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1、肠促胰素与肠促胰素与2型糖尿病型糖尿病-从基础到临床从基础到临床新疆医科大学第五附属医院内分泌科新疆医科大学第五附属医院内分泌科王敏哲王敏哲1.1.糖尿病为进展性疾病，特征表现为：糖尿病为进展性疾病，特征表现为： 细胞功能下降细胞功能下降血糖控制恶化血糖控制恶化微血管并发症微血管并发症大血管并发症风险增加大血管并发症风险增加2.2.在控制血糖的治疗中，医生、患者将面临着：在控制血糖的治疗中，医生、患者将面临着：低血糖风险增加低血糖风险增加体重增加体重增加复杂的治疗方案复杂的治疗方案自我监测的需求增加自我监测的需求增加 2 2型糖尿病治疗面临的挑战型糖尿病治疗面临的挑战6.2% upper li
2、mit of normal rangeMedian HbA1c (%)Conventional*GlibenclamideMetforminInsulinUKPDS6789Years from randomisation2468100Recommended treatment target 15 mmol/L; ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743体重增加体重增加Gli
3、benclamide (n=277)Years from randomisationInsulin (n=409)Metformin (n=342) Conventional treatment (n=411); diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG 15 mmol/LUKPDS: up to 8 kg in 12 yearsADOPT: up to 4.8 kg in 5 yearsWeight (kg) Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8) Metformin, -0
4、.3 (-0.4 to -0.2)* Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0)*Change in weight (kg)015036912876432Years0123459692880100UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743低血糖低血糖p0.05 glibenclamide vs. rosiglitazonePatients with hypoglycaemia* (%)1039051015202530354045R
5、osiglitazone Metformin Glibenclamide12Hypoglycaemia, events/patient/year*051020GlargineNPH*All symptomatic hypoglycaemic events15* Patients self-reporting (unconfirmed) hypoglycaemiaRiddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427432 2型糖尿病的自然进展病史导致的结果是：型糖尿病的自然进展病史导致的结
6、果是：逐步升级的治疗方法逐步升级的治疗方法2型糖尿病的进展过程:HbA1c, FPG 和 PPG 恶化治疗加强伴随着体重增加及低血糖Beta细胞功能下降Incretin的治疗会改变这些状况吗？何谓肠促胰素？1979年肠促胰素肠促胰素被定义为是一类肠源性激素，包括胃肠道L细胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K细胞生成的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等。肠促胰素效应肠促胰素效应 1986年Nauck等的研究显示口服葡萄糖对胰岛素的促泌作用明显高于静脉注射葡萄糖。促泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。GLP-1促泌作用明显强于GIP。GLP-1还能发挥延
7、迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。L-细胞(回肠)Proglucagon GLP-1 7-37GLP-1 7-36NH2K细胞(空肠)ProGIPGIP 1-42GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideAdapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.GLP-1 和GIP 是进餐后在肠道反应性合成和分泌的 人体的人体的GLP-1GLP-1具有多效性干预具有多
8、效性干预大脑大脑 胰岛素分泌 (葡萄糖依赖)胰高血糖素分泌胰岛素合成 细胞增殖 细胞死亡胰腺胰腺 肝脏肝脏 肝糖输出 神经保护 食欲胃肠道胃肠道减少动力 延迟排空心血管心血管 心脏保护 SBP 心功能 降脂 血管内皮功能 减轻体重肌肉脂肪组织肌肉脂肪组织葡萄糖摄取和储存Slide No 10患者使用后抗体增加的比例 Liraglutide1 020406080100Exenatide + metformin243%8.6%Liraglutide:Liraglutide:与人类与人类GLP-1GLP-1高度同源高度同源(95%)(95%)与人类GLP-1的氨基酸有97% 同源与人类GLP-1的氨
9、基酸有53%同源 liraglutide 抗体对疗效没有影响Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 人类人类 GLP-1LiraglutideExenatide与受体结合后激活腺苷酸环与受体结合后激活腺苷酸环化酶形成化酶形成cAMP对对 细胞细胞KATP通道的作用（关通道的作用（关闭通道，提高细胞膜势，增
10、闭通道，提高细胞膜势，增加对葡萄糖的敏感性）加对葡萄糖的敏感性）释放细胞内储存的释放细胞内储存的Ca 2+增加可释放的胰岛素分泌囊增加可释放的胰岛素分泌囊泡数量泡数量Holst JJ ,et al.physiological reviews 87：1409-1439，2007Doyle ME,Egan JM. Pharmacol ther 2007增加细胞内的钙浓度可能加增加细胞内的钙浓度可能加强胰岛素基因转录强胰岛素基因转录GLP-1增加胰岛素增加胰岛素mRNA水平水平通过调节胰岛素转录通过调节胰岛素转录通过稳定胰岛素通过稳定胰岛素mRNA增加增加PDX-1 mRNA及蛋白及蛋白水平水平快速
11、作用快速作用慢速作用慢速作用GLP-1GLP-1对对B B细胞的作用细胞的作用Type 2 Diabetes20151050*P0.05 NGT vs type 2 diabetes.Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.Postprandial GLP-1 Levels Are Decreased in IGT and Type 2 Diabetes060120180240Time (minutes)GLP-1 (pmol/L)Impaired Glucose Tolerance (IGT)Nor
12、mal Glucose Tolerance (NGT)*Meal正常人和2型糖尿病患者静脉注射和口服葡萄糖后细胞的反应 正常人正常人2型糖尿病型糖尿病p:NSp:NSnmol/lxmin/mmol/lTronier B et al. Diab Res Clin Pract 1985; (Suppl 1):568 2型糖尿病患者缺乏“肠促胰岛素作用” 胰岛素GLP-1 (Liraglutide)在体外刺激在体外刺激细胞增生细胞增生 -GLP-1 +GLP-1GLP-1 (ng/ml) 0 1 3 10 30 100 300BrdU positive cells (%)治疗后胰岛素染色增强 体内试
13、验中体内试验中GLP-1刺激刺激细胞生长细胞生长 GLP-1使用2周可以完全预防8周大的ZDF大鼠发生糖尿病 细胞的增生和体积趋于正常 GLP-1 + - + - 人类细胞对GH和GLP-1 (Liraglutide)的增生反应 胰岛素 (绿色) BrdU (红色) 胰岛素和 BrdUGLP-1抑制细胞因子介导的抑制细胞因子介导的细胞凋亡细胞凋亡 DNA contentCell numberApoptotic cell interval对照： 2.7% 凋亡细胞细胞因子介导的凋亡: 19.8%GLP-1 预防凋亡: 3.9%GLP-1GLP-1对胰岛对胰岛 细胞的保护作用细胞的保护作用增强胰岛
14、素生物合成，刺激胰岛素基因增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因转录，增加转录，增加GLUT-2和葡糖激酶和葡糖激酶mRNA的的表达，促进表达，促进 细胞细胞增殖，抑制增殖，抑制 细胞凋亡，细胞凋亡，诱导胰岛新生，从而诱导胰岛新生，从而增加增加 细胞数量。细胞数量。对抗对抗LDL-cLDL-c对对 细胞细胞增殖的抑制作用。增殖的抑制作用。抑制抑制IL-1 诱导诱导的的 细胞凋亡，细胞凋亡，促进促进 细胞细胞增殖。增殖。在孤立的人胰岛在孤立的人胰岛GLP-1GLP-1治疗抑制治疗抑制 细胞凋亡细胞凋亡VehicleGLP-1Farilla et al. Endocrinology 2003; 144
15、:5149-58 Day 1Day 3Day 5Fehse F et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(11):5991-5997Healthy subjects, PlaceboType 2 diabetes, PlaceboType 2 diabetes, ExenatideExenatide vs HealthyExenatide vs PlaceboTime (min)Insulin secretion (pmol/kg/min)Mean (SE); N = 25.快速输入快速输入GLP-1GLP-1可恢复一相胰岛素分泌可恢复一相胰岛素分泌（T2D
16、MT2DM）Insulin (pmol/L)Hyperglycaemic clamp (20 mmol/L) plus arginineArginineVisbll et al. Diabetic Medicine 2008;25;152-6.胰岛素分泌能力增加到正常人的胰岛素分泌能力增加到正常人的50%50%Vilsbll T et al. Diabetes Care 2007;30(6):1608-1610改善改善HOMA betap0.0001p0.0001(n=40)Change in HOMA beta-cell function (%) versus baseline-400408
17、0120160(n=42)(n=41)改善胰岛素原改善胰岛素原/胰岛素胰岛素Median change in pro-insulin: insulin ratio versus baselinep0.01p0.02(n=11)-0.3-0.2-0.100.1(n=21)(n=21)1.25 mg liraglutide1.90 mg liraglutidePlaceboliraglutideliraglutide改善改善 细胞功能细胞功能（单药治疗）（单药治疗）GLP-1GLP-1治疗提高胰岛素敏感性治疗提高胰岛素敏感性Zander et al. Lancet 2002; 359:824-83
18、0mg Glucose per kg lean body weightper pmol/l InsulinWeek 0Week 6在肥胖的在肥胖的T2DM20例患者中进行高胰岛素正糖嵌夹试验例患者中进行高胰岛素正糖嵌夹试验GLP-1GLP-1对对细胞的作用细胞的作用GLP-1GLP-1诱导的胰岛诱导的胰岛细胞扩增能力随年龄增长而细胞扩增能力随年龄增长而减弱减弱可提高的胰岛可提高的胰岛细胞对葡萄糖的敏感性及其分细胞对葡萄糖的敏感性及其分泌功能泌功能促进促进细胞的增殖和分化，减少其凋亡细胞的增殖和分化，减少其凋亡促进促进细胞的再生和修复，从而增加细胞的再生和修复，从而增加细胞的量细胞的量GLP-1
19、GLP-1对对 细胞作用小结细胞作用小结T2DMT2DM表现为表现为胰岛素胰岛素1 1相分泌消失相分泌消失 细胞胰岛素量减少细胞胰岛素量减少 细胞凋亡增加细胞凋亡增加在体外试验，动物模型及人类的研究中，均发现在体外试验，动物模型及人类的研究中，均发现GLP-1GLP-1对对 细胞具有多重阳性的有益作用细胞具有多重阳性的有益作用GLP-1GLP-1受体激动剂在临床单药使用及联合治疗中受体激动剂在临床单药使用及联合治疗中改善改善HOMA HOMA 细胞功能细胞功能减少胰岛素原减少胰岛素原/ /胰岛素胰岛素改善改善1 1相及最大胰岛素分泌相及最大胰岛素分泌恢复恢复 细胞的敏感性细胞的敏感性Slide
20、 No 26LiraglutideLiraglutide迅速高效持久地降低迅速高效持久地降低HbAHbA1c1c （单纯饮食控制者，单药治疗）（单纯饮食控制者，单药治疗）Mean2SEGarber et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):LB3 (LEAD 3)加用加用liraglutideliraglutide 后后血糖达到血糖达到ADAADA标准的患者比例高标准的患者比例高( (n=4000)n=4000)Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg% reaching ADA targetSU combinationLEAD 1 M
21、etformin combinationLEAD 2 Met + TZD combinationLEAD 4 Met + SU combination LEAD 5 MonotherapyLEAD 3*p0.0001 *p0.001 vs. comparator; Patients reaching HbA1c ADA targets for overall population (LEAD 4,5) add-on to diet and exercise failure or up to half of maximum dose of 1 OAD (LEAD 3); or add-on to
22、 monotherapy (LEAD 2,1). GlimepirideRosiglitazoneGlargineSlide No 27Data originally presented as Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A150 (LEAD 2); Garber et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):LB3 (LEAD 3); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Su
23、ppl. 1):A159 (LEAD 5); 26-week studies (LEAD 3=52 weeks).70605040302010-0 54%52%58%57%66%53%62%58%31%56%56%36%44%28%*Placebo降糖效果与基础胰岛素相当降糖效果与基础胰岛素相当012糖化血红蛋白降幅1.1% 1.3%LEAD-5研究比较了研究比较了MET+GLIM基础上加用基础上加用利拉鲁肽与加用甘精胰岛素的疗效利拉鲁肽与加用甘精胰岛素的疗效 GlargineLiralutideGLP-1GLP-1降低血糖的作用及地位降低血糖的作用及地位ADA/EASD共识（共识（2008年
24、）将列入糖尿病治疗年）将列入糖尿病治疗路线图中，作为二甲双胍治疗不达标患者的后路线图中，作为二甲双胍治疗不达标患者的后续治疗之一，尤其是对于须尽量避免低血糖发续治疗之一，尤其是对于须尽量避免低血糖发生的糖尿病患者（有心血管病史或有高心血管生的糖尿病患者（有心血管病史或有高心血管疾病风险）。疾病风险）。肥胖或因既往降糖治疗体重增加过多而影响后肥胖或因既往降糖治疗体重增加过多而影响后续治疗的患者。续治疗的患者。ICU中重症或手术、创伤造成血糖波动非常大，中重症或手术、创伤造成血糖波动非常大，不易平稳控制的患者。不易平稳控制的患者。葡萄糖浓度依赖性降糖的支点葡萄糖浓度依赖性降糖的支点GLP-1GLP
25、-1的胰岛素促的胰岛素促泌作用泌作用胰高血糖素的升糖作用胰高血糖素的升糖作用5mmol/LGLP-1 GLP-1 可良好控制血糖、减轻体重可良好控制血糖、减轻体重体重变化 (kg)p=0.013 absolute valuesp=0.16 change in weightGLP-1 Saline 8h血糖 (GLP-1 组)体重持续皮下输注持续皮下输注GLP-1或盐水或盐水6周周血糖 (mmol/L) 0510152025012345678注射后（小时） 0周 1周 GLP-1 6周 GLP-1900180270血糖 (mg/dL)360450 Zander et al. Lancet 200
26、2;359:82430T2DM (n = 20)观察6周体脂变化DEXA scan -4-3-2-10123Change in body fat, kg (%) 86% of weight loss was fat tissue (liraglutide 1.8 mg)Liraglutide 1.2 mg + metGlimepiride + met-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)Liraglutide 1.8 mg + met腹部 vs. 皮下脂肪CT scan-25-20-1550510-10腹部皮下Change in percentage
27、fat (%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Slide No 32Data are meanSEM; *p0.05 vs. glim+met; n=160.LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.体重的降低得益于腹部及皮下脂肪的体重的降低得益于腹部及皮下脂肪的减少减少 (所有试验组均加用二甲双胍)减轻体重减轻体重LEAD研究显示：研究显示： BMI越大，体重减轻作用越明显。对越大，体重减轻作用越明显。对BMI35kg/者体重减
28、轻作用最明显。者体重减轻作用最明显。减低血压减低血压LEAD-3研究显示研究显示GLP-1GLP-1可降低收缩压。可降低收缩压。6969届届ADAADA发布了最新的发布了最新的6 6项项期临床研究期临床研究的荟萃分析业已证实。的荟萃分析业已证实。mmHgmmHg。基线血压越高者降压效果基线血压越高者降压效果更明显。更明显。LiraglutideLiraglutide血糖依赖性调节血糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素分泌胰岛素和胰高血糖素分泌Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM11名2型糖尿病患者Liraglut
29、ide或安慰剂注射后给予阶梯式低糖钳夹实验钳夹血糖水平钳夹血糖水平 mmol/l (mg/dl)Liraglutide (7.5 g/kg体重) (n=11)Placebo (n=11)240胰岛素分泌 (pmol/kg/min)Minutes10060120180c4.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)胰高血糖素 (pq/ml)Minutes06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)2 2型糖尿病的进展过程型糖尿病的进展过程HbA1c, FPG 和 PPG 恶化治疗加强伴随着体重增加及低血糖细胞功能下降Increti
30、nIncretin的治疗会改变这些状况吗？的治疗会改变这些状况吗？看见曙光看见曙光总结总结GLP-1GLP-1是一种有效地肠促胰岛素物质。是一种有效地肠促胰岛素物质。减轻减轻细胞负担，恢复胰岛功能。细胞负担，恢复胰岛功能。无论单药或联合治疗降糖作用持续、有效、全无论单药或联合治疗降糖作用持续、有效、全面、安全。面、安全。减重、降压、调脂，全面有效干预多种危险因减重、降压、调脂，全面有效干预多种危险因素（尤其是心血管危险因素）。素（尤其是心血管危险因素）。延缓糖尿病病程，改善远期转归。延缓糖尿病病程，改善远期转归。它给我们带来了糖尿病治疗的曙光。它给我们带来了糖尿病治疗的曙光。Thank you
