抗dsDNA抗体阳性、低补体血症，抗体阳性、低补体血症，也可合并有肾外狼疮表现，肾脏累及表现为血尿、蛋白尿。也可合并有肾外狼疮表现，肾脏累及表现为血尿、蛋白尿。即使狼疮肾炎复发也不一定影响移植肾的长期存活即使狼疮肾炎复发也不一定影响移植肾的长期存活狼疮性肾炎肾移植后肾移植后LN的复发的复发挪威，挪威，1972-2005年肾移植年肾移植5346，其中，其中LN79（1.4%）2008年年45人有功能肾脏，人有功能肾脏，4人拒绝肾活检，人拒绝肾活检，41 人做了肾活人做了肾活检检22例例LN复发，复发，I 10例；例；II 7例，例，III (a)1例，例
47、， III+V (a)1例，例， IV 1例，例，V 2例例LN患者肾移植后临床沉寂性患者肾移植后临床沉寂性LN的复发要较以前多见的复发要较以前多见。复发。复发后尿蛋白会增加，狼疮抗凝物增加，而活体供肾者复发较多。后尿蛋白会增加，狼疮抗凝物增加，而活体供肾者复发较多。Norby Geet al:Ann Rheum Dis 2010;69:14841487 狼疮性肾炎狼疮肾炎肾移植受者的评价狼疮肾炎肾移植受者的评价活动性狼疮者不宜马上移植活动性狼疮者不宜马上移植狼疮脑病、心包炎、心肌炎、严重血管炎狼疮脑病、心包炎、心肌炎、严重血管炎对血清学指标的意义存在争议对血清学指标的意义存在争议低补体、高滴
48、度抗低补体、高滴度抗ds-DNA是相对反指征是相对反指征仍需要仍需要10mg以上强的松维持治疗者应慎重以上强的松维持治疗者应慎重有报道在有报道在HD时使用环孢霉素时使用环孢霉素A及激素诱导受者进一步完全缓及激素诱导受者进一步完全缓解，创造条件移植解，创造条件移植狼疮性肾炎何时可行肾移植何时可行肾移植应透析应透析3月到月到12个月左右：患者的血清学狼疮活动指标基本个月左右：患者的血清学狼疮活动指标基本阴性，部分可逆性肾损害者可脱离替代治阴性，部分可逆性肾损害者可脱离替代治SLE直接肾移植者有更好的人和肾的存活率直接移植者死亡风险较低（HR=0.52;95%CI=0.38-0.70;P.01），校
49、正后差别仍显著（HR=0.55;95%CI=0.36-0.84;P.01）移植物存活也好于透析后移植者，未校正和校正后分别为(HR=0.56;95%CI=0.49-0.68;P.01(HR=0.69;95%CI=0.55-0.86;P.01).Naveed A, Transplant Proc. 2011 Dec;43(10):3713-4. 狼疮性肾炎狼疮狼疮ESRD小结小结SLE ESRD的患病率约为的患病率约为SLE的的10-20% 进入透析后虽然狼疮活动有所减弱进入透析后虽然狼疮活动有所减弱，但仍然是影响但仍然是影响成成活的活的重重要因素，仍需要一定量的激素和要因素，仍需要一定量的激素
50、和/或免疫抑制剂维持治疗或免疫抑制剂维持治疗肾移植后的狼疮肾移植后的狼疮复发较以往报告的有所增加，但增殖性复发较以往报告的有所增加，但增殖性LN仍然比较少见仍然比较少见SLE ESRD透析者的远期存活率较非狼疮者稍差，尤其是有透析者的远期存活率较非狼疮者稍差，尤其是有狼疮活动者。心血管疾病及感染更为突出。狼疮活动者。心血管疾病及感染更为突出。 狼疮性肾炎目录目录狼疮性肾炎概述狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎狼疮性肾炎ESRD的治疗的治疗小结小结 狼疮性肾炎狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗治疗的目
51、的是延长患者的生命、提高患者的生活质量治疗的目的是延长患者的生命、提高患者的生活质量要关注患者的整体状况要关注患者的整体状况要平衡药物的好处与坏处要平衡药物的好处与坏处不要片面追求化验指标的完全正常不要片面追求化验指标的完全正常不会是一把钥匙打开千把锁不会是一把钥匙打开千把锁不同的阶段用不同的治疗方案不同的阶段用不同的治疗方案狼疮性肾炎THE OPINION OF LUPUS NEPHRITIS狼疮性肾炎，其临床过程、进展及适当的治疗是一狼疮性肾炎，其临床过程、进展及适当的治疗是一个个“被过度权威观点所左右而可利用的科学信息有限被过度权威观点所左右而可利用的科学信息有限的的”课题课题。十余年的
52、时间已经过去了，权威观点的作用丝毫没十余年的时间已经过去了，权威观点的作用丝毫没有减轻，而有减轻，而“可利用的科学信息可利用的科学信息”确实已经在增加确实已经在增加狼疮性肾炎的不可预测性、多样性、发病机制的不狼疮性肾炎的不可预测性、多样性、发病机制的不均一性、均一性、RCT固有的局限性固有的局限性EdmundLewis:NaturehistoryandtreatmentoflupusnephritisinLUPUSNEPHRITISfirsted1999OxfordGlassockRJ:Thetreatmentofsevereproliferativelupusnephritis,inLUPU
53、SNEPHRITISseconded2011Oxford狼疮性肾炎个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂我们认为对增殖性狼疮性肾炎治疗方案的选择要做到个体化。我们认为对增殖性狼疮性肾炎治疗方案的选择要做到个体化。要依患者要依患者-医生医生-和疾病和疾病-相关的因素。如患者的性别、年龄、相关的因素。如患者的性别、年龄、种族、合并症、经济能力、医生的经验、患者所关注的问题，种族、合并症、经济能力、医生的经验、患者所关注的问题，尤其是副作用及生育问题。所有这些问题都要考虑并与患者尤其是副作用及生育问题。所有这些问题都要考虑并与患者讨论，并为他们提供最恰当的治疗策略。讨论，并为他们提供最恰当的治疗策略。MakAetal:Rheumatology2009;48:944952狼疮性肾炎 谢谢谢谢！狼疮性肾炎
