单基因遗传病修改

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1、影响单基因遗传分析的因素影响单基因遗传分析的因素表现度；表现度；外显率；外显率；拟表型；拟表型；基因的多效性；基因的多效性；遗传异质性；遗传异质性；遗传早现；遗传早现；从性遗传；从性遗传；限性遗传；限性遗传；遗传遗传印印记；记；延迟显性；延迟显性；X X染色体失活染色体失活；不完全显性遗传；不完全显性遗传；不规则显性遗传；不规则显性遗传；共显性遗传；共显性遗传；同一基因可产生显性或隐性突变；同一基因可产生显性或隐性突变；表现度表现度(expressivity)(expressivity)是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的

2、不同部位，基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传的背景的不同，所表现的程度由于各自遗传的背景的不同，所表现的程度可有显著的差异；可有显著的差异；分为重型，中型，轻型及顿挫型等。分为重型，中型，轻型及顿挫型等。 当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无临床意义时，称为临床意义时，称为顿挫型顿挫型( (formeforme frustfrust) )如：如：G-6-PDG-6-PD缺乏症缺乏症 (XR):(XR):为为X X连锁显性遗传连锁显性遗传, ,其基因定位于其基因定位于Xq28;Xq28;细胞内的细胞内的糖代谢以无氧酵解为主糖代谢以无氧酵

3、解为主, ,也有少量通过磷酸戊也有少量通过磷酸戊糖旁路糖旁路; ;在红细胞戊糖旁路代谢中在红细胞戊糖旁路代谢中, G-6-PD, G-6-PD可可将将6-6-磷酸葡萄糖上的氢传递给谷光甘肽磷酸葡萄糖上的氢传递给谷光甘肽(GSH), (GSH), GSHGSH具有抗氧化损伤的作用具有抗氧化损伤的作用; ;暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在厥，处理不当可在24-4824-48小时内死亡。小时内死亡。 轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。期内有血红蛋白尿和轻度贫血。顿

4、挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为红蛋白尿。所以不被诊断为G-6-PDG-6-PD缺乏症，易缺乏症，易被忽视被忽视; ;外显率外显率( (penetrancepenetrance) )：是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比；一个群体中得以表现的百分比；Note:Note:表现度和外显率是两个不同的概念，外显率阐表现度和外显率是两个不同的概念，外显率阐明了基因表达与否，是个明了基因表达与否，是个“质质”的问题，而表现度的问题，而表现度要说明的是在表

5、达前提下的表现程度如何，是个要说明的是在表达前提下的表现程度如何，是个“量量”的问题；的问题；拟表型拟表型( (phenocopyphenocopy) )：又称表现型模拟；是指由于环境因素的作用使个体的表又称表现型模拟；是指由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似；型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似；如严重蛋白质缺乏引起的如严重蛋白质缺乏引起的恶性营养不良症恶性营养不良症( (kwashiokorkwashiokor) )，症状类似于遗传性疾病症状类似于遗传性疾病白化病白化病；如：使用药物（链霉素）引起的聋哑与常染色体隐性遗如：使用药物（链霉素）引起的聋哑

6、与常染色体隐性遗传的先天性聋哑，都有一个相同的表型；传的先天性聋哑，都有一个相同的表型；基因多效性基因多效性(pleiotropy)：是一个基因可以决定或影响多个性状；是一个基因可以决定或影响多个性状；如：苯丙酮尿症如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR)原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶继发症状：继发症状：1、严重智力发育障碍；、严重智力发育障碍； 2、黑色素减少，发色变浅、黑色素减少，发色变浅 ； 3、激动行为，多动，反射机能亢进；、激动行为，多动，反射机能亢进； 4、肌肉紧张过度；、肌肉紧张过度； 5、患者有霉臭或鼠臭；、患者有霉臭或鼠臭

7、；遗传异质性遗传异质性(genetic heterogeneity)：是与基因多效性相反，指一种性状可以由多个不同的是与基因多效性相反，指一种性状可以由多个不同的基因控制；基因控制；如：先天性聋哑如：先天性聋哑(AR)(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的别是由不同位点上的不同隐性基因引起的；又如：智能发育不全：可能由半乳糖血症的基因控制，又如：智能发育不全：

8、可能由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定；也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定；如用如用d和和e分别代表这两个有关的隐性基因，父分别代表这两个有关的隐性基因，父亲可能是亲可能是ddEE（聋哑由纯合型聋哑由纯合型dd引起）；引起）；母亲是母亲是DDee（聋哑由纯合型聋哑由纯合型ee引起）；他引起）；他们的子女将全是杂合子们的子女将全是杂合子DdEe,每个基因位点每个基因位点上都有一个显性的正常等位基因，因此都有上都有一个显性的正常等位基因，因此都有正常的听觉。我们把这种现象称为互补。正常的听觉。我们把这种现象称为互补。遗传早现遗传早现 (genetic a

9、nticipation)：指一些遗传病（通常为显性遗传病）在指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加；病情严重程度增加；如：遗传性小脑性运动共济失调如：遗传性小脑性运动共济失调（Marie)型综合症是一种常染色体显性型综合症是一种常染色体显性遗传病，发病年龄在遗传病，发病年龄在35-40岁，子代岁，子代30岁发病，孙代岁发病，孙代23岁就已瘫痪；岁就已瘫痪；遗传早现：遗传早现：20世纪世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关；重复序列有关；如：脆性如：脆性X染色体智力障碍

10、综合征，染色体智力障碍综合征，FMR-1基基因因5不翻译区有不稳定的不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。通过男性传递时，没有这种现象。从性遗传从性遗传(sex-conditioned inheritance):是位于常染色体上的基因，由于性别上的差异是位于常染色体上的基因，由于性别上的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异达程度上的差异如：秃顶，

11、是常染色体显性遗传，是一种从头如：秃顶，是常染色体显性遗传，是一种从头顶中心向周围扩展的进行性对称性脱发；一顶中心向周围扩展的进行性对称性脱发；一般般35岁开始出现，常见于男性（杂合子男性岁开始出现，常见于男性（杂合子男性表现为秃顶，杂合子女性不表现）；表现为秃顶，杂合子女性不表现）；限性遗传限性遗传(sex-limited inheritance):(sex-limited inheritance):是位于常染色体上的基因是位于常染色体上的基因, ,由于基因表达的性别由于基因表达的性别限制限制, ,只在一种性别表现只在一种性别表现, ,而在另一种性别则而在另一种性别则完全不能表现完全不能表现

12、; ;这主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的这主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的, ,也可能受性激素分泌方面的差异限制也可能受性激素分泌方面的差异限制; ;如如: :男性的前列腺癌男性的前列腺癌; ;女性的子宫阴道积水症女性的子宫阴道积水症; ;遗传印记遗传印记 (genetic imprinting):(genetic imprinting):又称为基因组印记或亲代印记又称为基因组印记或亲代印记, ,指因一个个体的同指因一个个体的同源染色体源染色体( (或相应的一对等位基因或相应的一对等位基因) )因分别来自其因分别来自其父方或母方父方或母方, ,而表现出功能上的差异而表现出功能上的差

13、异, ,当他们其一当他们其一发生改变时发生改变时, ,所形成的表型也发生不同的现象所形成的表型也发生不同的现象; ;如：如：HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病: :母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不会加母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不会加重重; ;父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重; ;X X染色体失活（染色体失活（X inactivation):X inactivation):LyonLyon假说认为女性两条假说认为女性两条X X染色体在胚胎发育早期染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条就随机失活了其中的一

14、条, ,即为即为X X染色体失活染色体失活; ;显示杂合子显示杂合子(manifesting (manifesting heterozygote):heterozygote):这是因为女性这是因为女性X X染色体有随机失活现象，机遇使染色体有随机失活现象，机遇使她大部分细胞中带有正常基因的她大部分细胞中带有正常基因的X X染色体失活，染色体失活，而带有隐性致病基因的那条而带有隐性致病基因的那条X X染色体恰好有活染色体恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状性，从而表现出或轻或重的临床症状; ;如如:X:X连锁隐性遗传的血友病或连锁隐性遗传的血友病或DuchenneDuchenne肌营养肌营养

15、不良不良; ;延迟显性延迟显性(delayed dominance):(delayed dominance):指杂合子在生命的早期指杂合子在生命的早期, ,因致病基因并不表达因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现, ,只在达到一定的年龄后才表现出疾病只在达到一定的年龄后才表现出疾病, ,这一这一显性形式称为延迟显性显性形式称为延迟显性; ;如：如：HuntingtonHuntington舞蹈病常于舞蹈病常于30-4030-40岁间发病岁间发病; ;不完全显性不完全显性(incomplete dominance):(incomplete dom

16、inance): 也称为半显性也称为半显性 ( (semi-dominance)semi-dominance)遗传遗传, ,是指是指杂合子杂合子DdDd的表现介于显性纯合子的表现介于显性纯合子DDDD和隐性和隐性纯合子纯合子dddd的表现型之间的表现型之间, ,即在杂合子即在杂合子DdDd中显中显性基因性基因D D和隐性基因和隐性基因d d的作用均得到一定程的作用均得到一定程度的表现度的表现; ;不规则显性不规则显性(irregular dominance)(irregular dominance)遗传遗传: :是指杂合子的显性基因由于某种原因而不表是指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相

17、应的性状现出相应的性状, ,可在系谱中出现隔代遗传可在系谱中出现隔代遗传的现象的现象; ;如如: :多指多指( (趾趾) )症症; ;共显性共显性( (codominancecodominance) )遗传遗传: :是一对等位基因之间是一对等位基因之间, ,没有显性和隐性的区没有显性和隐性的区别别, ,在杂合体时两种基因的作用都完全表在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来现出来; ;如如: :人类的人类的ABOABO血型血型,MN,MN血型血型; ;同一基因可产生显性或隐性突变同一基因可产生显性或隐性突变: :是指同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传是指同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传

18、病病; ;如如:11:11号染色体短臂的号染色体短臂的珠蛋白基因珠蛋白基因127127位密码子位密码子的突变的突变, ,使使链的链的127127位氨基酸从正常的谷氨酰位氨基酸从正常的谷氨酰胺变成了脯氨酸胺变成了脯氨酸, ,形成形成HbHb Houston, Houston,导致导致+ +- - Houston-Houston-地中海贫血地中海贫血; ;遗传方式为常染色体显遗传方式为常染色体显性遗传性遗传; ;珠蛋白基因珠蛋白基因2626位密码子的突变位密码子的突变, ,使使链的链的2626位位氨基酸从正常的谷氨酸变成了赖氨酸氨基酸从正常的谷氨酸变成了赖氨酸, ,形成形成HbHb E,E,导致导

19、致+ +- E- E-地中海贫血地中海贫血; ;遗传方式为常染色遗传方式为常染色体隐性遗传体隐性遗传; ;分分 子子 病病 - - 血红蛋白病血红蛋白病分子病分子病 Molecular disease Molecular disease 分子病分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病;1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念;分子病的种类分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为: 1、血红蛋白病; 2、血浆蛋白病; 3、免疫球蛋白缺陷病; 4、膜转运蛋白病; 5、受体

20、病 6、结构蛋白缺陷病;异异 常常 血血 红红 蛋蛋 白白 病病 由于由于珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型主要类型： （1）镰状细胞病）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白）血红蛋白M病病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病）氧亲和力改变的血红蛋白病镰镰 状状 细细 胞胞 病病 遗传方式遗传方式：ARAR 形成原因形成原因： 链链第第6 6位位谷谷氨氨酸酸被被缬缬氨氨酸酸取取代代，形形成成HbSHbS。在在缺缺氧氧情情况况下下，HbSHbS聚聚合合

21、形形成成长长棒棒状状聚聚合合物物，使使细细胞胞镰镰变变变变形形能能力力低低引引起起血血粘粘度度增增高高，导导致致溶溶血血、贫贫血血、血管梗阻性继发症状。血管梗阻性继发症状。 HbHbS SHbHbS S 镰状细胞病镰状细胞病 HbHbA AHbHbS S 镰形细胞性状镰形细胞性状 HbHbA AHbHbA A 正常人正常人镰镰状状 细细 胞胞 病病v临床症状临床症状：v血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）痛）, ,脑血管意外脑血管意外v急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；v慢性溶血性贫血慢性溶血性贫

22、血 患者多在成年以前死亡患者多在成年以前死亡 诊断：诊断：血涂片亚硫酸钠血涂片亚硫酸钠“镰变试验镰变试验”阳阳性性 电泳：有一电泳：有一“”区带区带S S A A 地中海贫血地中海贫血 珠蛋白链合成数量不平衡珠蛋白链合成数量不平衡最最初初发发现现在在地地中中海海地地区区居居住住的的人人群群发发病病率率特特别别高高而而得得名名，实实际际上上世世界界各各地地都都有有发发生生，非非洲洲和和东东南南亚也比较常见。亚也比较常见。珠蛋白基因珠蛋白基因缺失缺失/ /突变突变导致某种珠蛋白链合成障导致某种珠蛋白链合成障碍造成碍造成链和链和链合成链合成数量不平衡数量不平衡，引起的溶血，引起的溶血性贫血称为性贫血

23、称为地中海贫血。地中海贫血。 地中海贫血地中海贫血由于由于 珠蛋白基因的缺失或缺珠蛋白基因的缺失或缺 陷使陷使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。特点：特点：b b 都表现为低色素性贫血都表现为低色素性贫血地地中中海海贫贫血血由由于于 珠珠蛋蛋白白基基因因的的缺缺失失或或缺缺陷陷使使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。地地中中海海贫贫血血地地 中中 海海 贫贫 血血地中海贫血地中海贫血 每每条条1616号号染染色色体体上上有有两两个个GeneGene缺缺失失程程度度不不同同，链链合合成成部部分分或或完完全全受受到到抑抑

24、制制，导导致致不不同同类类型型的地贫的地贫; ; 若若一一条条染染色色体体上上缺缺失失一一个个基基因因（）为为+ +地贫地贫，链合成减少链合成减少; ;若若一一条条染染色色体体上上两两个个基基因因均均缺缺失失（ ）为为0 0地贫地贫，链不能合成链不能合成; ;胎胎 儿儿 水水 肿肿 患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺19081908年年，GarrodGarrod A A在在皇皇家家伦伦敦敦医医学学院院发发表表了了题题为为“先先天天性性代代谢谢缺缺陷

25、陷”的的著著名名报报告告，他他公公布布了了四种人类罕见疾病：四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 戊糖尿症戊糖尿症 胱氨酸尿症胱氨酸尿症 白化病白化病 GarrodGarrod 对对尿尿黑黑酸酸尿尿症症的的开开拓拓性性的的研研究究开开辟辟了了生化遗传学这一领域生化遗传学这一领域“先天代谢缺陷先天代谢缺陷”概念提出概念提出先先天天性性代代谢谢缺缺陷陷(inborn (inborn errors errors of of metabolism):metabolism):也也称称遗遗传传性性酶酶病病, ,指指由由于于遗遗传传上上的的原原因因( (通通常常是是基基因因突突变变) )而而造造成成的的

26、酶酶蛋蛋白白质质分分子子结结构构或或数数量量上上的的异异常常所所引引起的疾病起的疾病; ;先先天天性性代代谢谢缺缺陷陷可可分分为为: :糖糖代代谢谢缺缺陷陷, ,氨氨基基酸酸代代谢谢缺缺陷陷, ,脂脂类类代代谢谢缺缺陷陷, ,核核酸酸代代谢谢缺缺陷陷, ,内内分分泌泌代代谢谢缺缺陷陷, ,溶溶酶酶体体沉沉积积病病, ,药药物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等; ;“先天代谢缺陷先天代谢缺陷”概述概述:先天代谢缺陷产生机制先天代谢缺陷产生机制 酶活性异常的遗传基础酶活性异常的遗传基础结结构构基基因因突突变变酶酶结结构构改改变变，稳稳定定性性降低，酶动力学改变。降低，酶动力学改

27、变。调调节节基基因因突突变变酶酶合合成成速速率率下下降降，催催化活性降低，化活性降低，翻翻译译后后修修饰饰加加工工障障碍碍酶酶催催化化中中心心不不完善，活性下降。完善，活性下降。先天代谢缺陷代表疾病先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病：氨基酸代谢病： PKU PKU 白化病白化病糖代谢病：半乳糖血症糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症受体蛋白病：家族性高胆固醇血症 苯丙酮尿症发病环节：发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位： PAHPAH

28、基因基因 12q24.1 全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变白化病白化病AlbinismAlbinism发病环节：发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：遗传方式：ARAR缺乏的酶：酪氨酸酶缺乏的酶：酪氨酸酶; ;导致终产物黑色素导致终产物黑色素缺乏缺乏遗传基因遗传基因OCA1OCA1定位：定位：11q14-q2111q14-q21 临临床症状床症状： 皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明视物模糊，眼球震颤，羞明

29、易患皮肤癌易患皮肤癌 白化病白化病 AlbinismAlbinism 半乳糖血症（半乳糖血症（GalactosemiaGalactosemia）# #发病环节：酶缺乏导致发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积代谢中间产物堆积和排出和排出 # #遗传方式：遗传方式：ARAR# #临床表现：临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状白内障、智力低下等症状 1. 1. 喂乳后喂乳后几天出现几天出现呕吐呕吐、拒食、腹泻、失重拒食、腹泻、失重; ;2. 2. 一周后，肝脏损害症一周后，肝脏损害症状：状：黄疸、肝肿大、腹水黄疸、肝肿大、腹水; ;3. 3. 几个月后，智力发育几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障白内障; ;