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1、ANCA相关性血管炎相关性血管炎（AASV）概念概念 一大类不明原因、以血管炎性破坏为基本病变并引起相应的组织器官缺血、炎症、坏死的全身性结缔组织病。 不少自身免疫性风湿病， 如SLE、RA等，也常以血管炎为特征， 属于继发性血管系统性血管炎命名分类（系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）大血管（主动脉及其一级分支） 巨细胞（颞）动脉炎 大动脉炎中血管（内脏器官的一级动脉及其主要分支） 结节性多动脉炎 Kawasaki 病小血管（小动脉、小静脉、毛细血管） 韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strau
2、ss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎由于临床表现、治疗方案和预后相似，都有ANCA参与疾病的发生目前将WG，MPA和CSS统称为ANCA相关性小血管炎ANCA相关小血管炎的临床表现相关小血管炎的临床表现中老年为主非特异性表现 发烧、乏力、体重下降、全身肌肉酸痛多脏器受累临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者Wegeners肉芽肿肉芽肿上下呼吸道的坏死性肉芽肿性炎症局灶性阶段性坏死性肾小球肾炎上呼吸道病变上呼吸道病变70%以上患
3、者上呼吸道最先受累鼻旁窦：面颊深部疼痛、鼻中隔或软腭穿孔，甚至“鞍鼻”畸形鼻和口腔粘膜的溃疡：脓性和血性涕咽部溃疡咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失，而后者常是患者的第一主诉部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣下呼吸道症状：约50%的患者在起病时即有肺部表现，80以上的患者将在整个病程中出现肺部病变胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭肺部病变肺部病变肺实质病变： 多发结节或单发结节，可以伴空洞形成（30-50%），可呈游走性。 局限性或弥漫性浸润影、磨玻璃样改变。 胸腔积液（20%） 纤维化 肺泡出血： 少量或致
4、命性弥漫性肺泡出血。肺泡出血与肺出血肺泡出血与肺出血-肾炎综合征肾炎综合征也称也称Good pastures syndrome临床症状、影像学表现与肺泡出血类似，临床症状、影像学表现与肺泡出血类似，无法区分。无法区分。发病原理不同：抗肾小球基膜抗体发病原理不同：抗肾小球基膜抗体治疗方法不同：免疫抑制，血浆置换治疗方法不同：免疫抑制，血浆置换肾脏损害：大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾功能衰竭，是WG的重要死因之一无肾脏受累者称为局限型WG，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎眼受累：达50%以上，其中
5、约15%的患者为首发症状。WG可累及眼的任何结构，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等皮肤黏膜：多数患者有皮肤黏膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见神经系统：约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变关节病变：约30%的患者发病时有关节病变。全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛其他：也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现
6、腹痛、腹泻及出血 实验室检查实验室检查ANCA的定义和靶抗原的定义和靶抗原C-ANCAP-ANCA间接免疫荧光法间接免疫荧光法 (IIF) 中性粒细胞呈胞质弥漫性分布的均匀的颗粒样染色，称之为胞质型ANCA（C-ANCA）中性粒细胞呈环绕细胞核周围的胞质亮染，称之为核周型ANCA（P-ANCA）靶抗原靶抗原抗原特异性抗原特异性酶联免疫吸附法酶联免疫吸附法 (ELISA)蛋白酶3protinase 3，PR3髓过氧化物酶myeloperoxidase，MPO活动性活动性ANCAANCA相关性血管炎患者中相关性血管炎患者中ANCAANCA的阳的阳性率性率(%(%) )疾病种类疾病种类 C-ANCA
7、 P-ANCAMPA 70WG 80 10CSS MPOMPOPR3MPOPR3肉芽肿病变肉芽肿病变有有无无有有ENT+眼部受累眼部受累眼眶假性肿瘤眼眶假性肿瘤巩膜炎、色素膜炎巩膜炎、色素膜炎少见少见少见少见肺部受累肺部受累结节、浸润空洞、结节、浸润空洞、肺泡出血肺泡出血肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血嗜酸，肺泡出血肾脏肾脏结节性坏死性结节性坏死性肾小球肾炎肾小球肾炎结节性坏死性结节性坏死性肾小球肾炎肾小球肾炎结节性坏死性结节性坏死性肾小球肾炎肾小球肾炎心脏受累心脏受累少见少见少见少见心衰心衰周围神经病变周围神经病变10%58%78%嗜酸性细胞嗜酸性细胞轻度轻度无无显著显著ANCA相关性血管炎临
8、床特征相关性血管炎临床特征WGCSSMPA特征上呼吸道(鼻窦炎、鼻损害、中耳炎、感觉神经性耳聋、声门下水肿、溃疡口腔炎、草莓样牙龈肿胀)下呼吸道肾脏病变哮喘嗜酸性粒细胞增多血管炎（嗜酸性粒细胞心肌炎、肠炎）肾小球肾炎肺出血（弥漫性肺泡损害和肺纤维化）肾脏表现70-80%累及，以肾损害为首发表现者较少。临床肾损害较重，部分RPGN、ARF血尿、蛋白尿多不严重，部分自限，少数ARF100%累及肾小球蛋白尿、血尿多见主要为RPGN、ARF实验室80%cANCA(+)多为pANCA(+)EOS占WBC10IgE增高与疾病活动相平行60%pANCA(+)15%cANCA(+)ANCA相关性血管炎的治疗相
9、关性血管炎的治疗目前目前 AAV AAV 的临床治疗方案虽缺少公认的统一标准，治疗策略上分的临床治疗方案虽缺少公认的统一标准，治疗策略上分为诱导缓解和巩固维持治疗以及复发的治疗，多主张根据患者的为诱导缓解和巩固维持治疗以及复发的治疗，多主张根据患者的具体病情采用个体化的治疗策略，以进一步提高具体病情采用个体化的治疗策略，以进一步提高 AAV AAV 患者的预后患者的预后治疗包括三个阶段：治疗包括三个阶段：诱导缓解诱导缓解阶段、阶段、维持维持治疗阶段治疗阶段复发复发时治疗。时治疗。诱导缓解期的治疗诱导缓解期的治疗 可用强的松可用强的松可用强的松可用强的松 1 1 1 1mg/kg/dmg/kg/
10、dmg/kg/dmg/kg/d，1 1 1 12 2 2 2 周内逐渐降低到周内逐渐降低到周内逐渐降低到周内逐渐降低到 10 10 10 1020 mg/d20 mg/d20 mg/d20 mg/d维持维持维持维持2 2 2 2年以上年以上年以上年以上 当强的松治疗当强的松治疗当强的松治疗当强的松治疗10-1410-1410-1410-14天时天时天时天时, , , ,口服口服口服口服CTX 2mg/kg/dCTX 2mg/kg/dCTX 2mg/kg/dCTX 2mg/kg/d共共共共12121212周周周周美国 FDA 已批准利妥昔单抗与 GC（类固醇）联合用于 WG 及 MPA 患者的治
11、疗麦考酚酸吗乙酯麦考酚酸吗乙酯（MMF） 是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶选择性抑制剂，作为较新型的免疫抑制剂，近年来也应用于治疗 AAV一般一般一般一般病情较重病情较重病情较重病情较重，当肾活检以急性病变为，当肾活检以急性病变为，当肾活检以急性病变为，当肾活检以急性病变为表现表现表现表现 采用采用采用采用MP+CTXMP+CTXMP+CTXMP+CTX“ “双冲击治疗双冲击治疗双冲击治疗双冲击治疗” ” MP(MP(甲基强的松龙甲基强的松龙)1)1g/g/次，连用三天，一周后重复次，连用三天，一周后重复 CTX 1g/CTX 1g/次，每月一次，累计次，每月一次，累计6-86-8g g 间歇期用强的松
12、间歇期用强的松30-50mg/d30-50mg/d血浆置换疗法血浆置换疗法:每次置换血浆每次置换血浆2 24 L4 L，每天，每天1 1次，连续数日后依情况改为隔日或次，连续数日后依情况改为隔日或数日数日1 1次。次。血浆置换与激素冲击比较（血浆置换与激素冲击比较（MEPEX研究）研究）血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重病例的治疗作用机理最近已在病例的治疗作用机理最近已在病例的治疗作用机理最近已在病例的治疗作用机理最近已在MEPEXMEPEXMEPEXMEPEX
13、研究中确定，这研究中确定，这研究中确定，这研究中确定，这项研究对象是项研究对象是项研究对象是项研究对象是151151151151名患有肾脏血管炎（大部分是名患有肾脏血管炎（大部分是名患有肾脏血管炎（大部分是名患有肾脏血管炎（大部分是MPAMPAMPAMPA），而且血清肌酐大于），而且血清肌酐大于），而且血清肌酐大于），而且血清肌酐大于500mol/L500mol/L500mol/L500mol/L的患者。除常的患者。除常的患者。除常的患者。除常规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接规口服泼尼松龙和环磷
14、酰胺的治疗以外，患者或接受血浆置换受血浆置换受血浆置换受血浆置换60mL/kg60mL/kg60mL/kg60mL/kg7 7 7 7次，或给予次，或给予次，或给予次，或给予3 3 3 3天剂量的甲基泼天剂量的甲基泼天剂量的甲基泼天剂量的甲基泼尼松龙尼松龙尼松龙尼松龙15mg/kg15mg/kg15mg/kg15mg/kg。中期分析显示，。中期分析显示，。中期分析显示，。中期分析显示，3 3 3 3个月后，血浆置个月后，血浆置个月后，血浆置个月后，血浆置换组换组换组换组69696969的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而的
15、患者仍然存活并且不需要透析治疗，而静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有49494949（P P P P = = = = 0.020.020.020.02）。在）。在）。在）。在1 1 1 1年随访期内，仍能观察到这一优势。年随访期内，仍能观察到这一优势。年随访期内，仍能观察到这一优势。年随访期内，仍能观察到这一优势。维持期的治疗维持期的治疗一项荟萃分析发现，停用一项荟萃分析发现，停用 GC GC 是是AAV AAV 复发最明显的预测因复发最明显的预测因素故应使用最小（素故应使用最小（10 mg/
16、d10 mg/d）GC GC 口服维持缓解。口服维持缓解。可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持1-21-21-21-2年年年年小剂量强的松联合小剂量强的松联合小剂量强的松联合小剂量强的松联合甲氨喋啶、甲氨喋啶、甲氨喋啶、甲氨喋啶、GC GC GC GC 联合来氟米特、联合来氟米特、联合来氟米特、联合来氟米特、GC GC GC GC 联合联合联合联合MMFMMFMMFMMF复发的治疗复发的治疗大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发。典型的复大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发。典型的复发发生
17、于起病最初受累的器官，一般比初次发病温发发生于起病最初受累的器官，一般比初次发病温和但也可能引起主要器官受损导致进一步的功能和但也可能引起主要器官受损导致进一步的功能障碍。障碍。CTXCTX不能阻止复发。如果患者还在初次治疗期不能阻止复发。如果患者还在初次治疗期间间 现较温和的复发，可暂时增加泼尼松剂量控制病现较温和的复发，可暂时增加泼尼松剂量控制病情，如果治疗无效则可进行血浆置换情，如果治疗无效则可进行血浆置换其他治疗其他治疗血浆吸附血浆吸附血浆吸附血浆吸附特异性单克隆抗体特异性单克隆抗体特异性单克隆抗体特异性单克隆抗体(campath-1 H,CD4(campath-1 H,CD4(cam
18、path-1 H,CD4(campath-1 H,CD4+ + + +细胞单抗细胞单抗细胞单抗细胞单抗) ) ) )选择性的免疫抑制剂选择性的免疫抑制剂选择性的免疫抑制剂选择性的免疫抑制剂环孢素环孢素环孢素环孢素A A A A（CsACsACsACsA）静注大剂量免疫球蛋白（静注大剂量免疫球蛋白（静注大剂量免疫球蛋白（静注大剂量免疫球蛋白（0 0 0 0.4g/kg/d.4g/kg/d.4g/kg/d.4g/kg/d）终末期肾衰竭者可透析或肾移植，终末期肾衰竭者可透析或肾移植，终末期肾衰竭者可透析或肾移植，终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCAANCAANCAANCA阳性不影响移阳性不影响移阳性不影响移阳性不影响移植肾存活植肾存活植肾存活植肾存活临床应怀疑临床应怀疑ANCA相关小血管炎相关小血管炎中老年，较重的全身炎症反应 发热、乏力、体重下降多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤、眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血确诊方法活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性
