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1、第七节第七节 注射用无菌粉注射用无菌粉末末一、概述一、概述注注射射用用无无菌菌粉粉末末：亦亦称称粉粉针针，是是指指药药物物制制成成的的供供临临用用前前用用适适宜宜的的无无菌菌溶溶液液配配制制成成澄澄清清溶溶液液或或均均匀匀混混悬悬液液的的无无菌菌粉粉末末或或无无菌菌的的块块状状物物，可可用用适适宜宜的的注注射射用用溶溶剂剂配配制制后后注注射射，也也可用静脉输液配制后静脉滴注。可用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。（一）概念（一）概念（二）适合的药物（二）适合的药物在在水水溶溶液液中中不不稳稳定定的的药药物物，特特别别是是一一些些
2、对对湿湿热热十十分分敏敏感感的的抗抗生生素素类类药药物物及及酶酶或或血血浆浆等等生生物物制制品品，如如青青霉霉素素G的的钾钾盐盐和和钠钠盐盐、头头孢孢菌菌素素类类及及一一些些酶酶制制剂剂（胰胰蛋蛋白白酶酶、辅辅酶酶A等等），用用一一般般药药剂剂学学稳稳定定化化技技术术尚尚难难得得到到满满意意的的注注射射剂剂产产品品时时，可可制制成成固体形态的注射剂。固体形态的注射剂。（三）分类（三）分类1.注注射射用用冷冷冻冻干干燥燥制制品品：简简称称冻冻干干粉粉针针，用用冷冷冻冻干燥工艺制得；干燥工艺制得；2.注注射射用用无无菌菌分分装装制制品品：用用适适宜宜方方法法制制得得的的粉粉末末无菌分装制得。无菌分
3、装制得。（四）质量要求（四）质量要求粉粉针针剂剂为为非非最最终终灭灭菌菌药药品品，其其生生产产必必须须采采用用高高洁洁净度控制技术工艺。净度控制技术工艺。注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的质质量量应应按按照照中中国国药药典典现现行行版版附附录录的的规规定定，进进行行装装量量差差异异、不不溶溶性性微微粒粒、无无菌、含量均匀度等项目检查，并符合规定。菌、含量均匀度等项目检查，并符合规定。二、注射用无菌粉末的制备二、注射用无菌粉末的制备（一）注射用无菌分装制品的生产（一）注射用无菌分装制品的生产注注射射用用无无菌菌分分装装制制品品：将将符符合合注注射射要要求求的的药药物物粉粉末末，在在高高洁洁净净度度
4、控控制制技技术术工工艺艺条条件件下下直直接接分分装于洁净灭菌的西林小瓶中，密封制成粉针剂。装于洁净灭菌的西林小瓶中，密封制成粉针剂。药物若能耐受一点的温度，则可进行补充灭菌。药物若能耐受一点的温度，则可进行补充灭菌。1.1.生产工艺生产工艺流流程程：原原材材料料准准备备分分装装灭灭菌菌和和异异物物检检查查印字、贴签与包装印字、贴签与包装（1）原材料准备）原材料准备容容器器：西西林林小小瓶瓶及及胶胶塞塞均均按按规规定定方方法法处处理理，但但均均需需灭灭菌菌。玻玻璃璃瓶瓶可可180干干热热灭灭菌菌1.5小小时时，胶胶塞塞洗洗净净后后要要用用硅硅油油进进行行硅硅处处理理，再再用用125干干热热灭灭菌
5、菌2.5小小时时。灭灭菌菌空空瓶瓶的的存存放放柜应有净化空气保护，存放时间不超过柜应有净化空气保护，存放时间不超过24小时。小时。药药物物粉粉末末：无无菌菌原原料料可可采采用用无无菌菌结结晶晶法法、喷喷雾雾干干燥燥法法精精制或发酵法制备而成，必要时需进行粉碎、过筛等操作。制或发酵法制备而成，必要时需进行粉碎、过筛等操作。（2）分装）分装分分装装必必须须在在规规定定的的洁洁净净环环境境中中按按照照无无菌菌生生产产工工艺艺操操作作进行。进行。目前使用分装机械有螺杆式分装机、气流式分装机等。目前使用分装机械有螺杆式分装机、气流式分装机等。进进瓶瓶、分分装装、压压塞塞或或封封口口在在局局部部100级级
6、层层流流装装置置下下进进行；分装后应立即加塞、轧铝盖密封。行；分装后应立即加塞、轧铝盖密封。（3）灭菌和异物检查）灭菌和异物检查对对于于能能耐耐热热的的品品种种如如青青霉霉素素，可可进进行行补补充充灭灭菌菌，以以确确保保安安全全。对对于于不不耐耐热热的的品品种种，必必须须严严格格高高洁洁净净度度控控制制技术工艺操作。技术工艺操作。异物检查一般在传送带上，用目检视。异物检查一般在传送带上，用目检视。（4）印字、贴签与包装）印字、贴签与包装目目前前生生产产上上均均已已实实现现机机械械化化，印印字字或或贴贴印印有有药药物物名名称称、规格、批号、用法等的标签，并装盒。规格、批号、用法等的标签，并装盒。
7、2.2.无菌分装工艺中存在的问题无菌分装工艺中存在的问题（1）装量差异问题）装量差异问题物物料料的的流流动动性性是是影影响响装装量量差差异异的的主主要要因因素素，药药粉粉的的物物理理性性质质如如吸吸潮潮性性、晶晶型型、粒粒度度、粉粉末末松松密密度度及及机机械械设设备性能等因素均能影响装量差异。备性能等因素均能影响装量差异。应应根根据据具具体体情情况况采采取取相相应应措措施施，尤尤其其应应控控制制分分装装环环境境的相对湿度。的相对湿度。（2）不溶性微粒问题）不溶性微粒问题按按中中国国药药典典现现行行版版附附录录的的规规定定，注注射射用用无无菌菌粉粉末末应进行不溶性微粒检查。应进行不溶性微粒检查。
8、由由于于制制备备药药物物粉粉末末的的工工艺艺步步骤骤多多，以以致致污污染染机机会会增增多多，易易使使药药物物粉粉末末溶溶解解后后出出现现纤纤毛毛、小小点点，以以致致不不溶溶性性微微粒检查不合格。粒检查不合格。因因此此应应从从原原料料的的精精制制处处理理开开始始，控控制制环环境境洁洁净净度度，严严格防止污染。格防止污染。（3）无菌问题）无菌问题药药品品无无菌菌检检查查合合格格，只只能能说说明明抽抽查查那那部部分分产产品品是是无无菌菌的，不能代表全部产品完全无菌。的，不能代表全部产品完全无菌。由由于于产产品品系系无无菌菌生生产产工工艺艺操操作作制制备备，稍稍有有不不慎慎就就有有可可能能使使局局部部
9、受受到到污污染染，而而微微生生物物在在固固体体粉粉末末中中繁繁殖殖又又较较慢，不易为肉眼所见，危险性更大。慢，不易为肉眼所见，危险性更大。为为了了保保证证用用药药安安全全，解解决决无无菌菌分分装装过过程程中中的的污污染染问问题题，应注意生产的各个环节，包括无菌室的洁净环境。应注意生产的各个环节，包括无菌室的洁净环境。（4）吸潮变质问题）吸潮变质问题在在储储存存过过程程中中的的吸吸潮潮变变质质，对对于于瓶瓶装装无无菌菌粉粉末末时时有有发发生。原因是由于橡胶塞的透气性所致，轧铝盖封不严。生。原因是由于橡胶塞的透气性所致，轧铝盖封不严。因因此此，应应对对所所有有橡橡胶胶塞塞进进行行密密封封防防潮潮性
10、性能能测测定定，选选择择性性能能符符合合规规定定的的橡橡胶胶塞塞，同同时时铝铝盖盖压压紧紧后后瓶瓶口口烫烫蜡蜡，防止水汽透入。防止水汽透入。（二）注射用冷冻干燥制品的生产（二）注射用冷冻干燥制品的生产注注射射液液冷冷冻冻干干燥燥制制品品：是是将将药药物物制制成成无无菌菌水水溶溶液液，进进行行无无菌菌灌灌装装，再再经经冷冷冻冻干干燥燥，在在无无菌菌生生产工艺条件封口制成的粉针剂。产工艺条件封口制成的粉针剂。凡凡对对热热敏敏感感、在在水水溶溶液液中中不不稳稳定定的的药药物物，可可采采用用此法制备。此法制备。1.1.冷冻干燥的原理及设备冷冻干燥的原理及设备在在三三相相平平衡衡点点以以下下的的条条件件
11、下下，升升高高温温度度或或降降低低压压力力都都可可以以使使冰冰从从冻冻结结状状态态不不经经过过液液态态而而直直接接升升华华变成水蒸气。变成水蒸气。冷冷冻冻干干燥燥就就是是根根据据这这个个原原理理：将将被被干干燥燥的的物物品品先先冻冻结结到到三三相相平平衡衡点点温温度度以以下下，然然后后在在真真空空条条件件下下，缓缓缓缓加加热热，使使物物品品中中的的固固态态水水分分（冰冰）直直接接升升华华成水蒸气，从物品中排除达到干燥。成水蒸气，从物品中排除达到干燥。（1 1）原理）原理冷冷冻冻干干燥燥机机：由由制制冷冷系系统统、真真空空系系统统、加加热热系系统统、电电器器仪仪表表控控制制系系统统组组成成。真真
12、空空系系统统为为升升华华干干燥燥仓仓建建立立低低气气压压条条件件，加加热热系系统统向向物物料料提提供供升升华华潜潜热热，制制冷冷系系统统向向冷冷冻仓和干燥室提供所需的冷量。冻仓和干燥室提供所需的冷量。主主要要部部件件：冻冻干干箱箱、凝凝结结器器、冷冷冻冻机机组组、真真空空泵泵、加加热热/冷却装置等。冷却装置等。制制备备过过程程：物物料料经经前前处处理理后后，被被送送入入速速冻冻仓仓冻冻结结，再再送送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。（2 2）设备）设备冻干箱冻干箱搁板搁板控制面板控制面板 箱体箱体 (内有冷凝内有冷凝器、冷冻机、热器、冷冻机、热交换
13、器、真空泵交换器、真空泵和阀门、电器控和阀门、电器控制元件等制元件等) 2.2.冷冻干燥制品的优点冷冻干燥制品的优点（1）生生物物活活性性不不变变，对对热热敏敏感感的的药药物物可可避避免免高高温温而分解变质，如蛋白质和酶制剂；而分解变质，如蛋白质和酶制剂；（2）制制品品质质地地疏疏松松，加加水水后后迅迅速速溶溶解解恢恢复复原原有有特特性；性；（3）含含水水量量低低，同同时时由由于于干干燥燥在在真真空空中中进进行行，药药物不易氧化；物不易氧化；（4）产品所含微粒较其他生产方法产生的少；）产品所含微粒较其他生产方法产生的少；（5）外观色泽均匀，形态饱满。）外观色泽均匀，形态饱满。3.3.注射用冷冻
14、干燥制品制备工艺注射用冷冻干燥制品制备工艺注射用冷冻干燥制品制备工艺流程：注射用冷冻干燥制品制备工艺流程：分装分装再干燥再干燥升华干燥升华干燥预冻预冻质检质检成成品品配液、滤过配液、滤过原辅料原辅料西林瓶处理西林瓶处理测定低共熔点测定低共熔点加塞封口加塞封口（1 1）测定产品低共熔点）测定产品低共熔点低低共共熔熔点点(eutectic point)是是在在水水溶溶液液冷冷却却过过程程中中，冰冰和和溶溶质质同同时时析析出出结结晶晶混混合合物物(低低共共溶溶混混合合物物)时时的温度。的温度。对对新新产产品品进进行行冻冻干干之之前前，应应先先测测出出其其低低共共熔熔点点，以以便便控控制制冷冷冻冻温温
15、度度在在低低共共熔熔点点以以下下，以以保保证证冷冷冻冻干燥的顺利进行。干燥的顺利进行。测测定定低低共共熔熔点点的的方方法法有有电电阻阻法法和和热热分分析析法法（热热分分析法通过绘制析法通过绘制DSC冷却曲线就可求出低共熔点）。冷却曲线就可求出低共熔点）。 （2 2）配液、滤过和分装）配液、滤过和分装冻冻干干前前的的原原辅辅料料、西西林林小小瓶瓶需需按按适适宜宜的的方方法法处处理理，然然后后进进行行配配液液、无无菌菌过过滤滤和和分分装装，其其制制备备应应在在100级洁净条件下操作。级洁净条件下操作。当当药药物物剂剂量量和和体体积积较较小小时时，需需加加适适宜宜稀稀释释剂剂（甘甘露露醇醇、乳乳糖糖
16、、山山梨梨醇醇、右右旋旋糖糖酐酐、牛牛白白蛋蛋白白、明明胶、氯化钠和磷酸钠等）以增加容积。胶、氯化钠和磷酸钠等）以增加容积。溶溶液液经经无无菌菌过过滤滤（0.22m mm微微孔孔滤滤膜膜）后后分分装装在在灭灭菌菌西西林林瓶瓶内内，容容器器余余留留空空间间应应较较水水性性注注射射液液大大，一一般般分分装装容容器器的的液液面面深深度度为为12cm，最最深深不不超超过过容器深度的二分之一。容器深度的二分之一。（3 3）预冻）预冻制制品品在在干干燥燥之之前前必必须须进进行行预预冻冻成成固固态态，预预冻冻是是恒恒压压降降温温过过程程，随随着着温温度度下下降降药药液液形形成成固固体体，预预冻冻温温度度应应
17、低低于于产产品品低低共共熔熔点点1020，以以保保证证彻彻底底无无液液体体存存在在。【如如果果预预冻冻温温度度不不在在低低共共熔熔点点以以下下（未未冻冻实实），抽抽真真空空时时则则有有少少量量内内部部液液体体“沸沸腾腾”而而使使制制品品表表面面凹凹凸凸不不平平】预预冻冻方方法法包包括括速速冻冻法法和和慢慢冻冻法法。速速冻冻法法，即即先先把把冻冻干干箱箱温温度度降降到到-45以以下下，再再将将制制品品装装入入箱箱内内，这这样样急急速速冷冷冻冻，形形成成细细微微冰冰晶晶，制制得得的的产产品品疏疏松松、易易溶溶，且且对对生生物物活活性性物物质质破破坏坏小小，但但可可能能出出现现冻冻结结不不实实；慢慢
18、冻冻法降温速度慢，冻结较实，但形成的结晶较粗。法降温速度慢，冻结较实，但形成的结晶较粗。（4 4）升华干燥）升华干燥该该步步骤骤是是冷冷冻冻干干燥燥的的主主要要过过程程，其其目目的的是是将将物物料料中中的的冰冰恒恒温温减减压压，然然后后在在抽抽气气条条件件下下，恒恒压压升升温温，使使固固态态水水通通过过升升华华而而逸逸出出，在在整整个个过过程程中中不不允允许许冰出现溶化，否则便是冻干失败。冰出现溶化，否则便是冻干失败。升升华华干干燥燥法法分分为为两两种种：一一次次升升华华法法和和反反复复冷冷冻冻升升华法华法。一一次次升升华华法法：适适用用于于共共熔熔点点为为-10-20的的制制品品，而而且且溶
19、溶液液浓浓度度、粘粘度度不不大大，装装量量厚厚度度在在11.5cm的情况。的情况。其其具具体体方方法法是是：首首先先将将冷冷冻冻体体系系进进行行恒恒温温减减压压，至至一一定定真真空空度度后后关关闭闭冷冷冻冻机机，缓缓缓缓加加温温（提提供供升升华华所所需需的的能能量量），使使制制品品中中的的水水分分升升华华而而被被基基本本除尽除尽，然后转入再干燥阶段。然后转入再干燥阶段。 反反复复冷冷冻冻升升华华法法：此此方方法法适适用用于于某某些些熔熔点点较较低低，或或结结构构比比较较复复杂杂粘粘稠稠溶溶液液如如蜂蜂蜜蜜、蜂蜂王王浆浆等等产产品品，这这些些产产品品在在升升华华过过程程种种，往往往往冻冻块块软软
20、化化，产产生生气气泡泡，并并在在制制品品表表面面形形成成粘粘稠稠状状的的网网状状结结构构，从从而而影影响响升升华华干干燥燥、影影响响产产品外观。品外观。为为了了保保证证产产品品干干燥燥顺顺利利进进行行，可可用用反反复复冷冷冻冻升升华华法法，该该法法的的减减压压和和加加热热升升华华过过程程与与一一次次升升华华法法相相同同，只只是是预预冻冻过过程程须须在在共共熔熔点点与与共共熔熔点点以以下下20之之间间反反复复升升降降预预冻冻（例例如如某某制制品品低低共共熔熔点点为为-25，可可速速冻冻到到-45左左右右，然后将制品升温，再速冻再升温然后将制品升温，再速冻再升温）。）。如如此此反反复复处处理理后后
21、，可可使使制制品品晶晶体体结结构构改改变变，制制品品表表层层外外壳壳由由致致密密变变为为疏疏松松，有有利利于于水水分分升升华华。此此法法可可缩缩短短冷冷冻冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。干燥周期，处理一些难于冻干的产品。 （5 5）再干燥）再干燥升升华华完完成成后后使使体体系系温温度度提提高高，具具体体温温度度根根据据制制品品的的性性质质确确定定，如如0或或25，保保持持一一定定时时间间使使残残留的水分与水蒸气被进一步抽尽。留的水分与水蒸气被进一步抽尽。（6 6）加塞、封口）加塞、封口冷冷冻冻干干燥燥完完毕毕，从从冷冷冻冻机机中中取取出出分分装装瓶瓶，加加塞塞、封封口。口。国国外外有有些些
22、设设备备已已设设计计自自动动加加塞塞装装置置，西西林林瓶瓶从从冻冻干干机取出之前，能自动压塞，避免污染。机取出之前，能自动压塞，避免污染。为为此此还还有有专专门门设设计计的的橡橡皮皮塞塞，在在分分装装液液体体后后，橡橡皮皮塞塞被被放放置置在在瓶瓶口口上上，因因橡橡皮皮塞塞下下部部分分有有一一些些缺缺口口，可可使使水水分分升升华逸出。华逸出。4.4.冷冻干燥中存在的问题及处理方法冷冻干燥中存在的问题及处理方法（1 1）含水量偏高）含水量偏高主主要要原原因因：装装入入容容器器液液层层过过厚厚，超超过过1.5cm；干干燥燥的的热热量量供供给给不不足足，使使蒸蒸发发量量减减少少；真真空空度度不不够够，
23、冷凝器温度偏高等。冷凝器温度偏高等。解决办法：可采用旋转冷冻机及其他相应的方法。解决办法：可采用旋转冷冻机及其他相应的方法。（2 2）喷瓶）喷瓶主主要要原原因因：预预冻冻温温度度过过高高，产产品品冻冻结结不不实实，在在高高真真空空条条件件下下，少少量量液液体体从从已已干干燥燥的的固固体体界界面面下下喷喷出出而而形形成成喷喷瓶瓶；升升华华时时供供热热过过快快，局局部部过过热热，使使部分制品熔化为液体发生喷瓶。部分制品熔化为液体发生喷瓶。解解决决办办法法：必必须须控控制制预预冻冻温温度度在在共共熔熔点点以以下下1020，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。（3 3
24、）产品外形不饱满或萎缩）产品外形不饱满或萎缩主主要要原原因因：是是在在冻冻干干时时，开开始始形形成成的的已已干干外外壳壳结结构构致致密密，升升华华的的水水蒸蒸气气穿穿过过阻阻力力很很大大，水水蒸蒸汽汽在在已已干干层层停停滞滞时时间间较较长长，使使部部分分药药品品逐逐渐渐潮潮解解，以以致致体体积积收收缩缩，外外形形不不饱饱满满或或成成团团粒粒。粘粘度度较较大大的的样品更易出现这类现象。样品更易出现这类现象。 解解决决办办法法：从从配配制制处处方方和和冻冻干干工工艺艺两两方方面面考考虑虑，可可以以加加入入适适量量甘甘露露醇醇、氯氯化化钠钠等等填填充充剂剂，或或采采用用反反复复预预冷冷升升华华法法，改改善善结结晶晶状状态态和和制制品品的的通通气气性性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。
