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1、病 例Case1:A11yearoldgirlisbroughttohospital.Shehaslostalmost4kgoverthepastmonthandahalfdespitebeinghungryandovereating.Shealsowasexcessivelythirstyandhasavoluminousurineoutput(polyuria).Physicalexamination:Sheisathinlittlegirl.BP:85/50;pulse:105.Laboratorytests:bloodglucose:40mmol/L(Normal:3.9-6.1mmo
2、l/L).Urine:5%glucose.Shehadlittle -cellfunctioninpancreas.Diagnosis:IDDM.Astreatment,insulinwasadministeredtothegirl.Withinsulininjections,thepatienthasbeenapparentlycontrolled.Case2:A53-year-oldmanhadbeeningoodhealthuntilabouttwomonthsagowhenhestartedtofeelweakandtiredmorerapidlythanusual.Onquestio
3、ning,headmittedtogettinguptwoorthreetimesanighttourinate.Healsoisoftenthirstyatthosetimesanddrinksaglassofwatereachtime.Hehadgraduallygainedweightovertheyears.Hisappetiteremainedexcellentbuthenowwaslosingweightandbecomingweak.Thepaininhisfeetwasworseatnightandsometimeskepthimawake.Itwasburninginchar
4、acterandsometimeshistoesfeltnumb.Hisvisionwasblurryattimes,especiallyintheafternoon.Physicalexamination:obese,pulse76,regular,BP142/78.Feet:skindrywithcallusesonthemedialsideofthebigtoes,Nailsnormal.Laboratorytests:randombloodglucose:25.3mmol/l,glycohemoglobin(HbA1c)16.4%,urinalysis:4+glucose.Diagno
5、sis:NIDDM.ThedoctorprescribedAmaryl(glimepiride,stimulatetheisletcellsinthepancreastoproducemoreinsulin),4mg.aday.Otherclassesoforaldiabetesagentsare:Biguanides(decreasesthereleaseofglucosebytheliver,andmakesothercellsmoresensitivetoinsulin),Thiazolidinediones(TZDs)(increasescellularsensitivitytoins
6、ulinanddecreasesthereleaseofglucosebytheliver).Dysfunction of cellular signal transduction in disease细胞信号传导异常细胞信号传导异常 与疾病与疾病华中科技大学同济医学院病理生理系华中科技大学同济医学院病理生理系细胞信号转导细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而从而影响细胞生物学功能的过程影响细胞生物学功能的过程 细胞信号转导细胞信号转导紧密连接细胞紧密连接细胞: 间隙连接间隙连接
7、: : 电兴奋传递电兴奋传递 膜结合信号分子膜结合信号分子: : 粘附分子粘附分子有距离的细胞有距离的细胞: 内分泌内分泌 旁分泌旁分泌 自分泌自分泌 突触信号传递突触信号传递(50nm)细胞信号细胞信号物理刺激信号物理刺激信号化学信号化学信号(配体配体) 体液因子,气体分子,药物,细胞代谢物其它其它:细胞粘附分子细胞粘附分子General process for transmembrane signal transduction细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径u Ga 腺苷酸环化酶途径腺苷酸环化酶途径uGi 抑制腺苷酸环化酶活
8、性抑制腺苷酸环化酶活性uGq IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径 DG-蛋白激酶蛋白激酶C途径途径u其他其他: 非非G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径鸟苷酸环化酶信号转导途径鸟苷酸环化酶信号转导途径核受体及其信号转导途径核受体及其信号转导途径ReceptorTyrosineKinases 细胞信号传导异常与疾病细胞信号传导异常与疾病一、一、 细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常:过多过多谷氨酸谷氨酸门冬氨酸门冬氨酸NMDA R钙内流钙内流激活钙激活钙依赖的酶依赖的酶兴
9、奋性兴奋性神经毒神经毒癜痫癜痫神经退行性疾病神经退行性疾病 细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常: 缺乏缺乏胰岛胰岛 细细胞受损胞受损胰岛素胰岛素高血糖糖尿病糖尿病(型型) )受体病受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。细胞中应有的效应所引起的疾病。 二二 、 受体异常与疾病受体异常与疾病受体的调节受体的调节 受体数量的调节受体数量的调节 向上调节向上调节 (down regulation ): 受体数量增加受体数量增加 受体增敏受体增敏
10、(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强 向下调节向下调节(up regulation ): 受体数量减少受体数量减少 受体减敏受体减敏(desensitization ) : 细胞对配体刺激的反应性减弱细胞对配体刺激的反应性减弱2.亲和力的调节亲和力的调节 磷酸化磷酸化 受体的寡聚化受体的寡聚化 受体的变构受体的变构 分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADH V2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮 c视网膜色素变性视紫质进行性
11、视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111111111严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体 高血糖,血浆胰岛素正常或升高ccc核受体异常 ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症cccccccc
12、ccccccc糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症,性早熟,低肾素性高血 压受体异常与疾病受体异常与疾病自身免疫性受体病 cccccccccccccccc重症肌无力Ach受体活动后肌无力cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常 ccccccccccccccc心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低ccccccccccccccc帕金森病 多巴胺受体 肌
13、张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccccc肿瘤 生长因子受体细胞过度增殖1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病v受体合成障碍受体合成障碍v受体向胞膜运输受阻受体向胞膜运输受阻v受体与胰岛素亲和力降低受体与胰岛素亲和力降低v受体活性降低受体活性降低v受体降低加快受体降低加快胰岛素受体基因突变胰岛素受体基因突变靶细胞对胰岛素反应性降低靶细胞对胰岛素反应性降低(型糖尿病型糖尿病)2. 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 因遗传性因遗传性ADH 受体受体(V2型型)及受体后信号转导异常引起。及受体后信号转导异常引起。v性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传v男性儿童
14、发病男性儿童发病v多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮v血浆血浆ADH水平无降低水平无降低V2RADH 的信号转导的信号转导GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O编码编码V2受体的受体的基因突变基因突变多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮血浆血浆ADH水平无降低水平无降低3. 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 因抗因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。甲状腺功能紊乱。刺激性抗体刺激性抗体v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体
15、生长v女性女性 男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼v阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿 因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。机制机制 (mechanism)Ach运动神经末梢运动神经末梢Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 受累横纹肌稍行活受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢动后即疲乏无力，休息后恢复。复。三、三、
16、G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病原发性原发性G蛋白异常蛋白异常肢端肥大症肢端肥大症(acromegaly)和巨人症和巨人症(gigantism) 垂体腺瘤垂体腺瘤Gs基因突变基因突变GTP酶活性酶活性Gs持续激活持续激活v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大肠肠 腔腔GsCTCTcAMP Cl-H2ONa+继发性继发性G蛋白异常蛋白异常: 霍乱霍乱 (Cholera)剧烈腹泻剧烈腹泻脱水脱水休克休克佛波酯型促癌物佛波酯型促癌物PKC慢性稳定激活慢性稳定激活生长因子、生长因子、癌基因表达癌基因表达Na+/H+交换交换胞内胞内pH、K+细胞增殖细胞增殖四、四、原发性胞内信号转导分子异常原发性胞内信号转
17、导分子异常例例:癌症癌症内毒素内毒素endotoxin拟交感作用拟交感作用 受体受体血管收缩血管收缩冷冷冷冷休克休克炎症介质释放炎症介质释放 受体受体血管舒张血管舒张暖暖暖暖休克休克低排高阻型低排高阻型低排高阻型低排高阻型 高排低阻型高排低阻型高排低阻型高排低阻型五、同一刺激引起不同病理反应五、同一刺激引起不同病理反应例例:感染性休克感染性休克六、不同信号转导途径引起相同病理反应六、不同信号转导途径引起相同病理反应 例例:心肌肥大心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC机械刺激机械刺激Na+、Ca2+内流内流Na+-H+交换交换MAPK靶蛋白靶蛋白转录因子转录因子c-fosc-jun靶基
18、因靶基因生长因子生长因子TPKRaf（MAPKKK）Ras七、七、细胞信号转导途径多处异常细胞信号转导途径多处异常例例:心衰发病中交感神经作用心衰发病中交感神经作用心肌交感神经密度心肌交感神经密度；酪氨酸羟化酶；酪氨酸羟化酶-R下调；下调；pHR对对CA反应反应Gs蛋白蛋白，功能，功能；Gi蛋白蛋白，功能，功能心肌肥大、心衰心肌肥大、心衰正常正常1RcAMPGsCASR钙泵钙泵H+抑抑Ca2+结合肌钙蛋白结合肌钙蛋白SR受磷蛋白受磷蛋白Ca2+泵泵Ca2+i心肌舒张心肌舒张cAMPCa2+通道通道Ca2+内流内流SRCa2+通道通道Ca2+i心肌收缩心肌收缩病理反应中细胞信号转导网病理反应中细
19、胞信号转导网例例:缺氧性肺血管收缩缺氧性肺血管收缩HPV收缩收缩缺氧缺氧DAGPKCCa2+Kv内流内流Ca2+(-)(-)Ca2+i+CaMMLCKMLC磷酸化磷酸化NOsGCcGMPPKGCa2+通道通道内流内流Ca2+Ca2+泵泵(-)(+)(-)GqCAPLCIP3 1GqAT-IIAT1GqETAGsPGI2ACcAMPPKA(-)SR释释Ca2+1、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何 环节环节2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常3、同一刺激引起不同的病理反应、同一刺激引起不同的病理反应4、不同信号转导
20、途径引起相同病理反应、不同信号转导途径引起相同病理反应5、细胞信号转导途径可有多个环节异常、细胞信号转导途径可有多个环节异常6、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、 交叉对话构成信号转导网络交叉对话构成信号转导网络小结疾病中的细胞信号转导小结疾病中的细胞信号转导问问:通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义?细胞信号转导与疾病防治细胞信号转导与疾病防治如治缺氧性肺动脉高压如治缺氧性肺动脉高压（1）病因治疗）病因治疗去缺氧去缺氧（2）对第一信使）对第一信使ACE抑制剂、抑制剂、NO、PGI2（3）对受体）
21、对受体1-R阻滞剂，内皮素受体阻滞剂阻滞剂，内皮素受体阻滞剂（4）K+通道开放剂通道开放剂（5）对第二信使）对第二信使钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂抑制剂问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能否降低肺动脉压？否降低肺动脉压？ 一、细胞信号转导途径一、细胞信号转导途径 简单复习简单复习 二、细胞信号转导途径二、细胞信号转导途径(障碍障碍)异常与疾病异常与疾病, 以较常见病或病理反应说明以较常见病或病理反应说明: 1、细胞外信号分子异常、细胞外信号分子异常 2、受体异常与疾病、受体异常与疾病 3. G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病 4
22、. 细胞内信号分子异常细胞内信号分子异常 5、同一刺激引起不同的病理反应、同一刺激引起不同的病理反应 6、不同信号转导途径引起相同病理反应、不同信号转导途径引起相同病理反应 7、细胞信号转导途径可有多个环节异常、细胞信号转导途径可有多个环节异常 8、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、 交叉对话构成信号转导网络交叉对话构成信号转导网络 三、细胞信号转导调控与疾病防治三、细胞信号转导调控与疾病防治 以一病理反应为例以一病理反应为例,说明针对信号转导各环节的治疗说明针对信号转导各环节的治疗 教教 案案 细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病cell apoptos
23、is and diseases华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院病理生理系病理生理系病理生理系病理生理系细胞的死亡方式细胞的死亡方式坏死坏死凋亡凋亡正常细胞正常细胞细胞凋亡细胞凋亡名称的由来名称的由来英国英国Aberdeen大学病理系大学病理系Kerr教授教授19721972年我和年我和WyllieWyllie在研在研究中观察到一种不同于究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，我们联想到秋日落叶，我们 就把它称作就把它称作Apoptosis细胞凋亡的概念细胞凋亡的概念凋凋亡亡( (a ap po op p
24、t to os si is s) ) ：由由内内外外源源因因素素触触发发细细胞胞 内内预预存存的的死死亡亡程程序序而而导导致致的的细细胞胞死死亡亡过过程程。细胞坏死与凋亡的差异细胞坏死与凋亡的差异 坏死坏死 凋亡凋亡 性质性质病理性、非特异性病理性、非特异性生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性 诱导因素诱导因素强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生 生化特点生化特点被动过程，无新蛋白质合成，被动过程，无新蛋白质合成，不耗能不耗能主动过程，有新蛋白质合成，主动过程，有新蛋白质合成，耗能耗能 DNA DNA电泳电泳 形态变化形态变化弥散性降解，电泳呈均
25、一弥散性降解，电泳呈均一DNADNA片状片状细胞结构全面溶解、破坏、细细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀胞肿胀DNADNA片段化（片段化（180180200 bp200 bp），），电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带胞膜及细胞器相对完整细胞胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩皱缩，核固缩 炎症反应炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症溶酶体相对完整，局部无炎症反应反应 凋亡小体凋亡小体无无有有 基因调控基因调控无无有有细胞凋亡的生理意义细胞凋亡的生理意义1、 确保正常发育、生长确保正常发育、生长 如：指（趾）间隙的形成如：指（趾）间隙的形成2、 维持内环
26、境稳定维持内环境稳定 如：清除受损、突变或衰老的细胞如：清除受损、突变或衰老的细胞3、 防御功能防御功能 如：使受到病毒感染的细胞凋亡如：使受到病毒感染的细胞凋亡凋亡细胞的形态学改变凋亡细胞的形态学改变早期：胞浆脱水，胞膜空泡化，细胞固缩早期：胞浆脱水，胞膜空泡化，细胞固缩晚期：染色质边集，凋亡小体晚期：染色质边集，凋亡小体 最后：被附近的巨噬细胞吞噬消化最后：被附近的巨噬细胞吞噬消化细胞凋亡时的主要变化细胞凋亡时的主要变化NormalCellApoptoticcellScanningelectronmicrographsofapoptoticbodiesPhagosome凋亡细胞的生化改变凋
27、亡细胞的生化改变 1.1.内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活切割染色质切割染色质DNADNA，CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+(+) (+) ，ZnZn2+ 2+ (-) (-) 2.2.DNADNA片段化片段化内切酶在核小体切开内切酶在核小体切开DNADNA，形成，形成180-200bp180-200bp为倍数的为倍数的片段，电泳呈片段，电泳呈“梯状梯状”条带条带3.3.凋亡蛋白酶激活凋亡蛋白酶激活 CaspasesCaspases (caspases(caspases：cysteine-containing asparate-specific protease)cysteine-
28、containing asparate-specific protease) CaspasesCaspases的的活活性性中中心心富富含含半半胱胱氨氨酸酸，对对底底物物天天冬冬氨氨酸部位有特异的水解作用酸部位有特异的水解作用 内源性核酸内切酶的作用内源性核酸内切酶的作用H1核心颗粒核心颗粒连接区连接区180-200bp内源性核酸内切酶ZnZn2+CaCa2+MgMg2+鉴定细胞凋亡的常用方法鉴定细胞凋亡的常用方法特性特性推荐使用手段推荐使用手段说明说明形态学形态学细胞表面改变细胞表面改变扫描电镜扫描电镜微绒毛消失微绒毛消失,芽状突起芽状突起,可见凋亡小体可见凋亡小体胞浆改变胞浆改变相差显微镜相
29、差显微镜细胞皱缩细胞皱缩,质膜变形质膜变形,胞浆空泡胞浆空泡染色质凝聚核裂解染色质凝聚核裂解相差显微镜或光镜相差显微镜或光镜适用于组织切片适用于组织切片荧光显微镜荧光显微镜用结合用结合DNA的染料标记的染料标记,适用于培养细胞适用于培养细胞流式细胞仪流式细胞仪定量测定定量测定DNA含量含量,细胞的大小和蛋白细胞的大小和蛋白,适于适于培养细胞培养细胞超微结构超微结构透射电镜透射电镜完整的细胞器完整的细胞器,胞浆空泡胞浆空泡,核染色质凝聚裂解核染色质凝聚裂解,凋亡小体适用于组织切片或培养细胞凋亡小体适用于组织切片或培养细胞生化改变生化改变DNA裂解裂解琼脂糖凝胶电泳琼脂糖凝胶电泳梯状条带梯状条带磁
30、场反转凝胶电泳磁场反转凝胶电泳可测可测50bp或或300bp的的HMW片段片段TUNEL法法原位缺口平移法原位缺口平移法基因表达基因表达可从可从mRNA、蛋白层次测定，可用免疫组化、蛋白层次测定，可用免疫组化、原位杂交、原位杂交、Northern印迹法等印迹法等细胞凋亡过程细胞凋亡过程凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡基因激活凋亡基因激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除凋亡诱导因素+受体cAMP、Ca2+、神经酰胺凋亡基因激活凋亡基因激活DNase激活、Caspase激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞凋亡发生途径与调控凋亡发生途径与调控细胞凋亡的诱发因素细胞凋亡的诱发因素 生理性因
31、素生理性因素 损伤刺激损伤刺激 肿瘤坏死因子家族 病毒感染 FasL、TNF P53 、PTEN 转化生长因子 细胞毒素 细胞癌基因 自由基 神经递质神经递质治疗因素治疗因素 谷氨酸、多巴胺 化疗药物 去除细胞生长因子 紫外线 基质失去粘附特性 中草药 生理性因素 杆状病毒P35 细胞生长因素 牛痘病毒CrmA 细胞外基质药物因素 雌激素 促癌物 雄激素 苯巴比妥 中性氨基酸 PMA病毒因素 六氯化苯 腺病毒E1B 半胱氨酸蛋白酶抑制剂细胞凋亡的抑制因素细胞凋亡的抑制因素细胞凋亡的细胞凋亡的相关相关调控调控基因基因抑制凋亡基因：抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB、IAP促进凋亡基因促进凋亡基因:
32、 Fas 、Bax、P53、ICE双向调控基因双向调控基因: c-myc、Bcl-x第一个被确认的抑制凋亡基因抑制凋亡机制：1.直接抗氧化2.抑制线粒体释放的促凋亡的蛋白质,如Cytc、AIF3.抑制促凋亡因子Bax、Bak的细胞毒作用4.抑制凋亡蛋白酶的激活5.维持钙稳态Bcl-2B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2)P53 野生型诱导凋亡DNA损伤P53CIP(-)G1SDNA修复apoptosisFasFasLBaxBcl-2C-myc，Bcl-xC-myc生长因子(+)诱导增殖生长因子(-)诱导凋亡Bcl-x翻译Bcl-XL抑制凋亡
33、Bcl-XS促进凋亡氧化损伤学说氧化损伤学说 (氧自由基的作用结果氧自由基的作用结果) )(1) (1) 可激活可激活P53P53基因；基因；(2) (2) 可激活可激活PARPPARP，引起，引起NADNAD快速耗竭，快速耗竭，ATPATP大量消耗；大量消耗；(3) (3) 可攻击细胞膜不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化可攻击细胞膜不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化直接造成细胞膜的损伤直接造成细胞膜的损伤, ,使使CaCa2+2+内流增加；内流增加；细胞凋亡的发生机制细胞凋亡的发生机制氧化损伤学说氧化损伤学说(4) (4) 可激活可激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+核酸内切酶；核酸内切酶；(5)
34、(5) 可活化核转录因子可活化核转录因子NF-NF-B B和和AP-1AP-1，可加，可加 速细胞凋亡相关基因的表达。速细胞凋亡相关基因的表达。诱发细胞凋亡诱发细胞凋亡钙稳态失衡学说钙稳态失衡学说(1) (1) 激活激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+依赖性核酸内切酶，降解依赖性核酸内切酶，降解DNADNA链；链；(2) (2) 激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移形成共价键，使细胞骨激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间交联，利于凋亡小体的形成；架蛋白分子间交联，利于凋亡小体的形成；(3) (3) 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；激活核转
35、录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；(4) Ca(4) Ca2+2+在在ATPATP的配合下使的配合下使DNADNA链舒展，暴露核小体间连接区内切酶位点，链舒展，暴露核小体间连接区内切酶位点，有利于有利于DNADNA内切酶切割内切酶切割DNADNA。线粒体损伤学说线粒体损伤学说DNAFragmentationEndonuclease(a)Endonuclease(ina)(+)CaspaseinhibitorAIF(-)(+)ProteolysisAPOPTOSISBcl-2(-)(-)(-)CaCa2+IschemiaHypoxiaROSMtmPTPApaf+Cyt.CPro-Caspase
36、-9Pro-Caspase-9Caspase-9Pro-Pro-Caspase-3Caspase-3(+)(+)正常机体细胞生长与死亡的平衡正常机体细胞生长与死亡的平衡生长生长坏死、凋亡坏死、凋亡正常机体正常机体细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病凋凋 亡亡 相相 对对 不不 足足肿瘤、自身免疫性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等病毒感染等 肿瘤肿瘤肿瘤的重要发病机制肿瘤的重要发病机制:细胞增殖过度细胞增殖过度细胞凋亡受抑、死亡不足细胞凋亡受抑、死亡不足病变组织内细胞存活病变组织内细胞存活死亡死亡,肿瘤细胞数目的净增长加大肿瘤细胞数目的净增长加大可能机制：可能机制：Bcl-2高表达、高表达、P53
37、基因突变基因突变从发病学上，细胞凋亡实际是机体天然的抗癌机制之一从发病学上，细胞凋亡实际是机体天然的抗癌机制之一细细 胞胞 凋凋 亡亡 过过 度度神经退行性疾病、造血衰竭神经退行性疾病、造血衰竭性疾病、性疾病、心肌缺血心肌缺血/ /再灌注损伤再灌注损伤(1) (1) 心血管疾病心血管疾病 心肌缺血、缺血心肌缺血、缺血- -再灌伤所致心肌细胞死亡：再灌伤所致心肌细胞死亡： 坏死和凋亡坏死和凋亡 可能机制：氧化应激、钙超载、可能机制：氧化应激、钙超载、p53p53基因激活基因激活 心心肌肌细细胞胞凋凋亡亡造造成成心心肌肌细细胞胞数数量量减减少少也也可可能能是是心心力力衰衰竭竭发生、发展的主要原因之
38、一发生、发展的主要原因之一 （2 2） 神经退行性疾病神经退行性疾病如如Alzheimer Alzheimer diseasedisease，Parkinson Parkinson diseasedisease，Huntington Huntington diseasedisease， 多发性硬化症等多发性硬化症等 引起神经元凋亡的因素：引起神经元凋亡的因素： -淀淀粉粉样样蛋蛋白白、钙钙超超载载、氧氧化化应应激激及及神神经经生生长长因因子子分分泌泌不足等不足等细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存氧化型氧化型LDLLDL血小板激活血小板激活AgAg高血压高血压 内皮细胞凋亡过度内皮细胞
39、凋亡过度 平滑肌凋亡不足平滑肌凋亡不足 动脉粥样硬化动脉粥样硬化已知的凋亡相关性疾病已知的凋亡相关性疾病细胞凋亡在疾病防治中的作用细胞凋亡在疾病防治中的作用干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因调控凋亡相关的酶学机制调控凋亡相关的酶学机制防止线粒体跨膜电位的下降防止线粒体跨膜电位的下降弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血DisseminatedIntravascularCoagulation华中科技大学同济医学院病理生理系华中科技大学同济医学院病理生理系属于一种严重的血液系统紊乱综合征，属于一种严重的血液系统紊乱综合征，凝血与抗凝血
40、，纤溶与抗纤溶失衡。凝血与抗凝血，纤溶与抗纤溶失衡。简单回顾：简单回顾：a胶原f激肽释放酶原激肽释放酶aCa2+a-Ca2+-血小板磷脂血小板磷脂a-Ca2+-凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶内内源源性性凝凝血血系系统统组织损伤释放组织损伤释放组织因子组织因子Ca2+-Ca2+血小板磷脂血小板磷脂外外源源性性凝凝血血系系统统纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体Ca2+Ca2+可溶性纤维蛋白多聚体稳定的纤维蛋白多聚体(纤维蛋白)a或aaCa2+血液凝固过程血液凝固过程内源性凝血系统内源性凝血系统因子激活方式：固相激活：带负电荷物质与接触而激活胶原、基底膜、细菌内毒素酶性激活：酶使蛋白缬AA和
41、精AA之间的链裂解激肽释放酶、纤溶酶、胰蛋白酶外源性凝血系统：外源性凝血系统：主要作用主要作用组织因子组织因子(tissuefactor,TF)为跨膜糖蛋白为跨膜糖蛋白,活性部位为磷脂活性部位为磷脂,是是因子因子的辅因子，血管外层的平滑肌细胞等恒定表达的辅因子，血管外层的平滑肌细胞等恒定表达脑、肺、胎盘含量丰富，单核及血管内皮细胞在脑、肺、胎盘含量丰富，单核及血管内皮细胞在病理情况下才表达病理情况下才表达TF。组织损伤、感染等可使组织因子合成和释放组织损伤、感染等可使组织因子合成和释放血液中存在血液中存在组织因子途径抑制物（组织因子途径抑制物（TFPI）组织因子的活性 组织组织因子活性（/mg
42、）肝脏10肌肉20脑50肺脏50胎盘蜕膜2000抗凝系统抗凝系统血液中的抗凝因素：ATIII、蛋白C、TFPI完整的血管壁正常的血流速度健全的单核吞噬细胞系统抗凝血酶抗凝血酶III(antithrombinIII,ATIII)为单链糖蛋白为单链糖蛋白,由肝细胞和血管内皮细胞分泌由肝细胞和血管内皮细胞分泌与内皮细胞表面的肝素样物质形成复合物，灭活凝血酶与内皮细胞表面的肝素样物质形成复合物，灭活凝血酶肝素可加强这种结合肝素可加强这种结合,使灭活速度加大使灭活速度加大2000倍。倍。蛋白质蛋白质C系统系统蛋白质蛋白质C(ProteinC，PC)： 肝合成抗凝作用：抗凝作用：(1)灭活凝血因子灭活凝血
43、因子a、a等等(2)抑制凝血酶原激活物形成抑制凝血酶原激活物形成(3)促进纤溶；使纤溶酶原激活物释放，促进纤溶；使纤溶酶原激活物释放，纤溶酶原激活物抑制物灭活纤溶酶原激活物抑制物灭活激活剂：凝血酶激活剂：凝血酶血栓调节蛋白血栓调节蛋白组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物内皮细胞合成的糖蛋白内皮细胞合成的糖蛋白(tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI)作用过程作用过程TFPI结合结合aTFPI/a与与a/TF结合结合抑制抑制a/TF活性活性肝素肝素(Haparin)酸性粘多糖，肥大细胞合成酸性粘多糖，肥大细胞合成抗凝作用抗凝作用：(1)直接抗凝：对因子a较弱的直接抑制
44、(2)间接抗凝与与ATIII结合结合激活肝素辅因子激活肝素辅因子II(HCII)增强激活的蛋白增强激活的蛋白C抑制物的活性抑制物的活性灭活灭活APC抑制凝血酶和因子抑制凝血酶和因子a刺激内皮细胞表面结合的刺激内皮细胞表面结合的TFPI释放释放纤溶系统纤溶酶原激活物(PA)纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活物抑制物(PAI)(+)uPA内皮细胞内皮细胞tPA(+)前尿激酶(+)PAI-1(-)(-)纤溶系统的激活与抑制纤溶系统的激活与抑制纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白(原原)FDP凝血酶凝血酶激肽释放酶原激肽释放酶 HMWK血液(血管内)(血管外)(正常)(异常)凝固止血不凝循环凝固(血栓
45、性疾病)DIC不凝(血友病)出血消耗性凝血障碍血液凝固和不凝的双向性质血液凝固和不凝的双向性质DIC的概念的概念病因病因凝血因子和血小板激活凝血因子和血小板激活促凝物质入血、凝血酶促凝物质入血、凝血酶微循环内广泛微血栓形成微循环内广泛微血栓形成凝血因子、血小板消耗，继发纤溶凝血因子、血小板消耗，继发纤溶出血出血休克休克器官功能障碍器官功能障碍溶血性贫血溶血性贫血凝血功能凝血功能失常失常Microthrombus(myocardium)Microthrombus(liver)DIC的发病机制外源性凝血系统激活内源性凝血系统激活血细胞大量破坏，血小板激活促凝物质入血外源性凝血系统激活外源性凝血系统
46、激活严重组织损伤外科大手术严重创伤产科意外恶性肿瘤实质脏器坏死组织因子释放入血TF-Ca2+-VII凝血酶(+)(+)内源性凝血系统激活内源性凝血系统激活细菌病毒螺旋体持续的缺血缺氧酸中毒抗原-抗体复合物内毒素血管内皮细胞损伤胶原暴露(+)TF释放外外激肽释放酶内内血细胞破坏血细胞破坏单核中性粒细胞单核中性粒细胞内毒素、IL-1、TNFTF急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病放疗化疗红细胞破坏红细胞破坏ADP激活血小板膜磷脂浓缩局限凝血因子膜磷脂浓缩局限凝血因子凝血酶生成凝血酶生成促凝物质入血促凝物质入血胰蛋白酶胰蛋白酶(+)凝血酶蛇毒蛇毒斑蝰蛇毒(+)V因子锯磷蝰蛇毒(+)凝血酶DIC的
47、发生就是凝血系统的异常启动并不断放大DIC的影响因素单核吞噬细胞系统功能受损血液凝固的调控失调肝功能严重障碍血液高凝状态微循环障碍单核吞噬细胞系统功能受损单核吞噬细胞系统功能受损清除促凝物质及毒物功能易发生DIC全身性Shwartzman反应小剂量内毒素24h小剂量内毒素DIC肝功能严重障碍肝功能严重障碍肝功能严重障碍凝血抗凝纤溶失调肝细胞大量坏死TF释放病因(+)凝血因子DIC血液高凝状态血液高凝状态妊娠妊娠促凝物质促凝物质 ，抗凝物质，抗凝物质 ，PAI 酸中毒酸中毒pH凝血因子活性凝血因子活性 肝素抗凝活性肝素抗凝活性 血小板聚集性血小板聚集性 高凝高凝损伤血管内皮细胞损伤血管内皮细胞D
48、IC微循环障碍微循环障碍休克休克血液淤滞血液淤滞RBC聚集血小板粘附聚集聚集血小板粘附聚集酸中毒内皮损伤酸中毒内皮损伤低血容量低血容量肝肾功能障碍肝肾功能障碍DICDIC的分期和分型分期高凝期消耗性低凝期消耗性低凝期继发性纤溶继发性纤溶亢进期亢进期凝血系统激活微血栓形成凝血因子血小板消耗减少继发纤溶出血凝血酶FXIIa(+)纤溶系统急性型发病急，数小时或1-2天,促凝代偿,以休克和出血为主，见于严重感染、严重创伤等亚急性型数天、数周内发病,部分代偿慢性型起病缓慢,完全代偿甚至过代偿,后期表现器官障碍DIC的功能代谢变化出血器官功能障碍休克微血管病性溶血性贫血出血出血凝血物质消耗而减少纤溶系统的
49、激活FDP的形成代偿不足凝血、激肽系统的激活内皮细胞激活损伤释放PA富含PA的器官缺血坏死纤溶酶FXFY+FDFD+FEFDPFbn(Fbg)FDP的抗凝作用：的抗凝作用：1.X、Y、D片段均可妨碍纤维蛋白单体聚合2.Y、E片段抗凝血酶3.大部分FDP均抑制血小板的粘附聚集释放FDP的检测：3P试验D-二聚体检查：反映继发纤溶3P试验：血浆鱼精蛋白副凝试验(Plasmaprotaminparacoagulationtest)纤维蛋白原凝血酶纤维蛋白单体(M)纤维蛋白纤溶酶FX+FY+FD+FEFX.M(可溶性复合物)鱼精蛋白FXM自我聚合絮状沉淀3P试验原理器官功能障碍器官功能障碍DIC微血栓
50、形成器官缺血肾：急性肾功衰肺：呼吸衰竭肝：黄疸：肝衰消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血肾上腺：华佛综合征垂体：席汉综合征神经系统：神志模糊昏迷等多器官功能衰竭休克休克广泛微血栓形成广泛微血栓形成回心血量严重不足回心血量严重不足广泛出血广泛出血有效循环有效循环血量血量心肌受损心肌受损心功能障碍心功能障碍心输出量心输出量 激肽激肽扩血管扩血管C3a、C5a促组胺释放促组胺释放外周阻力外周阻力 FDP加重了微血管扩张及通透性升高加重了微血管扩张及通透性升高休休克克微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)DIC外周血出现裂体细胞1.微血管
51、中纤维蛋白性微血栓网状红细胞挂在其上血流冲击破裂2.血栓血流通道受阻RBC被挤压到血管外组织破裂3.红细胞自身因素如变形性降低等红细胞通过红细胞通过纤维蛋白网纤维蛋白网裂体细胞裂体细胞防治原则去除病因抗血小板粘附聚集药物 潘生丁、阿斯匹林阻断凝血过程的发动与进行 肝素 ：早期、足量、与ATIII合用溶解血栓 尿激酶活血化淤中药补充DIC进行过程中的消耗,建立新的平衡华中科技大学同济医学院病理生理系华中科技大学同济医学院病理生理系(Shock)休克休克(1)(1)患者，男，40岁，入院前一天解黑便2次。有多年胃溃疡病史。入院查体：神志淡漠，血压60/40mmHg,脉搏130次/min，脉细而弱，
52、皮肤冰冷。入院后病人又解黑便1次。以往血常规检查在正常范围。给予止血治疗，输液和输血共500ml。病人24h尿量约50ml.病例介绍病例介绍问题？问题？1.该患者发生休克了吗？属于哪种类型？处于哪一期？2.该患者血压为何降低？3.患者尿量为什么减少？4.该患者应如何治疗？ 多种原因引起的有效循环血量减少、组织微循环灌流量严重不足，使细胞损伤、各重要器官功能代谢发生严重障碍的全身性病理过程。休克的概念休克的概念(Concept of shock)充足的血容量充足的血容量维持组织灌流量的因素维持组织灌流量的因素心泵心泵毛细血管的舒缩功能毛细血管的舒缩功能休克的原因休克的原因1 .体液的大量、迅速丢
53、失：失血、失液。失血: 外伤、胃溃疡、食道静脉曲张出血，宫外孕、产后出血，肝脾破裂 、骨折等失液: 剧烈呕吐、腹泻 、大汗淋漓 肠梗阻、中暑等休克的原因休克的原因2 .烧伤：失血、失液、疼痛、感染。3 .创伤：失血、疼痛、感染。4 .感染：细菌、病毒、立克次体等 。多发于老年人、婴幼儿、慢性疾病、长期营养不良、免疫功能缺陷病人；恶性肿瘤或手术后体力恢复较差等革兰氏阴性菌感染，约占感染性休克病因的70%80%。 5. 过敏：I型变态反应。 药物、血清制剂或疫苗 （青霉素、卡铂、碘海醇、伤风抗毒素等 ）6 .强烈的神经刺激：疼痛、麻醉。 血管运动中枢抑制7. 心脏和大血管的病变：心输出量急剧减少。
54、失血、失液失血、失液休克的病因休克的病因心泵心泵疼痛、麻醉、感染、疼痛、麻醉、感染、过敏等过敏等(Causes and classification)一、按病因分类一、按病因分类(Classification of shock by causes) 失血性休克失血性休克 (Hemorrhagic shock)(Hemorrhagic shock) 创伤性休克创伤性休克 (Traumatic shock)(Traumatic shock) 烧伤性休克烧伤性休克 (Burn shock)(Burn shock) 感染性休克感染性休克 (Infective shock)(Infective shoc
55、k) 心源性休克心源性休克 (Cardiogenic shock)(Cardiogenic shock) 过敏性休克过敏性休克 (Anaphylactic shock)(Anaphylactic shock) 神经源性休克神经源性休克 (Neurogenic shock) (Neurogenic shock) 二、按休克始动环节分类二、按休克始动环节分类(Classification of shock by initial changes)血容量血容量心输出量心输出量血管床容积血管床容积失血失血失液失液烧伤烧伤感染感染过敏过敏神经源性神经源性心源性心源性有有效效循循环环血血量量组组织织灌灌流流
56、量量休克发生起始环节和共同基础休克发生起始环节和共同基础v 低血容量性休克低血容量性休克 (Hypovolemic shock) 特点：三低特点：三低 中心静脉压、心输出量、动脉血压降低中心静脉压、心输出量、动脉血压降低 一高一高 总外周阻力增高总外周阻力增高v 心源性休克心源性休克 (Cardiogenic shock) 特点：心脏泵血功能衰竭特点：心脏泵血功能衰竭 v 血管源性休克血管源性休克 (Vasogenic shock) 特点：血管床容积扩大特点：血管床容积扩大三、按血流动力学特点分类三、按血流动力学特点分类(Classification of shock by hemodynam
57、ic characteristics)低排高阻型休克低排高阻型休克（冷休克）（冷休克）高排低阻型休克高排低阻型休克（暖休克）（暖休克）类类 型型特特 点点心输出量心输出量，外周阻力，外周阻力，BP ，脉压差，脉压差心输出量心输出量，外周阻力，外周阻力，脉压差，脉压差低排低阻型休克低排低阻型休克心输出量心输出量，外周阻力，外周阻力 ，BP (Mechanism of microcirculatory disorder of shock)一、微循环灌流一、微循环灌流(Microcirculatory perfusion)(一一) 微循环结构与调节微循环结构与调节(Construction and
58、regulation of microcirculation) 直捷通路直捷通路 动静脉短动静脉短路路 真毛细血管通路真毛细血管通路v体液因素: 缩血管: CA， ET， Ang等 扩血管: 乳酸、组胺、激肽等 v神经因素: 交感神经兴奋关闭真毛细血管通路开放和关闭的调节Cap前括约肌前括约肌与后微与后微A收缩收缩真真Cap网网血流血流局部代谢局部代谢产物聚积产物聚积平滑肌对缩血管平滑肌对缩血管物质反应性物质反应性Cap前括约肌前括约肌与后微与后微A舒张舒张真真CapCap网网血流血流局部代谢局部代谢产物产物被稀释或冲走被稀释或冲走平滑肌对缩血管平滑肌对缩血管物质反应性物质反应性 Cap灌流的
59、局部反馈调节灌流的局部反馈调节v 有效循环血量v 灌注压 微动脉、微静脉内血压差v 血流阻力 毛细血管前括约肌、毛细血 管床瘀血(二二) 影响微循环灌流的主要因素影响微循环灌流的主要因素(Factors affecting microcirculatory perfusion)二、休克微循环二、休克微循环障碍的分期及其机制障碍的分期及其机制(The stages and mechanisms of microcirculatory disorder of shock)休克休克I I期期(缺血缺氧期缺血缺氧期)休克休克IIII期期(瘀血缺氧期瘀血缺氧期)休克休克IIIIII期期(微循环衰竭期微循
60、环衰竭期)(一一) 缺血缺氧期缺血缺氧期(Ischemic hypoxic stage)1.缺血缺氧期微循环变化缺血缺氧期微循环变化(the alteration of microcirculation) 毛细血管前阻力后阻力 灌流特点：少灌少流、灌少于流 血液经动静脉短路和直捷通路迅速流 入微静脉 微循环小血管持续收缩 关闭的毛细血管增多 特征：缺血2. 微循环缺血缺氧的机制微循环缺血缺氧的机制(the mechanism of microcirculatory ischemic hypoxia) 动动- -静脉短路开放静脉短路开放减压反射抑制减压反射抑制交感交感- -肾上腺髓质系统兴奋肾上
61、腺髓质系统兴奋微血管显著收缩微血管显著收缩皮肤、骨骼皮肤、骨骼肌、腹腔内肌、腹腔内脏微血管的脏微血管的受体受体动动- -静脉短路静脉短路的的受体受体CA大量释放大量释放疼痛疼痛内毒素内毒素 3. 微循环缺血缺氧对机体的影响微循环缺血缺氧对机体的影响(the effect of microcirculatory ischemic hypoxia) 回心血量自身输血:肝脾储血、血管床容量自身输液: 组织间液进入毛细血管 心输出量(心源性休克除外) 心率，收缩力，回心血量 外周阻力小血管持续收缩(1) 有利于维持动脉BP醛固酮和ADH : 肾小管重吸收钠水(2) 有利于心脑血供 脑血管: 交感缩血管
62、纤维分布稀疏； 受体密度低 冠状动脉: 受体兴奋扩血管效应强于受体兴奋缩血管效应 BP维持正常4.微循环缺血期的主要表现微循环缺血期的主要表现(manifestations of microcirculatory ischemia stage)交感交感- -肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺儿茶酚胺 出冷汗出冷汗腹腔内脏、皮腹腔内脏、皮肤小血管收缩肤小血管收缩皮肤缺血皮肤缺血汗腺汗腺分泌分泌中枢神中枢神经系统经系统兴奋兴奋外周阻力外周阻力BP ( () )脉搏细速脉搏细速脉压差脉压差肾缺血肾缺血少尿少尿面色苍白面色苍白四肢冰冷四肢冰冷烦躁烦躁不安不安心率心率心肌收缩力心肌收缩力(二二
63、) 瘀血缺氧期（可逆性失代偿期）瘀血缺氧期（可逆性失代偿期） (Stagnant hypoxic stage)1.瘀血期微循环变化瘀血期微循环变化(microcirculatory alteration on stagnant hypoxic stage) 前阻力血管扩张，微静脉持续收缩 前阻力小于后阻力 毛细血管开放数目增多 灌流特点: 灌而少流，灌大于流特征：瘀血特征：瘀血 2. 微循环微循环瘀瘀血的机制血的机制(mechanism of microcirculatory stasis)v 酸中毒 CO2、乳酸v 局部扩血管物质堆积 组胺、腺苷 、激肽 ；血管平滑肌细胞膜CaV抑制。v 内
64、毒素的作用 NO v 血细胞黏附、聚集加重，血黏度失血、创伤等失血、创伤等肥大细胞肥大细胞肠黏膜屏障肠黏膜屏障内毒素内毒素入血入血革兰阴性菌感染革兰阴性菌感染组胺组胺巨噬细胞、白细胞巨噬细胞、白细胞TNF-、IL-1等等激肽系统激肽系统激肽激肽血管扩张，通透性血管扩张，通透性 3.微循环微循环瘀瘀血对机体的影响血对机体的影响(the effect of microcirculatory stasis) 血液瘀滞在微循环 血浆外渗至组织间隙 血细胞黏附、聚集、血液浓缩(1) 有效循环血量进行性有效循环血量进行性(2) 血流阻力进行性增大 有效循环血量 外周阻力(3) BP进行性进行性(4) 重要
65、器官供血、功能障碍 心肌舒缩功能障碍，心输出量4.微循环瘀血期的主要表现微循环瘀血期的主要表现(the symptom of microcirculatory stagnant stage)微循环微循环瘀瘀血血肾血流量肾血流量心输出量心输出量回心血量回心血量BP脑缺血脑缺血神志淡漠神志淡漠肾瘀血肾瘀血发绀、花斑发绀、花斑皮肤瘀血皮肤瘀血少尿、无尿少尿、无尿(Microcirculation failure stage)(三三) 微循环衰竭期微循环衰竭期1.衰竭期微循环变化衰竭期微循环变化(the alteration of microcirculation failure of shock)
66、微循环血管麻痹扩张 血细胞黏附聚集加重，微血栓形成 灌流特点: 不灌不流，灌流停止 特征：严重瘀血特征：严重瘀血血血浆外渗外渗后阻力后阻力前阻力前阻力血液粘滞度血液粘滞度红细胞聚集胞聚集有效循环有效循环血量血量回心血量回心血量心输出量心输出量血压血压交感交感- -肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋组织灌流组织灌流量量重要器官重要器官功能衰竭功能衰竭DIC 2.微循环衰竭期的临床表现微循环衰竭期的临床表现(manifestations of microcirculation failure) 循环衰竭 升压药无效 脉搏细速、中心静脉压、静脉塌陷 毛细血管无复流 补液无效 重要器官和功能障碍、衰
67、竭 (Alterations of cellar metabolism and structure and impairment of organic function)一、细胞损伤一、细胞损伤v 细胞膜结构和功能受损 v 线粒体受损v 溶酶体酶释放v 细胞坏死和凋亡(Cell damage) v 能量生成严重障碍v钠泵功能障碍细胞水肿、高钾血症v 糖酵解、脂肪氧化不全酸中毒 二、休克中的代谢障碍二、休克中的代谢障碍(Metabolic disorder in shock) 三、器官功能障碍三、器官功能障碍(Impairment of organic function) (一一) 肾功能障碍肾
68、功能障碍早期早期肾血流肾血流灌注灌注肾小球滤过肾小球滤过率率 少尿、无尿、少尿、无尿、氮质血症氮质血症急性功能性肾衰急性功能性肾衰(Renal failure) 急性器质性肾衰急性器质性肾衰持续肾缺血持续肾缺血及微血栓形成及微血栓形成无尿无尿晚期晚期急性急性肾小管坏死肾小管坏死(二二)肺功能障碍肺功能障碍 在休克早期，休克动因通过延髓血管运动中枢间接兴奋呼吸中枢，使呼吸增强，甚至通气过度，从而引起低碳酸血症和呼吸性碱中毒。如果休克持续较久，病人肺组织可出现水肿、出血、充血、血栓形成、肺不张以及肺泡内透明膜形成等病理变化，具有这些特征的肺称为休克肺（shock lung），属于成人呼吸窘迫综合征
69、。(Respiration failure)(三三) 心功能障碍心功能障碍休克过程中心功能障碍的机制v 冠脉血流量 v 心肌耗氧量 v 酸中毒及高钾血症心肌收缩力v 心肌内DICv 多种毒性因子抑制心功能(Impairment of cardiac function)(四四) 消化系统功能障碍消化系统功能障碍(Impairment of digestive system)胃肠粘膜损伤、肠缺血、应激性溃疡(五五) 脑功能改变脑功能改变(The alteration of brain function) 在休克早期，血液重新分布使脑血流量基本正常，但由于交感神经兴奋，患者表现为烦躁不安。随着休克的
70、发展，血压的进行性下降，脑内DIC形成，患者可因脑血流量减少而出现神智淡漠、反应迟钝，嗜睡、甚至昏迷。严重者由于脑能量代谢障碍，可出现脑水肿和颅内高压。 在严重感染、失血、创伤或休克过程中,短时间内出现两个或两个以上的重要器官功能衰竭。(六六)多系统器官功能衰竭多系统器官功能衰竭(Multiple system organ failure)(Principles of shock treatment)一、积极预防休克的发生二、早期发现，及时合理治疗三、预防和治疗器官功能障碍1. 补充循环血量 补液原则是“需多少，补多少” 2. 纠正酸中毒和电解质紊乱3. 合理使用血管活性药物病例病例 6161
71、岁老人在家虚脱被送入院岁老人在家虚脱被送入院病史病史: : 五年前曾作肺腺癌切除手术，消化性溃疡病时有发作、五年前曾作肺腺癌切除手术，消化性溃疡病时有发作、吸烟、有酗酒史、数月来体重减吸烟、有酗酒史、数月来体重减2020多磅。多磅。入院检查入院检查: : 面色苍白、四肢湿冷、青紫、反应迟钝面色苍白、四肢湿冷、青紫、反应迟钝 心率心率120120，血压，血压180/105180/105，体温，体温34.534.5，呼吸，呼吸2828次次/ /分，分，深大。左下肺叩音浊深大。左下肺叩音浊, , 有粗捻发音，脉搏细、指甲床毛细有粗捻发音，脉搏细、指甲床毛细管再充盈缓慢、平卧时颈静脉隐约可见管再充盈缓
72、慢、平卧时颈静脉隐约可见, , 直肠指检有黑便、直肠指检有黑便、尿量尿量3030分钟分钟4ml 4ml 短时输液后短时输液后 Hb 164g/LHb 164g/L，WBC 19.8WBC 19.8，AG AG 30, 30, 肌酐肌酐584584 M/L M/L（53-5953-59 M/L M/L），），BUN BUN 48.4mM/L48.4mM/L（3.2-7.1 mM/L3.2-7.1 mM/L）, , 动脉血气动脉血气 pH7.3pH7.3，PCOPCO2 2 28 28，POPO2 25454，X X光左下肺片状阴影光左下肺片状阴影思考题：思考题：治疗：机械 通气吸入100%氧，3
73、0分钟内输入4L温生理盐水，每输1L作检查，血压渐降至120/70，心率110，尿增至55mL/30min 。用广谱抗菌素，纳洛酮。动脉血乳酸 10mmol/L（0.33-0.78mmol/L），作心导管检查，RAP 5, PAP 35/15，Pw 8（4.513）CO 7.5L/min（3.5-7）, CI 4.2L/m2/min（2.5 4）,PmvO2 78%, 剖腹见有肠梗死、血培养有肺炎球菌。问：1. 有哪些病理过程 ？ 2. 病人休克的类型、依据、原因 ？ 3. 其他病理过程诊断的依据和发生的原因 ? 4. 病人四肢湿冷、脉搏细速、呼吸深大、 反应迟钝、黑便、少尿的发生机制 ? 5
74、. 输液4L后, BP为何反而下降 ?华中科技大学同济医学院病理生理学系 休克(2)多器官功能障碍综合征MODSmultiple organ dysfunction syndrome 184病例 男，24岁，三天前腹部剧疼，随后少尿2日,胸闷气促1日，急诊入院。既往健康。 体检：体温38.5，呼吸38次/min，心率98次/min，血压130/70mmHg，气急，唇紫，双肺大量痰鸣音，X胸片见右下肺絮状阴影。 血检:白细胞17.4106 /L，中性粒94%，尿素氮47.4mmol/L(正常3.2-7.1)，肌酐655umol/L (正常88-177)。PaO245mmHg，PaCO2 36 m
75、mHg, HCO3- 14 mmol/L。 经剖腹探查术发现腹腔内有肠内容物，经抢救病情无好转，次日R70次/min, HR140次/min, 吸入70%O2 时,PaO242mmHg, PaCO248mmHg, 呕吐大量咖啡色液体, 尿量80ml/d, BUN 59.7 mmol/L, Cr 951umol/L, 口鼻出血, 病人由烦躁进入昏迷状态。185讨论：1、诊断是什么？、诊断是什么？2、为何局部的损伤导致了全身其他远隔、为何局部的损伤导致了全身其他远隔 器官的障碍？器官的障碍？186定义定义MODS：在严重创伤、感染和休克时，原无器官功能障碍的患者同时或在短时间内相继出现两个以上器官
76、系统的功能障碍。MOFMODS概念187SIRSMODS的发病特点：1.1.原发致病因素是急性的。原发致病因素是急性的。2.2.器官功能障碍的进行性和可逆性，一经治愈不器官功能障碍的进行性和可逆性，一经治愈不留器官永久损害。留器官永久损害。3.3.是一种综合征。是一种综合征。4.4.诊断的时间是发病或伤后诊断的时间是发病或伤后2424小时以上。小时以上。5.245.24小时以内发生多个器官衰竭或死亡者，为复小时以内发生多个器官衰竭或死亡者，为复苏失败。苏失败。6.6.慢性病终末期，虽也涉及多器官损伤，但不属慢性病终末期，虽也涉及多器官损伤，但不属于本综合征。于本综合征。188MODS认识的历史
77、二战前，失血性休克和感染是严重创二战前，失血性休克和感染是严重创伤后的首要致死因素。伤后的首要致死因素。二战二战后，医学技术进步和应用抗生素后，医学技术进步和应用抗生素, ,严重休克和感染者在严重休克和感染者在早期早期可幸存。可幸存。 189 50和和60年代，严重创伤休克复苏后出年代，严重创伤休克复苏后出 现现ARF、ARDS及及DIC等单器官系统衰竭等单器官系统衰竭 ( (single organ failure，SOF) 而致死而致死, ,促促 进器官支持研究。进器官支持研究。 60年代末和年代末和70年代初，出现一种新的年代初，出现一种新的 临床综合征，即当全身或某一器官遭受临床综合征
78、，即当全身或某一器官遭受 严重创伤后可导致其它器官功能的相继严重创伤后可导致其它器官功能的相继 损害。损害。1901973年年Tilney报报道道：18例例腹腹主主动动脉脉瘤瘤破破裂裂的的病病人人被被成成功功地地手手术术，病病人人开开始始稳稳定定，不不久久相相继继出出现现多多个个器器官官系系统统的的衰衰竭竭，该该组组病病例例死死亡亡率率高高达达90%。Tilney详详细细描描述述了了此此综综合合征征, ,并并首首次次称称之之为为序序贯贯性性系系统统衰衰竭竭 ( (Sequential system failure）。）。191 1975年年Baue发表了一篇题为发表了一篇题为“70年年代代 综
79、合征综合征进行性序贯性多系统器进行性序贯性多系统器 官衰竭官衰竭”的文章，初步确立的文章，初步确立MODS的的 概念。概念。 Border(1976) )和和Eiseman(1977)分别分别 将这一新的综合征正式命名为多系将这一新的综合征正式命名为多系 统器官衰竭统器官衰竭( (MSOF)和多器官衰竭和多器官衰竭 ( (MOF) 。192 1991年，年，ACCP和和SCCM共同倡议将共同倡议将 MOF改为改为Mutiple organ dysfunction syndrome (MODS) )。193病因感染因素：感染因素： 腹腔内感染腹腔内感染,胆道感染胆道感染,创面感染等创面感染等 非
80、感染因素：非感染因素： 出血、创伤出血、创伤 、烧伤、胰腺炎等、烧伤、胰腺炎等194有的有的MSOF患者，临床及尸检均无感患者，临床及尸检均无感染灶，但血培养（染灶，但血培养（+），为什么？），为什么？分类根据临床发病形式可将根据临床发病形式可将MODS分两类：分两类：速发单相型速发单相型迟发双相型迟发双相型病因病因MODS病因病因MODS195 全身性炎症反应失控全身性炎症反应失控 肠源性感染肠源性感染 器官微循环灌注障碍与器官微循环灌注障碍与 缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤 细胞能量代谢障碍细胞能量代谢障碍发病机制196 1.全身性炎症反应失控活性氧活性氧活性氧活性氧蛋白水解酶蛋白水解酶蛋白
81、水解酶蛋白水解酶促炎介质促炎介质促炎介质促炎介质TNFTNF，IL-1IL-1，IL-8IL-8TXATXA2 2，PGIPGI2 2，LTsLTs，PAFPAF肽类，胺类，粘附分子肽类，胺类，粘附分子肽类，胺类，粘附分子肽类，胺类，粘附分子 感染，创伤感染，创伤感染，创伤感染，创伤炎细胞活化炎细胞活化炎细胞活化炎细胞活化中粒，淋巴，单核中粒，淋巴，单核中粒，淋巴，单核中粒，淋巴，单核- -巨噬，巨噬，巨噬，巨噬，血小板，内皮细胞血小板，内皮细胞血小板，内皮细胞血小板，内皮细胞介质介质介质介质局部炎症局部炎症局部炎症局部炎症正反馈正反馈形成恶形成恶性循环性循环全身性炎症反应综合征（全身性炎症反
82、应综合征（SIRS）SystemicInflammatoryResponseSyndromeMODS严重严重197我们平时也会有一些小的创伤感染，我们平时也会有一些小的创伤感染，而不会发生而不会发生MODS，为什么？，为什么？促炎反应促炎反应抗炎反应抗炎反应198 抗炎机制：抗炎机制： 炎症细胞活化自限性炎症细胞活化自限性 抗炎因子：抗炎因子： I L-4、I L-10 PGE2促促I L-4、I L-10释、抑释、抑I L-1、TNF 释放可溶性释放可溶性TNFR NO抑中粒抑中粒EC粘附，抑粘附，抑IL-1、I L-8释放释放 GC抑免疫反应，抑抑免疫反应，抑TNF、I L-1等生成和等生
83、成和 释放，降释放，降NF-kB活性活性 CA抑炎症介质释放抑炎症介质释放 AP抑蛋白酶及炎症介质释放抑蛋白酶及炎症介质释放199（）（）SIRS 致炎致炎 抗炎抗炎 因：因：促炎因子持续作用促炎因子持续作用 炎症细胞反应性异常炎症细胞反应性异常 抗炎机制弱，如抗炎机制弱，如GC受体少受体少 （）（）CARS 代偿性抗炎反应综合征代偿性抗炎反应综合征 Compensatory anti-inflammatory response syndrome 抗炎因子过量抗炎因子过量 免疫反应免疫反应 易感染易感染200促炎反应促炎反应抗炎反应抗炎反应SIRS促炎反应促炎反应抗炎反应抗炎反应CARS促炎反
84、应促炎反应抗炎反应抗炎反应MARS201SIRSSIRS的临床诊断标准的临床诊断标准指指标标体温体温38或90次次/分分呼吸呼吸20次次/分或过度通气使分或过度通气使PaCO212109/L,10%美国胸科医师学会，美国危重病医学会，19912022.肠源性感染()肠道正常菌大量生长肠道正常菌大量生长()肠屏障功能损害肠屏障功能损害 机械机械,生物生物,免疫屏障免疫屏障 因：缺血再灌、静脉营养因：缺血再灌、静脉营养 肝枯否细胞功能下降肝枯否细胞功能下降2033.器官微循环障碍与缺血-再灌损伤()交感肾上腺髓质系统的强烈兴奋交感肾上腺髓质系统的强烈兴奋 儿茶酚胺作用于儿茶酚胺作用于受体受体 激活
85、激活RAAS，AGT 儿茶酚胺使血小板激活，产生儿茶酚胺使血小板激活，产生TXA2 休克后期可出现内毒素血症休克后期可出现内毒素血症()局部介质的作用引起微循环淤血和局部介质的作用引起微循环淤血和 组织水肿组织水肿 肥大细胞释放组胺肥大细胞释放组胺 酸中毒使微血管对儿茶酚胺的反应性酸中毒使微血管对儿茶酚胺的反应性 BK,HT,PAF,LTB4，血管通透性增高，血管通透性增高204（）（）DIC与微循环障碍与微循环障碍 TF，微血栓，纤溶活性降低，后期出血，微血栓，纤溶活性降低，后期出血（）物质代谢紊乱和假性神经递质的作用（）物质代谢紊乱和假性神经递质的作用 肝脏的能量危机，酮体组成比：乙酰乙肝
86、脏的能量危机，酮体组成比：乙酰乙 酸与酸与羟丁酸的浓度比。比值下降与疾羟丁酸的浓度比。比值下降与疾 病预后相关。病预后相关。 蛋白质分解加强，血中蛋白质分解加强，血中aa，AAA， 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，肝性昏迷。，肝性昏迷。 （）缺血与再灌注损伤（）缺血与再灌注损伤2054.细胞能量代谢障碍（）高代谢（）高代谢（hypermetabolism） 应激激素应激激素：CA、GC、高血糖、高血糖 素、甲状腺素素、甲状腺素 细胞因子细胞因子TNF、IL-1、PAF等作用等作用206150150100100450450VOVO2 2DODO2 2ml/ml/（minmminm2 2
87、）因：组织水肿因：组织水肿线粒体功能线粒体功能Ca2+i、PMO2血流分布异常血流分布异常A-V短路短路330330创伤创伤正常正常（）氧利用障碍（）氧利用障碍207常见器官功能障碍肺脏肺脏（一）肺功能障碍机制（一）肺功能障碍机制 1、肺是全身静脉血液的滤器、肺是全身静脉血液的滤器 2、肺富含巨噬细胞，在促炎介质的作、肺富含巨噬细胞，在促炎介质的作 用下释放细胞因子（用下释放细胞因子（TNF，IL-1） 引起级联放大。引起级联放大。（二）主要病理变化和（二）主要病理变化和ARDS 肺部急性炎症导致呼吸膜损伤。肺部急性炎症导致呼吸膜损伤。 肺泡微萎缩、透明膜形成、肺泡内肺泡微萎缩、透明膜形成、肺
88、泡内 毛细血管毛细血管DIC、肺水肿。、肺水肿。208（三）临床表现（三）临床表现 进行性呼吸困难、低氧血症、进行性呼吸困难、低氧血症、 紫绀、肺水肿和肺顺应性降低紫绀、肺水肿和肺顺应性降低209肾脏（一）肾功能障碍的发生机制和病理变化（一）肾功能障碍的发生机制和病理变化 1、肾灌注量最先被牺牲，保血容量、肾灌注量最先被牺牲，保血容量 2、急性肾小管坏死（、急性肾小管坏死（ATN）（二）临床表现（二）临床表现 少尿、氮质血症、水电解质和酸碱电少尿、氮质血症、水电解质和酸碱电 解质平衡紊乱。解质平衡紊乱。210肝脏（一）肝功能障碍的发生机制（一）肝功能障碍的发生机制 1、肠道细菌移位、肠道细菌移
89、位 2、肝脏的枯否氏细胞吞噬毒物功能、肝脏的枯否氏细胞吞噬毒物功能 3、自由基损伤，肝富含黄嘌呤氧化酶、自由基损伤，肝富含黄嘌呤氧化酶（二）临床表现（二）临床表现 黄疸，黄疸，ALT，AST，LDH 211（一）胃肠道功能障碍的发生机制（一）胃肠道功能障碍的发生机制 1. 应激反应引起胃肠道出血应激反应引起胃肠道出血 2. 自由基作用，因胃肠富含黄嘌呤氧化酶自由基作用，因胃肠富含黄嘌呤氧化酶 3. 长期静脉营养，胃肠道粘膜萎缩，屏障长期静脉营养，胃肠道粘膜萎缩，屏障 功能降低功能降低（二）病理变化与临床表现（二）病理变化与临床表现 溃疡与出血，腹痛、消化不良、呕溃疡与出血，腹痛、消化不良、呕
90、血和黑便。血和黑便。胃肠道212心脏（一）心脏功能障碍的发生机制（一）心脏功能障碍的发生机制. 冠脉血流量减少，心率加快，心肌耗冠脉血流量减少，心率加快，心肌耗 氧增加，缺氧加重氧增加，缺氧加重. 水、电解质和酸碱平衡紊乱水、电解质和酸碱平衡紊乱. 心肌抑制因子使心肌收缩性减弱心肌抑制因子使心肌收缩性减弱. 心肌内心肌内DIC对心肌的影响对心肌的影响. 细菌毒素引起心功能的抑制细菌毒素引起心功能的抑制（二）病理变化与临床表现（二）病理变化与临床表现心肌坏死、凋亡，心指数下降心肌坏死、凋亡，心指数下降(.L/)213防 治 原 则防治感染和创伤等以去除防治感染和创伤等以去除MODS的病因；的病因
91、；及时补足血容量，防治休克和缺血再灌及时补足血容量，防治休克和缺血再灌注损伤；注损伤；阻断炎症介质的有害作用；阻断炎症介质的有害作用；尽可能由胃肠道进食；尽可能由胃肠道进食；提高氧供，增加组织对氧的摄取；提高氧供，增加组织对氧的摄取；代谢支持正氮平衡，提高蛋白质及氨代谢支持正氮平衡，提高蛋白质及氨基酸的摄入。基酸的摄入。214病例 男，24岁，三天前腹部剧疼，随后少尿2日，胸闷气促1日，急诊入院。既往健康。 体检：体温38.5，呼吸38次/min，心率98次/min，血压130/70mmHg，气急，唇紫，双肺大量痰鸣音，X胸片右下肺见絮状阴影。 血检:白细胞17.4106 /L，中性粒94%，
92、尿素氮47.4mmol/L(正常3.2-7.1)，肌酐655umol/L(正常88-177)。PaO245mmHg，PaCO236mmHg，HCO3-14mmol/L。 经剖腹探查术发现腹腔内有肠内容物，经抢救病情无好转，次日R70次/min, HR140次/min, 吸入70%O2 时PaO242mmHg, PaCO248mmHg, 呕吐大量咖啡色液体, 尿量80ml/d, BUN 59.7 mmol/L, Cr 951umol/L, 病人由烦躁进入昏迷状态。215诊断？诊断？何谓何谓MODS?MODS的病因？的病因？局部损伤为何引起全身其他远隔器官损伤和功能衰局部损伤为何引起全身其他远隔器官损伤和功能衰竭？竭？炎症反应为何失控，本例有何证据说明出现了全身炎症反应为何失控，本例有何证据说明出现了全身炎症反应综合征？炎症反应综合征？机体抗炎是否一定有利？机体抗炎是否一定有利？有的有的MSOF患者，临床及尸检均无感染灶，但血培患者，临床及尸检均无感染灶，但血培养（养（+），为什么？），为什么？为何肺易受累？为何肺易受累？肾衰的发生机制是什么？肾衰的发生机制是什么？讨论216
