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1、体外循环治疗中的抗凝体外循环治疗中的抗凝珠海健帆生物科技有限公司珠海健帆生物科技有限公司肝素与低分子肝素肝素与低分子肝素抗凝基础知识抗凝基础知识 1凝血功能判定 2抗凝剂与拮抗剂 3抗凝的临床应用 4www.livzon-血液组成血液组成红细胞红细胞 白细胞白细胞 血小板血小板 免疫球蛋白免疫球蛋白 白蛋白白蛋白 血液血液血液血液 www.livzon-血液成分比例血液成分比例血血 浆浆 55红细胞红细胞 白细胞和血小板白细胞和血小板 有形成份有形成份 45% www.livzon-抗凝系统抗凝系统抗凝血酶抗凝血酶：每一分子抗凝血酶，可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶凝血酶失活。血
2、浆中血浆中血浆中血浆中的抗凝物质的抗凝物质的抗凝物质的抗凝物质肝素：肝素：正常人血浆中肝素的含量为0.1U/毫升www.livzon-凝血系统凝血系统www.livzon-体内止血和血栓形成三要素体内止血和血栓形成三要素血小板血小板 血管内皮细胞血管内皮细胞 凝血系统凝血系统 www.livzon-血液血液净化净化应用抗凝剂的目的应用抗凝剂的目的l保持良好体外循环状态。保持良好体外循环状态。l预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。栓性疾病的危险。l减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应提高生
3、物相容性保证血液透析治疗的有效进行提高生物相容性保证血液透析治疗的有效进行 www.livzon-炎症引起凝血炎症引起凝血活性氧活性氧活性氧活性氧内毒素内毒素内毒素内毒素肝脏合成肝脏合成肝脏合成肝脏合成FbgFbgFbgFbgATATATATPCPCPCPCIL-6IL-6TFTFTNF-TNF-IL-1IL-1血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成血液高凝血液高凝血液高凝血液高凝PGIPGIPGIPGI2 2 2 2 TFPI TFPI TFPI TFPI TM TM TM TM tPAtPAtPAtPA vWFvWF TF TF PAI-1PAI-1中性粒细胞活化中性粒细胞活化中性粒细胞活化中性
4、粒细胞活化内皮细胞损伤内皮细胞损伤内皮细胞损伤内皮细胞损伤单核细胞活化单核细胞活化单核细胞活化单核细胞活化www.livzon-凝血促进炎症凝血促进炎症内、外源内、外源内、外源内、外源凝血途径凝血途径凝血途径凝血途径血小板血小板血小板血小板CaCaCaCa+cAMPcAMPcAMPcAMPPDGFPDGF5-HT 5-HT 5-HT 5-HT G G G G蛋白蛋白蛋白蛋白耦联耦联耦联耦联IL IL TNF TNF ET ET ET ET PG PG PG PG 凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶受受受受体体体体中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮
5、细胞单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞血小板积聚血小板积聚血小板积聚血小板积聚释放反应释放反应释放反应释放反应PKCPKCPKCPKCMAPKMAPKMAPKMAPKNFNF B B炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应平滑肌、系膜细胞平滑肌、系膜细胞平滑肌、系膜细胞平滑肌、系膜细胞www.livzon- 有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的炎症反应，提高血液的生物相容性。www.livzon-（一）常规检查Hb、WBC、（血小板计数）、BT（出血时间）、CT（凝血时间）等项目。1、血小板功能试验（1）：低于50，000/mm3时，即可有“出血”倾向，但仅说明数量是否足够，而并不能说明其质量和功能。（2
6、）BT：正常值为3-8min，反映血小板的质量及数量。（3）血块收缩试验：正常情况下，体温为37时血块收缩时间为2-4h。当血小板功能异常时此时间延长。 凝血功能检查凝血功能检查 www.livzon-2、凝血机制的试验：（1）凝血酶原时间（PT）：检查外源性凝血系统是否正常。需与正常人对照，较正常者高出30即为异常。（2）活动凝血时间（Activated coagulation time,ACT）：正常值为90-120s，常以之估计内源性凝血系统的异常。以肝素治疗者，均应监测之。（3）活化部分凝血活酶时间（Activated Partial thromboplastin time,APTT）
7、:正常值35-45s，常以之估计内源性凝血系统是否异常。除凝血因子、外，其他凝血因子低于正常25%时，APTT即可明显延长。（4）凝血酶时间（Thrombin time，TT）:正常值为16-24s。当使用肝素治疗时或血浆纤维蛋白原浓度低于0.9g/L时，此时间即可延长。凝血功能检查凝血功能检查 www.livzon-抗凝剂抗凝剂、肝素肝素普通肝素普通肝素（UHUH）（）（unfractionatadunfractionatad heparin)heparin)低分子肝素（低分子肝素（LMWH)LMWH)( (iowiow molecular weight heparin) molecular
8、 weight heparin)2、枸橼酸盐（RCA）：常为枸橼酸钠3%-46%，一般用于透析可以，透析器内枸橼酸浓度保持在2.5-5mmol/L即可,如枸橼酸浓度为46.7%时,输注速度为25-45ml/h,可使静脉ACT延长至基础值115 % -124%;无钙透析时同时从外周静脉补充5%氯化钙0.5ml/min。3、前列环素：抑制血小析聚集可用于血透抗凝，因有扩血管作用很少用，起始剂量5ng/kg.min，每20分钟增加1ng/kg.min，最大剂量为10-20ng/kg.min。www.livzon-v肝素是一种粘多糖，存在于哺乳动物组织中，首先从肝脏内提取，分子量为600025000，
9、不能通过透析膜，易溶于水，并与碱性蛋白（溶酶体、鱼精蛋白、白蛋白）结合成无活性的不容性结合体。静脉注射肝素迅速产生抗凝作用，半衰期（37+8）分钟，在肝内灭活，由肾脏排出，46小时内排尽，但肝功能衰竭患者其半衰期可延长至60-90分钟。v国内针剂每支12500IU（100mg肝素） www.livzon- 肝素的耐药性问题临床应用规定量肝素后，ACT值达不到预期水平时，称肝素耐药。特别易见于曾用过肝素的病人 Gregory发现有既往肝素使用史的病人，再次用肝素（300IU/kg）10分钟后，有47%病人的ACT值达不到400s而其ACT生理值，凝血因子，以及血肝素含量均处于正常范围，因此不易被
10、发现，如仍给常规量肝素而不监测ACT，则可能使手术出现严重后果。 www.livzon- 肝素诱发血小板减少问题肝素诱发血小板减少常会发生于再次使用肝素的病人轻者1 2天后出现血小板计数少于80109/L，重者7 14天少于50109/L。Belton认为这主要与免疫有关。首先肝素使机体致敏，当再次使用肝素可激发免疫机制而产生抗体；此外肝素可作为半抗原，与血小板膜结合形成全抗原。 www.livzon-普通肝素（UH）的优缺点 UH的最大优点是相关临床经验多，半衰期短，约为0.5-2h，有拮抗剂，常规实验室检查能监测其作用，价钱便宜。 不利之处：个体之间差异很大，无法预测，容易引发出血。www
11、.livzon- HP时常规肝素使用方法v全身肝素化法（最常用）：由于吸附剂表面较透析膜粗糙，而且比表面积（800-1000/g)比一般透析膜（0.8-1.5)大,故与血液接触面也显著增加,因此HP时的肝素量也应该比普通透析要大,首次剂量为1.0-2.0mg/kg体重，然后8-10mg/半小时，在灌流结束前30分钟停用。摘自血液净化学第355页/第十三章 血液灌流/五、操作方法/（二）肝素化的方法www.livzon-vHAHA说明书说明书v一、灌流前的准备：v1、预冲液准备预冲液准备: :5%葡萄糖500mL（选用），含肝素10-15mg/500mL的生理盐水2500mL，含肝素100mg的
12、生理盐水500mL，不含肝素的生理盐水500mL。v2、预冲：预冲：（透析、滤过联合灌流进行治疗时，要将滤器和灌流器分别单独预冲）v1）旋开灌流器两端的端帽排出灌流器内的保存液，使血液回路的动脉管充满预冲液后，连接灌流器的动脉端。使预冲液充满灌流器后，再把灌流器静脉端与血液回路的静脉管相连。将灌流器动脉端朝下、静脉端向上垂直固定于支架上。v2）依次用5%葡萄糖500 mL（选用）、含肝素10-15mg/500mL的生理盐水2500mL自下而上预冲灌流器和管路，泵流速为100 mL /min。预冲过程中轻拍灌流器及管路以排尽管路及灌流器内的气体。v3）（透析、滤过联合灌流进行治疗时要用延长管将滤
13、器串联于灌流器后）用含肝素100 mg的生理盐水500mL以不超过50 mL/min的流速缓慢预冲，排尽管路、灌流器（如透析、滤过联合灌流应包含所串联的滤器）中的空气，使灌流器达到充分肝素化。（也可以用含肝素100mg的生理盐水500mL充满灌流器和管路后,停泵，保留灌注20分钟。）v4）最后使用一瓶无肝素的生理盐水500 mL冲入管路、灌流器（如透析、滤过联合灌流应包含所串联滤器）中，排出其中含肝素的生理盐水，即可将灌流器动脉端朝下静脉端向上垂直固定于支架上准备引血上机。注意使动、静脉壶内液面稍微高些，多预留一些捕气的余地。v3、如果患者处于休克或低血容量状态时，可于灌流治疗开始前进行体外预
14、冲，预冲液可采用生理盐水、代血浆、新鲜血浆或5%白蛋白，从而降低体外循环对患者血压的影响。www.livzon-注意注意 由于肝素的抗凝作用取决于机体对肝素的反应性、肝素的活性，故个体及产品差异较大；尤其是血液灌流治疗中吸附剂对肝素有一定量的吸附，所以我们强调肝素用量个体化。www.livzon-根据监测使用肝素 无凝血功能障碍，常规肝素抗凝的患者，在灌流前检测凝血功能（PT、APTT、）的基础值，治疗5 15分钟间检测，使各项指标延长至基础值的180%，治疗结束时，恢复到基础值的140%。www.livzon-根据监测使用肝素 对于有出血倾向的患者在灌流前检测凝血功能（PT、APTT、ACT
15、）的基础值，治疗5 15分钟后检测，使各项指标延长至基础值的140%，治疗结束时，恢复到基础值的140%。过程中每半小时监测PT、APTT、ACT等，及时调整用量。 推荐用量：比常规肝素用量减少，具体用量依据凝血功能患者情况及医生经验而定。www.livzon-临床用量透析用药方案透析用药方案 LMWH：具有良好的抗凝作用，又减少出血倾向，单剂量5000u可有效维持4小时透析而不产生凝血，被广泛应用。一般起始剂量： 50-100 AXaIU /kg， Hct30%，则剂量为60IU/kg；如Hct30%，则剂量为80IU/kg，对于有出血倾向的患者应适当减小上述推荐剂量。一般患者首剂在5000
16、IU左右。（Hct：红细胞比容，正常值）治疗前一次静脉注射，不需追加剂量。 实际临床操作有医院按照体重分组，给予不同剂量：体重小于50kg，5069kg，大于或等于70kg者分别给予2500AXaIU，5000AXaIU，6000AXaIU。 。www.livzon-临床用量灌流用药方案灌流用药方案血液灌流是采用吸附原理，其吸附材料为活性碳和树脂与透析膜有明显不同，吸附剂表面较透析膜粗糙，血流阻力大，灌流时血液速度较血液透析低，且吸附剂有可能吸附部份药量。推荐剂量：推荐剂量： AXaIU，前分钟从静脉推注，不需追加剂量。www.livzon-推荐依据肝素钠低分子肝素钙实验（公司研发部）实验方法
17、：毫升先用肝素盐水预冲再以低分子肝素钙追加维持灌流实验结论：预冲时对肝素吸附较强，灌流中对低分子肝素基本没有吸附总的吸附量为毫升www.livzon-HP时应用低分子肝素需注意 正常人血浆中肝素的含量为0.1U/毫升,如果建立体外循环,至少全血含肝素0.2-0.5U/毫升(0.004毫克/毫升)才不至于引起凝血。所以建议作血液灌流时如使用低分子肝素抗凝，应常规用肝素盐水预冲排气，使树脂充分肝素化，灌流中不至于吸附血液中的肝素，防止凝血的发生。www.livzon-HP时应用低分子肝素需注意 不同厂家生产的LMWH由于分子质量的差异，其抗凝效果及使用量也存在较大差异；时可根据厂家使用说明书中用于
18、透析的用量稍大一些使用；一般一家医院大多使用一个品牌的低分子肝素，有一定的临床经验，只需告知比透析用量要大些就可以了。www.livzon-鱼精蛋白鱼精蛋白的作用及使用的作用及使用v肝素是最强的有机酸，在生理pH下带有较强阴电荷，鱼精蛋白是鱼精子衍生物，呈强碱性（负阳离子），它能与强酸性（负阴离子）的肝素紧密结合，使肝素与AT分离。v血液净化治疗后对抗肝素，最好根据肝素血中的浓度决定鱼精蛋白用量。鱼精蛋白中和肝素的作用很快，可维持2小时之久。 v鱼精蛋白过量会削弱血凝块结构，降低血小板功能。www.livzon-理论指导 一般肝素与鱼精蛋白的比例为0.75-1.5（平均1：1）。 肝素过量容易
19、引发出血，可应用鱼精蛋白中和，剂量为透析时肝素总剂量的1/2。由于鱼精蛋白半衰期短，可出现反跳性出血，这时可再给予原剂量的1/2。 （摘自王质刚血液净化学）（摘自王质刚血液净化学）www.livzon-使用注意事项使用注意事项 （1）注入鱼精蛋白时速度不宜过快，以防发生反应，引起急性低血压、呼吸困难、心跳过速及过敏。故在使用鱼精蛋白药物时，需准备治疗休克的药物及设备。 www.livzon- （2）鱼精蛋白本身无止血作用，不用肝素的病人出血，不可用药止血因鱼精蛋白有抗凝作用。有研究报道， mg鱼精蛋白在体内约中和肝素，一般中和一次治疗用肝素不应超过mg,用量大时最好先做中和试验，预测给药剂量，
20、以防止用量过大出现副作用。使用注意事项使用注意事项www.livzon-（）鱼精蛋白制剂1ml=10mg，鱼精蛋白不能完全中和低分子量肝素的抗Xa活性，约中和60。虽然预防治疗无需监测，但应严防严重肾衰竭。注射后34小时抗因子Xa活性水平不应超过0.3IUm1。如出现出血用鱼精蛋白中和（0.6ml 鱼精蛋白中和1000AXaIU低分子肝素），总有效率达88.9。 使用注意事项使用注意事项www.livzon-凝血原因分析凝血原因分析、预冲充分是防止凝血的首要步骤预冲液量保证毫升以上；灌流器的充分肝素化；复用透析器和管路应预先冲洗于净；湿式灌流器的使用提示：湿式灌流器的使用提示：湿式HA一次性使
21、用血液灌流器是用无菌注射用水浸泡、保存的。使用前仍需常规按说明书预冲，并建议加大最后500毫升预冲液肝素浓度配比（100毫克肝素/500毫升生理盐水），当冲洗至最后300毫升时，将动静脉管路连接成闭路循环，以200毫升/分钟的流量循环20分钟以上，以使灌流器充分肝素化并排尽空气。www.livzon-、充足的血容量和血流速度很重要： 血容量不足的病人可考虑前补液毫升； 由于血液阻力较大，在病情允许的情况下，尽快将血流量调至毫升分； 治疗，治疗时间尽量不要脱水，防血液浓缩； 注意血路的建立，保证血流量； 小儿采取保证血容量的措施：体外循环血量大于8ML/KG时对小儿的血容量影响比较大，小儿血液动力学的不稳定，需输浓缩红细胞1U和白蛋白50ML预充或边引血边输血；凝血原因分析www.livzon-、器材的生物相容性；、环境温度低，无保温装置时使用；凝血原因分析www.livzon-珠海健帆生物科技有限公司珠海健帆生物科技有限公司
