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1、脑小血管病(cerebral small vessel disease，SVD) 脑小血管病0以以“小卒中，大问题小卒中，大问题”为主题的世界卒中日强调了越早干预、越为主题的世界卒中日强调了越早干预、越易成功的易成功的可能性可能性，我们将遵循古训而行动：，我们将遵循古训而行动：“将疾病扼杀于摇篮将疾病扼杀于摇篮”。World Stroke Day, by focusing on “Little strokes, big trouble”, emphasizes the likelihood that the earlier we intervene, the more likely we ar
2、e to be successful and we will be acting on an ancient injunction, “Act before disease has gained strength” (Publius Ovidius Naso, Roman poet, 43 BC-17 AD). V. 阿尚斯基阿尚斯基脑小血管病0n重视大卒中的研究与治疗重视大卒中的研究与治疗；n对脑小血管病的认识还只是冰山一角对脑小血管病的认识还只是冰山一角（“tip of the iceberg”）；n腔隙性梗死约占缺血性卒中腔隙性梗死约占缺血性卒中25%；n对对SVD临床研究及治疗指南相对
3、缺乏；临床研究及治疗指南相对缺乏；微小血管占脑血管的绝大部分微小血管占脑血管的绝大部分脑小血管病0小卒中，大问题小卒中，大问题脑小血管病0SVD的危险因素的危险因素n年龄年龄n高血压高血压n家族史家族史n糖尿病（？）糖尿病（？）脑小血管病0SVD的影像学表现形式的影像学表现形式n腔隙性梗死腔隙性梗死（Lacunar infarcts）n脑白质病变脑白质病变（White matter lesions）n微出血微出血（Microbleeds）n血管周围间隙扩大血管周围间隙扩大（Dilated perivascular space）脑小血管病0脑小血管病定义n脑小血管病脑小血管病（SVD）是指颅内小
4、动脉和微动脉病变引起脑的缺血）是指颅内小动脉和微动脉病变引起脑的缺血或出血损害，是血管性认知功能障碍（或出血损害，是血管性认知功能障碍（VCI）的重要亚型。其累及）的重要亚型。其累及的微小动脉直径主要分布在的微小动脉直径主要分布在30-800m之间。之间。n临床表现形式临床表现形式：腔隙综合征、血管性认知功能障碍；：腔隙综合征、血管性认知功能障碍；n影像学表现形式影像学表现形式：腔隙梗死、脑白质疏松、微出血、血管周围间：腔隙梗死、脑白质疏松、微出血、血管周围间隙扩大、隙扩大、CADASIL、可逆性后部脑病综合征（、可逆性后部脑病综合征（RPLS）等。）等。n小卒中不仅发病率高，而且可导致大卒中
5、、其他心脑血管事件及小卒中不仅发病率高，而且可导致大卒中、其他心脑血管事件及认知功能损害认知功能损害/痴呆，已成为国际关注的热点。痴呆，已成为国际关注的热点。 脑小血管病0SVD的临床特征的临床特征n临床表现相对均一。60%隐匿起病，80%呈进展病程。SVD造成的皮质下型血管性认知障碍（s-VCI），是最常见且具同质性的VCI。n除认知受损外，还表现上运动神经元受累、步态不稳或跌倒、尿失禁、假性球麻痹及帕金森病样等症状，易伴发抑郁等情感障碍。nSVD是VCI的主要研究和干预对象。n随年龄增加而增多：70岁以上MRI发现1030%存在SVD。SVD发病率是临床卒中的56倍；VCI人群中90%存在
6、SVD；SVD是发生血管性抑郁的重要原因；AD患者中有30%存在SVD。 脑小血管病0脑小血管病发病机制脑小血管病发病机制n小血管病的发病机制与大血管病不同，已知的小血管病的危险因素主要是年龄、家族史和高血压年龄、家族史和高血压。n血管病理改变主要包括：动脉粥样硬化、小动脉硬化动脉粥样硬化、小动脉硬化（玻璃样变/脂质透明样变、纤维素样坏死）、淀粉样变淀粉样变。n部分SVD患者临床症状不明显，部分表现为认知功能障碍、缺血性卒中、脑出血、步态异常和老年情感障碍。n发病机制：内皮功能障碍（炎症、氧化应激）、BBB受损、缺血与低灌注、淀粉样蛋白沉积、遗传因素（NOTCH3基因突变）。脑小血管病0n小动
7、脉管壁病变可导致缺血小动脉管壁病变可导致缺血，如脂肪透明样变、纤维素样坏死，淀粉样变，闭塞梗死、狭窄缺血。小动脉管壁病变可导致出血小动脉管壁病变可导致出血性病变性病变，如淀粉样物质在管壁沉积等。迂曲或变细的血管可导迂曲或变细的血管可导致慢性脑缺血、缺氧、脱髓鞘。致慢性脑缺血、缺氧、脱髓鞘。毛细血管密度降低毛细血管密度降低，在老年、白质疏松及AD患者中均存在毛细血管密度的降低。n上述病理改变最终导致腔隙性脑梗死、白质疏松或微出血及血管周围间隙扩大。脑小血管病0脑血管舒缩调节功能障碍脑血管舒缩调节功能障碍n血管周围神经末梢负责调节动脉或小动脉的舒缩，星形细胞足突调节血管直径，内皮细胞释放的NO或内
8、皮素调节血管舒缩，毛细血管周细胞也可以调节毛细血管的缩舒。n小血管发生病变，血管内皮细胞、平滑肌细胞及其他管壁结构损伤，导致脑血管舒缩功能调节障碍，加重低灌注及缺血，发生白质疏松、导致脑血管舒缩功能调节障碍，加重低灌注及缺血，发生白质疏松、腔隙性脑梗死、渗出等。腔隙性脑梗死、渗出等。脑小血管病0血脑屏障功能破坏血脑屏障功能破坏n血脑屏障的损害可能造成弥漫性脑白质病变弥漫性脑白质病变（渗漏毒性），同样可能造成急性梗死急性梗死。n血浆及细胞成分外溢血浆及细胞成分外溢，导致细胞间液的增加及脑组织毒性损伤，导致腔隙性脑梗死、白质疏松、微出血及血管周围间隙扩大。脑小血管病0细胞间液重吸收障碍细胞间液重吸
9、收障碍n细胞间液部分是通过毛细血管内皮分泌，由Na-K-ATPNa-K-ATP酶驱动；n脑脊液通过血管周围间隙进入脑实质；回吸收障碍使回吸收障碍使组织间液潴留，最终导致脑组织损伤，白质疏松及血组织间液潴留，最终导致脑组织损伤，白质疏松及血管周围间隙扩大。管周围间隙扩大。脑小血管病0SVDSVD：病理生理机制：病理生理机制n两种类型的脑小血管病：两种类型的脑小血管病：n一种是弥漫性微动脉病；另一种是较大的动脉病，主要发生在穿支动脉起始部或近端。n弥漫性微动脉病系由于微动脉纤维玻璃样变，内皮细胞、基底膜、平滑肌细胞、胶原蛋白缺陷，导致多发性微小梗死和白质疏松n较大的动脉病系由于小动脉粥样硬化，导致
10、单个或数个较大的腔隙灶。脑小血管病0脑白质病变的机制脑白质病变的机制n脑白质病变主要有两种机制：脑白质病变主要有两种机制：n一是慢性低灌注；n二是脑血管自动调节能力障碍；血脑屏障通透性增高，血浆蛋白成分渗漏进入血管壁和周围脑组织。脑小血管病0SVD病理分类：病理分类：欧洲欧洲n型型：小动脉硬化小动脉硬化，表现为纤维素样坏死、脂质透明变性、小动脉粥样硬化、 微动脉瘤、小动脉节段性结构紊乱或解体；n型型：散发性或遗传性脑淀粉样血管病散发性或遗传性脑淀粉样血管病（CAA）；n型型：遗传性小血管病遗传性小血管病，如CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry、遗传性 脑视网膜小血管病；n型型
11、：炎症或免疫介导小血管病炎症或免疫介导小血管病，如Wegener肉芽肿、风湿病、血管炎；n型型：静脉胶原病静脉胶原病，引起小静脉增厚、闭塞；n型型：其他小血管病其他小血管病，如放射后小血管病。脑小血管病0散发和遗传性散发和遗传性CAA微动脉瘤（节段性动脉解体）微动脉瘤（节段性动脉解体）微动脉粥样硬化微动脉粥样硬化动脉硬化（年龄相关或血管危险因素相关的小血管病）动脉硬化（年龄相关或血管危险因素相关的小血管病）纤维素样坏死纤维素样坏死脂质透明样变脂质透明样变不同于不同于CAA的其他遗传性小血管病的其他遗传性小血管病脑小血管病0静脉胶原病静脉胶原病炎症或免疫介导的小血管病变炎症或免疫介导的小血管病变
12、其他小血管病（放射后血管病）其他小血管病（放射后血管病）脑小血管病0脑小血管病0小动脉硬化性脑血管病小动脉硬化性脑血管病脑小血管病0微动脉瘤微动脉瘤脂质透明样变脂质透明样变小动脉粥样硬化小动脉粥样硬化纤维素样坏死纤维素样坏死出血出血脑小血管病0SVD发病机制发病机制血管周围血管周围间隙扩大间隙扩大缺缺血血改改变变出出血血改改变变脑小血管病0老年脑血管病理改变老年脑血管病理改变脑小血管病0老年脑血管病理改变老年脑血管病理改变n动脉粥样硬化(AS)、小血管病变（硬化）和脑淀粉样血管病(CAA)是老年脑血管的三种最重要病变形式。n它们均可导致梗死或出血。nSVD与 BBB 破坏及脑白质病变有关。脑小
13、血管病0（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化n见于大、中血管见于大、中血管;n颅内颅内200800m m 小血管也可发生动脉粥样硬化改变；小血管也可发生动脉粥样硬化改变；脑小血管病0动脉粥样硬化的机理动脉粥样硬化的机理nLDL透过内皮细胞深入内皮细胞间隙，单核细胞迁入内膜，氧化修饰，此即最早期。 nOx-LDL与巨噬细胞的清道夫受体结合而被摄取，形成巨噬源性泡沫细胞，对应病理变化中的脂纹。 n动脉中膜的血管平滑肌细胞（SMC）迁入内膜，吞噬脂质形成肌源性泡沫细胞，增生迁移形成纤维帽，对应病理变化的纤维斑块。 nOx-LDL使上述两种泡沫细胞坏死崩解，形成粥样坏死物，粥样斑块形成。对应病理变化中
14、的粥样斑块。 脑小血管病0（二）（二）小动脉硬化小动脉硬化n动脉硬化的三种形式：动脉硬化的三种形式：n动脉粥样硬化（atherosclerosis） 、动脉中层钙化（Manckebergs arteriosclerosis）和小动脉硬化（arteriolosclerosis） 。n动脉粥样硬化主要累及大血管如主动脉弓、颈动脉分叉部。n小动脉硬化累及直径300300m m小动脉，玻璃样变和纤维素样坏死是主要形式，主要见于高血压和老龄人。n动脉中层钙化多累及中型动脉，常见于四肢动脉，尤其下肢动脉，管壁中层变质和局部钙化，多无明显症状而为X线检查所发现。 脑小血管病0血管壁玻璃样变血管壁玻璃样变(
15、(脂质透明样变性脂质透明样变性) ) n血管内膜受损后通透性增高，血浆蛋白渗入内膜下，凝固，呈均匀、嗜伊红、无结构的物质呈均匀、嗜伊红、无结构的物质。n上述改变可使小动脉管壁增厚、变硬，管腔狭管壁增厚、变硬，管腔狭窄、甚至闭塞。窄、甚至闭塞。n玻璃样变的小动脉由于中层平滑肌细胞变性和胶原沉积使血管对神经和代谢调节的反应降低血管对神经和代谢调节的反应降低 ，进而影响脑血流的调节，进而影响脑血流的调节。脑小血管病0脑小血管病0纤维素样坏死纤维素样坏死n发生于结缔组织和血管壁结缔组织和血管壁，是变态反应性结缔组织病结缔组织病（风湿病、类风湿性关节炎，SLE、结节性多动脉炎等）和急进性高血压急进性高血
16、压的特征性病变。n变性部位的组织结构逐渐消失，形成类似纤维素的物质（不定形的蛋白质样物质）的沉积。镜下，坏死组织成不定形的蛋白质样物质）的沉积。镜下，坏死组织成细丝、颗粒状、红染的纤维素（纤维蛋白）样物质，聚细丝、颗粒状、红染的纤维素（纤维蛋白）样物质，聚集成片块。集成片块。n纤维素样坏死物质可能是肿胀、崩解的胶原纤维（由于抗原-抗体复合物引发），或是沉积于结缔组织中的免疫球蛋白；也可以是由血液中渗出的纤维蛋白原转变成的纤维素。n并常伴有细胞碎片及伴有细胞碎片及/ /或炎细胞或炎细胞。脑小血管病0玻璃样变与纤维素样坏死玻璃样变与纤维素样坏死区别区别n玻璃样变（Hyalinosis）又名透明样变
17、性，是一种无细胞匀质病变，HE、MASSON及PAS染色呈红色，内含血浆成分。n纤维素样坏死（fibrinoid necrosis），毛细血管结构破坏，纤维蛋白沉积，常伴随新月体形成。n玻璃样变特点是呈匀质的玻璃样、有形成分少，主要由蛋白类物质构成。纤维素玻璃样变特点是呈匀质的玻璃样、有形成分少，主要由蛋白类物质构成。纤维素样坏死与玻璃样变颜色相似，但是更显颗粒状，匀质性更差，并常伴有细胞碎片样坏死与玻璃样变颜色相似，但是更显颗粒状，匀质性更差，并常伴有细胞碎片及及/ /或炎细胞。或炎细胞。n玻璃样变合并纤维素样坏死称为纤维玻璃样变纤维玻璃样变（Fibrohyalinosis)。n上述病理改变
18、常见于脑白质内的微小动脉。脑小血管病0变态反应性血管炎变态反应性血管炎(Churg-Strauss syndrome)引起引起血血管纤维素样坏死管纤维素样坏死 纤维素样坏死管壁更显颗粒状，匀质性差，有细胞成分纤维素样坏死管壁更显颗粒状，匀质性差，有细胞成分脑小血管病0纤维素样坏死纤维素样坏死玻璃样变性玻璃样变性脑小血管病0三、脑血管淀粉样变性三、脑血管淀粉样变性（CAA）n大脑皮质及软脑膜大脑皮质及软脑膜的小血管壁内的中层和弹力层有淀粉样物质沉积，从而导致血管壁坏死、出血；n淀粉样物质在大脑皮层、皮层下、软脑膜中、小血管的中膜和外膜沉积为主要病理特征；n主要见于皮质区、皮质下区软皮质区、皮质下
19、区软膜动脉及其穿支。膜动脉及其穿支。 刚果红染色刚果红染色脑小血管病0n CAA可以同时合并微小动脉瘤、纤维素样坏死；可以同时合并微小动脉瘤、纤维素样坏死；n 除引起微出血、脑叶反复出血外，还可合并有腔除引起微出血、脑叶反复出血外，还可合并有腔 隙梗死、弥漫白质病变。隙梗死、弥漫白质病变。nThe commonest neuroimaging features were leukoaraiosis (84%), lobar ICH (76%), multiple lobar cerebral microbleeds (58%), and superficial cortical sideros
20、is/convexity subarachnoid hemorrhage (54%，脑脑表面铁沉积性表面铁沉积性SAH). 脑小血管病0CAA软膜血管动、静软膜血管动、静脉脉(a)及皮质血管及皮质血管(b)染色方法不同，染色方法不同，淀淀粉样蛋白呈红色粉样蛋白呈红色(c)微动脉瘤微动脉瘤脑小血管病0CAA病例：病例：脑叶出血脑叶出血CAA脑小血管病0CAA病例：病例：微出血与白质病变微出血与白质病变脑小血管病0CAA刚果红染色呈红色刚果红染色呈红色刚果红染色刚果红染色偏光显微镜下呈黄绿色偏光显微镜下呈黄绿色脑小血管病0淀粉样变性淀粉样变性n淀粉样物质是蛋白样物质蛋白样物质，由于遇碘时，可被染成
21、棕褐色，再加硫酸后呈蓝色，和淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样变性( (amyloid degenerationamyloid degeneration) ) 。n光镜下HEHE切片中，淀粉样物质呈淡伊红色、均匀一致、云雾状、无结构的物质。刚果红染色为橘红色，在偏光显微镜下呈黄绿刚果红染色为橘红色，在偏光显微镜下呈黄绿色色。n电镜下，淀粉样物质为纤细的无分支的丝状纤维丝状纤维构成。脑小血管病0血浆中血浆中apoE、A、2巨球巨球蛋白渗漏到蛋白渗漏到脑实质脑实质细胞外液细胞外液增加增加血管周围血管周围间隙扩大间隙扩大脑实质毒脑实质毒性损伤性损伤BBB破破坏坏脑小血管病0小血管病变的病理改变形式
22、小血管病变的病理改变形式n1、小小动脉粥样硬化动脉粥样硬化n2 2、脂质透明样变性脂质透明样变性n3 3、纤维素样坏死纤维素样坏死n4 4、淀粉样变性淀粉样变性n5 5、血管周围间隙扩大血管周围间隙扩大n6 6、微小动脉瘤微小动脉瘤n7 7、BBBBBB破坏破坏n8 8、血管炎血管炎脑小血管病0小血管病变的小血管病变的病理生理机制病理生理机制nBBB破坏，渗漏：破坏，渗漏：毒性作用；血管周围间隙扩大；白质病变、脱髓鞘；n管腔狭窄：管腔狭窄：血供障碍，慢性缺血、缺氧，白质病变、小梗死；变n小动脉硬化、舒缩功能下降：小动脉硬化、舒缩功能下降：渗漏、血管弹性下降、血供障碍；n淀粉样变性、微动脉瘤：淀
23、粉样变性、微动脉瘤：出血、微出血、缺血；n遗传性小血管病变：遗传性小血管病变：变性坏死、血管壁改变，缺血、出血。脑小血管病0小血管病变的小血管病变的病理改变病理改变n1、小动脉粥样硬化：直径小动脉粥样硬化：直径200800200800m m小动脉可发生小动脉可发生ASAS。n2 2、小动脉硬化（、小动脉硬化（ arteriolosclerosis arteriolosclerosis）又称纤维玻璃样变性（）又称纤维玻璃样变性（FibrohyalinosisFibrohyalinosis）或脂质）或脂质透明样变性（透明样变性（ lipohyalinosis lipohyalinosis ）：）：
24、arteriolosclerosis (thickening of and damage to the arteriolosclerosis (thickening of and damage to the arteriole wall, also referred to as fibrohyalinosis or lipohyalinosisarteriole wall, also referred to as fibrohyalinosis or lipohyalinosis) ) 。n3 3、玻璃样变性（、玻璃样变性（hyalinosis)hyalinosis)：直径直径300 300
25、m m小动脉小动脉血管平滑肌被成纤维细胞和胶血管平滑肌被成纤维细胞和胶原替代，导致血管中膜透明样增厚。原替代，导致血管中膜透明样增厚。n4 4、纤维素样坏死：镜下仅见纤维素样坏死。、纤维素样坏死：镜下仅见纤维素样坏死。n5 5、淀粉样变性：常累及、淀粉样变性：常累及皮层及灰白质交界区大、小血管，引起缺血或出血。皮层及灰白质交界区大、小血管，引起缺血或出血。脑小血管病0（粥样硬化）（粥样硬化）（粥样硬化）（粥样硬化）四、穿支动脉粥样硬化病四、穿支动脉粥样硬化病BAD（纤维玻璃样变）（纤维玻璃样变）脑小血管病0脑小血管病0血管周围间隙扩大血管周围间隙扩大 EPVS管周隙是软脑膜随穿支动脉折入脑实质
26、形成，内充满脑脊管周隙是软脑膜随穿支动脉折入脑实质形成，内充满脑脊液或淋巴液，使蛛网膜下腔范围扩大；在液或淋巴液，使蛛网膜下腔范围扩大；在T2像呈现点状或像呈现点状或线状长信号，常见于底节区、半卵圆中心等区域。线状长信号，常见于底节区、半卵圆中心等区域。脑小血管病0血管周围间隙扩大是脑小血管病的一种表现形式血管周围间隙扩大是脑小血管病的一种表现形式脑小血管病0底节区、半卵圆中心等区域底节区、半卵圆中心等区域呈点状或线状分布呈点状或线状分布脑小血管病0血管周围间隙扩大病理生理学意义血管周围间隙扩大病理生理学意义n颅内小血管病变（SVD）的一种表现形式nBBB破坏的标记物；n小血管通透性增加、炎症
27、反应加剧的结果n与腔梗、室周脑白质疏松伴发，有共同的病因学；n脑静脉功能不全。脑小血管病0脑小血管病0可逆性后部脑病综合症可逆性后部脑病综合症n可逆性后部脑病综合症可逆性后部脑病综合症 （reversible posterior leukencephalopathy syndrome，RPLS）：小血管痉挛，）：小血管痉挛， BBB破坏引起的渗漏。破坏引起的渗漏。n最常见的是高血压脑病、先兆子痫或子痫，严重的肾脏疾病、肿瘤最常见的是高血压脑病、先兆子痫或子痫，严重的肾脏疾病、肿瘤化疗，以及器官移植后接受免疫抑制治疗、胶原性疾病。化疗，以及器官移植后接受免疫抑制治疗、胶原性疾病。nRPLS主要的
28、临床表现为癫痫发作、头痛、呕吐、意识障碍或精神行主要的临床表现为癫痫发作、头痛、呕吐、意识障碍或精神行为异常、视觉障碍、局灶定位体征。颅压显著升高。为异常、视觉障碍、局灶定位体征。颅压显著升高。n病理改变：水肿渗出、微出血及小血管壁纤维素样坏死、层状坏死病理改变：水肿渗出、微出血及小血管壁纤维素样坏死、层状坏死n控制血压控制血压和颅内压是治疗的关键。临床症状、体征及影像学改变可和颅内压是治疗的关键。临床症状、体征及影像学改变可以完全消失。以完全消失。 脑小血管病0RPLS 的影像学的影像学脑小血管病0RPLS的影像学的影像学n典型的神经影像学改变是大脑后部皮质下为主的、双侧对称性、斑片状的血管
29、源性水肿。n可对称性累及灰质，可涉及尾状核、额顶叶、枕叶，后循环更明显。脑小血管病0脑小血管病0RPLS的影像学：的影像学：前循环灰质前循环灰质脑小血管病0遗传相关性脑小血管病遗传相关性脑小血管病n CADASIL; CARASILn AndersonFabry 病病n COL4A1单基因突变单基因突变n Susacs 综合征综合征n MELAS 综合征综合征脑小血管病0CADASILn伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcorti
30、cal infarcts and leukoencephalopathy ，CADSIL），19号染色体上的Notch3基因突变所致的遗传性脑小血管病，表现为皮质下缺血事件。n临床表现：复发性卒中、偏头痛（亚洲少见）、情感障碍和进行性认知损害。n临床过程变异较大（即使来自同一家庭成员）。缺乏卒中危险因素。nMRIMRI上颞极和外囊受累有特征性。n属于单基因病，其确切的流调资料尚不确定。避免使用阿司匹林治疗。n皮肤活检：血管壁嗜锇颗粒（ Notch3蛋白蛋白）沉积是其显著的病理改变。脑小血管病0临床表现临床表现脑小血管病0CADASIL：颞极、外囊：颞极、外囊脑小血管病0GOMs: granul
31、ar osmiophilic materials 皮肤活检皮肤活检血管平滑肌中层嗜锇颗粒（血管平滑肌中层嗜锇颗粒（ Notch3蛋白）蛋白）沉积沉积 脑小血管病0The disease stage 脑小血管病0CARASILn伴皮层下梗死和白质病变的常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质病变的常染色体隐性遗传脑动脉病（ cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）n又称青年发病的Binswanger样白质脑病伴秃头和腰痛样白质脑病伴秃头
32、和腰痛；nCARASIL少见，已经报道的50例主要来自日本和中国； n编码色氨酸蛋白酶的 HTRA1HTRA1基因基因 与CARASIL相关； n2040岁发生的秃头和中下部腰背痛秃头和中下部腰背痛具有临床特征性。脑小血管病0临床表现临床表现n平均发病年龄30岁，步态异常出现较早，1020岁即出现脱发，在脑部症状前后出现腰痛；n50%患者 40岁前出现腔梗、情感障碍、假性延髓麻痹和认知障碍；n进展缓慢，可持续20年；n影像学表现为脑白质疏松和腔梗（与CADASIL类似）；n病理学表现小动脉粥样硬化伴内膜增厚和胶原纤维沉积、平滑肌缺乏、中膜玻璃样变性。脑小血管病0CARASILnCARASIL的
33、诊断标准（福武，的诊断标准（福武，1992） n 40岁前出现症状，临床呈进行性（有时可短暂性停顿）智能低下、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等，影像学病变以弥漫性皮质下白质为主。 n 早年（1020岁）出现秃头或广泛头发稀疏。 n 急性反复腰痛，伴变形性脊椎病或椎间盘突出。 n 血压140/90mmHg，未服过降压药。 n 无肾上腺白质营养不良等累及脑白质的疾病。 具备以上5项为确诊（definite）病例；第2或第4项中一项不清，具备其他4项为可能（probable）病例，确诊病例的同胞，且双亲近亲结婚，有脑病表现或有第2、3两项，为可疑（possible）病例。以下几项可作为诊断参考
34、：双亲或祖父母近亲结婚的遗传背景；卒中或阶段性恶化进展方式；CT/MRI显示弥漫性脑白质病变，基底核及大脑白质腔隙性梗死。 脑小血管病0nFabry病又称Andeson-Fabry病，或-半乳糖苷酶半乳糖苷酶A 缺乏病（alpha-galactosidase A deficiency），1898年首先由英格兰的Andeson和德国的Fabry几乎同时报道。Fabry将该疾病的皮肤表现称为弥漫性血管角质瘤。n属性连锁隐性遗传的先天性糖鞘脂代谢异常。-半乳糖苷酶A缺乏引起底物酰基鞘氨醇三己糖苷酰基鞘氨醇三己糖苷在全身组织中积聚而发病。病变基因位于Xq21X-q24。n多系统多器官受累，其中皮肤、神
35、经系统表现具有特征性多系统多器官受累，其中皮肤、神经系统表现具有特征性。此外，肾脏、眼、心脏及胃肠道均可受累。Fabry 病：病：半乳糖苷酶半乳糖苷酶A缺乏病缺乏病脑小血管病0脑小血管病0脑小血管病0脑小血管病0临床表现临床表现n主要临床表现为发作性肢体疼痛（下肢发作性烧灼样疼痛）和发作性肢体疼痛（下肢发作性烧灼样疼痛）和皮肤血管角质瘤；皮肤血管角质瘤；后期出现肾脏、心脏和脑血管损害。n皮肤血管角质瘤是本病特征性损害，发病率约90%，平均发病年龄17岁。n神经系统受累：发作性肢体疼痛与四肢蚁行感，下肢明显，是本病最早出现的症状，发病年龄在10岁。可有自主神经受累表现、雷诺征、腹痛等。易误诊为血
36、管炎、风湿病。n眼部体征是Fabry病具有特征性变化之一。角膜混浊、晶状体异常、白内障及视网膜血管迂曲扩张、角膜漩涡状沉积物等。脑小血管病0临床表现临床表现n心脏受损表现为肥厚性心肌病、传导阻滞、心率失常、瓣膜病、冠心病。 n胃肠道病变如餐后上腹不适、恶心呕吐、腹泻和腹部痉挛性痛。n肾脏损害较常见，表现为蛋白尿、肾小管功能不全、终末肾病。n发病年龄在儿童晚期或青少年早期。男性发病，女性为携带者或轻症患者，B型和AB型血型者发病早且较严重，患者平均存活年龄为50岁。死因主要是肾衰或心脑血管并发症。nFabrazyme是经基因工程制出的-半乳糖苷酶A，早期酶替代治早期酶替代治疗能改善预后。疗能改善
37、预后。 脑小血管病0Angiokeratomas: 皮肤血管角质瘤皮肤血管角质瘤 脑小血管病0皮肤血管角质瘤皮肤血管角质瘤脑小血管病0皮肤血管角质瘤皮肤血管角质瘤脑小血管病0角膜混浊、白内障角膜混浊、白内障视网膜缺血改变视网膜缺血改变脑小血管病0脑小血管病0脑小血管病0Fabry 病的血管病理改变病的血管病理改变n累及大血管和小血管（ large-and small-vessel disease）；n小血管病更常见（more commonly with small-vessel disease）；n表现为症状性卒中、静止性梗死或弥漫白质病变。脑小血管病0Fabry disease: 卒中卒中脑
38、小血管病0颅内钙化是遗传、代谢性疾病的特征之一颅内钙化是遗传、代谢性疾病的特征之一脑小血管病0COL4A1单基因突变引起脑小血管病单基因突变引起脑小血管病型胶原蛋自基因型胶原蛋自基因1 1脑小血管病0COL4A1 突变突变型胶原蛋自基因型胶原蛋自基因1(l type IV collagen，COL4A1)编码编码IV型胶原蛋型胶原蛋白的白的1链，是构成所有链，是构成所有组织基底膜组织基底膜的主要成分。的主要成分。COL4A1基因突变可基因突变可引起脑内小动脉病变，在一定的环境压力下引发脑内小血管的阻塞或引起脑内小动脉病变，在一定的环境压力下引发脑内小血管的阻塞或破裂破裂. 脑小血管病0脑小血管
39、病0脑小血管病0COL4A1突变：突变：脑动脉瘤脑动脉瘤n对对18例例COL4A1突变个体进行颅内血管检查，其中突变个体进行颅内血管检查，其中 8例（例（44.4%）发现有无症状性颅内动脉瘤；）发现有无症状性颅内动脉瘤；n 颈内动脉分布区动脉瘤更常见；颈内动脉分布区动脉瘤更常见；n 50%为多发性动脉瘤。为多发性动脉瘤。脑小血管病0与其他引起与其他引起 SVD SVD 的单基因遗传病比较的单基因遗传病比较脑小血管病0脑小血管病0Susac 综合症综合症nSusacs 综合症是一少见的颅内、内耳和视网膜微血管病变颅内、内耳和视网膜微血管病变。n三联症：三联症：急性脑病、感音性耳聋和视网膜分支血管
40、闭塞。n主要见于2040岁之女性（女/男=3:1）。n常呈自限性自限性，病因未明，可能与自体免疫有关。n与MS及脑炎鉴别。nMRI特征性表现：累及胼胝体中央纤维累及胼胝体中央纤维。病变可累及多处，如深部脑灰质（基底节、丘脑）和后颅窝（小脑、脑干）。 n免疫治疗有效。免疫治疗有效。 脑小血管病0脑小血管病0Susac 综合症影像学综合症影像学n1、累及胼胝体的中央纤维；n2、杏仁体受累；n3、基底节和下丘脑受累（70%）；n4、脑膜受累（33%）脑小血管病0脑小血管病0脑小血管病0胼胼胝胝体体中中央央纤纤维维受受累累脑小血管病0MELASn线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征线粒体脑肌病伴
41、高乳酸血症和卒中样发作综合征 （mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS）n母系遗传，但散发者多见。多40岁以前发病，早期发育正常。n诊断诊断：（1 1）肌肉活检可见破碎红纤维（RRFRRF）；（2 2）线粒体生化测定氧化磷酸化缺陷，常为复合酶体I I的缺陷；（3 3）80%80%的病例有tRNAleutRNAleu基因32433243核苷酸点突变。MRI检查主要为颞、枕、顶叶的不对称病灶，与血管供血区不一致。 n病理改变为层状坏死层状坏死（大脑皮质第3、5、6层神经
42、元坏死、脱失、胶质化，T1呈高信号呈高信号，提示出血）。脑小血管病0MELASnMELASMELAS常见神经系统表现：卒中样发作、偏瘫、偏盲或皮质盲、癫痫发作、共济失调、神经性耳聋、偏头痛、智力低下等；n身材矮小、肌无力、运动不耐受、心肌病、糖尿病、白内障、腹痛等多系统改变；n脑CTCT可见基底节区钙化，MRIMRI长T2T2异常信号（多呈一过性，灰质损害呈持续性），病变多累及枕叶和颞叶枕叶和颞叶，部分累及顶叶，少数累及底节区、小脑、脑干及额叶, ,并以皮层受累为主，但病变皮层受累为主，但病变范围与脑血管分布不一致范围与脑血管分布不一致，随病程进展基底节区可出现对称或不对称损害、脑萎缩及脑室扩
43、大。脑小血管病0皮质层状坏死皮质层状坏死n皮质层状坏死（Cortical laminar necrosis，CLN）见于多种原因引起的中枢神经系统氧和氧和( (或或) ) 糖的摄取障碍和糖的摄取障碍和脑能量代谢缺陷脑能量代谢缺陷，组织病理学及影像学上有特征性改变。其影像学改变为T1T1脑回高信号脑回高信号，易误诊为出血性疾病。n灰质对缺血性损伤的耐受性不如白质。灰质第3层最易受缺氧和缺糖的损害，5、6层次之，2、4层耐受性强。因此，CLN是一种“选择性选择性”神经元神经元坏死坏死，大脑皮质第3、5、6层神经元坏死。n典型CLN有其特征性MRI表现：T1、T2、 FLAIR、DWI均呈高信号。T
44、1T1皮质高信号在发病皮质高信号在发病2 2周周后即可出现后即可出现。T2可以是高、等或低信号。FLAIR在1个月时更明显，可持续1年左右。由于血脑屏障受到破坏，可出现增强效应。脑小血管病0皮质层状坏死皮质层状坏死nCLN 不仅好发于大脑皮质，尤其顶枕颞叶皮质的分水岭区，成为缺氧缺血的好发部位；亦可累及基底核、丘脑、海马、桥脑、小脑等。因此，CLN称为脑的层状坏死更恰当。n见于线粒体脑肌病线粒体脑肌病；代谢性脑病（肝性脑病、低血糖脑病）、缺血缺氧性脑病；可逆性后部脑病综合征；脑血管病；癫痫持续状态；高颅压；严重低钠血症；中毒（氰化物、硫化氢、杨桃等）； 狼疮性脑病；感染性（CJD、神经梅毒）；
45、免疫抑制治疗、化疗等。脑小血管病0出血性脑梗死继发出血性脑梗死继发CLN 脑小血管病0外伤外伤酒精中毒酒精中毒低血糖低血糖低血糖低血糖脑小血管病0脑小血管病0Figure 1. A, Coronal FLAIR 11 days after stroke-like episode 1 onset.Tzoulis C , Bindoff L A Stroke 2009;40:e15-e17脑小血管病0Figure 2. Sequential diffusion weighted images (DWI, b=1000) and ADC maps showing progressive ADC ev
46、olution in both stroke-like episodes.Tzoulis C , Bindoff L A Stroke 2009;40:e15-e17脑小血管病0MELAS syndrome：影像学影像学RRF颅内钙化颅内钙化脑小血管病0脑小血管病0MELAS syndrome：影像学影像学短短T1T1信号提示信号提示有皮层层状坏有皮层层状坏死、出血（死、出血（3939天）天）脑小血管病0MELAS syndrome脑小血管病0MELAS syndrome：治疗治疗n抗氧化剂（antioxidants）和补充维生素。n常用制剂包括：Coenzyme Q(10)；L-argini
47、ne （左旋精氨酸）, B vitamins, 和 Levocarnitine（左旋卡尼汀）。 脑小血管病0线粒体血管病鸡尾酒处方线粒体血管病鸡尾酒处方n辅酶Q10 ： 50200 mg/tid（重度患者重度患者1000mg）n左旋卡尼汀：左旋卡尼汀： 3001000 mg/tidnVitamin B1： 50200 mg/qdnVitamin B2： 50600 mg/qdnVitamin C： 100400 mg/qdnVitamin E： 2001200 IU/qdnVitamin K3： 580 mg/qdn叶酸：叶酸： 110 mg/qdn硫辛酸：硫辛酸： 400 mg/tidn一水
48、肌酸：一水肌酸： 5 10 g/qdn艾地苯：艾地苯： 45360 mg/tid（替代辅酶替代辅酶Q10）脑小血管病0“脑小血管病的过去、现在和未来脑小血管病的过去、现在和未来”脑小血管病0SVD的的“过去过去”n腔隙“lacune”源自拉丁语，意为“lake”湖；是一组织病理学概念，是1800s尸检发现，在脑深部白质中有充满液体的小腔，似小湖，故名“lacune” 。n1960s，Fisher C.M提出腔隙假说，定义了5个经典的腔隙综合征（lacunar syndrome），病理观察发现固有小动脉 “节段性解体” （segmental arteriolar disorganization）
49、，并称之为脂质透明样变性（lipohyalinosis)，表现为小血管壁增厚、管腔狭窄、局部动脉扩张、正常血管壁结构丢失、血液成分外渗。nFisher及其他学者又提出小血管可以发生动脉粥样硬化，称为微动脉粥样硬化（microatheroma）Lacune脑小血管病0SVD的的“过去过去”n1993年Boiten等提出将腔隙梗死分为两类：具有动脉粥样硬化危险因素的单一腔隙；具有明显高血压病史的多发腔隙。n并非所有SVD均具有高血压、DM等传统危险因素。nHorowitz对108例SVD患者研究发现：68%有高血压，37%有DM，高血压合并DM占28%，两者均无23%。nSVD可由源自颈部、心脏的
50、微栓子堵塞穿支血管所致。nFisher将腔隙梗死定义为直径小于15mm的小穿支动脉闭塞。重新定义20 different lacunar syndromes（主要与高血压有关）。 n腔隙、腔隙梗死、腔隙综合征腔隙、腔隙梗死、腔隙综合征的确切含义持续争论。命名有待统一规范脑小血管病0SVD的的“现在现在”nSVD并不是一个简单的疾病实体；病人具有弥漫白质病变（提示慢性微血管缺血）或多发陈旧腔隙梗死，属中至重度SVD，具有高危复发趋势。n鉴别小血管的病变性质依然非常困难。nSVD第一年的复发率为2.83%；另一研究观察58.3月复发率83%；日本一项研究（TULIPS）发现最低复发率为6.2%。一
51、项研究发现，单一小血管梗死一年复发率为7.7%，多发性小血管梗死年复发率24.3%；nDe Jone指出以往存在一个或多个腔隙梗死对患者死亡率、卒中复发和总的功能预后不良有预示价值。n第一次SVD可以是无症状性，但应引起重视。n尽管给予适当治疗，但并不能阻止尽管给予适当治疗，但并不能阻止SVDSVD复发。复发。脑小血管病0SVD的的“现在现在”nSVD并不仅仅是由于高血压、糖尿病等传统危险因素所致，遗传因素发挥重要作用。n同样的危险因素下，部分患者以大血管受累为主，部分以小血管受累为主，后者与遗传关系更紧密（如CADASIL、CAA）。n近来研究发现，家族史是年轻人无症状家族史是年轻人无症状S
52、VDSVD独立的危险因素。独立的危险因素。n澳大利亚的一项研究发现tPA基因多态性是SVD的危险因素；此外，血管紧张素转换酶（ACE）、IL-6基因多态性也与SVD有关。nSVD是遗传易感性和动脉粥样硬化危险因素导致炎性损伤共是遗传易感性和动脉粥样硬化危险因素导致炎性损伤共同作用的结果。同作用的结果。脑小血管病0SVD的的“现在现在”nFisher早在1969年就指出腔隙梗死预后相对较好。但目前认为其自然病程并非良性。一项研究发现，与其他卒中类型相比，SVD长期生存率更低、心脏性死亡风险更高长期生存率更低、心脏性死亡风险更高。n良性预后仅指疾病早期而言，梗死后数年，死亡率则显著增加（主要源自心
53、血管），具有延迟、不可逆的不良后果具有延迟、不可逆的不良后果。n小血管病的累积效应累积效应不容忽视，导致步态异常、尿失禁、血管性痴呆、情感障碍、假性球麻痹、帕金森综合症等。脑小血管病0SVD的的“现在现在”n治疗方面，理论上积极控制高血压、糖尿病能够阻止进展和复发。然而，SVD与大血管卒中在病理生理、病因和预后等方面均有不同，AHA卒中预防指南中并没有区分大血管和小血管卒中，对于对于SVD的治疗和预防是亟待的治疗和预防是亟待研究的新领域。研究的新领域。n阿司匹林阿司匹林可以用于SVD治疗和预防。对部分病人无效（SVD机制的复杂性，如遗传、变性等）。n他汀类：他汀类：有争议（颅内出血的风险，如C
54、AA）。有依据表明，SVD“无症状性”微出血可以转变为颅内大量出血。SPARCL研究提示，SVD应用大剂量他汀治疗对一级终点（致命或非致命卒中）事件有利，出血风险无显著增加。目前认为强化他汀治疗的确能增加颅内出血的风险。目前认为强化他汀治疗的确能增加颅内出血的风险。脑小血管病0SVD的的“未来未来”n专注两方面：精确预测、有效干预。专注两方面：精确预测、有效干预。n生物学或炎性标记物生物学或炎性标记物。研究发现具有多个腔隙梗死伴扩大白质病变者较单一梗死者，血清tPA水平升高，而纤溶酶原活化抑制因子1型（PAI-1）降低。有研究发现，血清肿瘤坏死因子（TNF-）14pg/ml和ICAM-1 20
55、8pg/ml是预测SVD恶化和预后不良的独立预测因子。反映内皮细胞功能的细胞间粘附分子1（ICAM-1）、血栓调节素（TM）、组织因子（TF）和组织因子通路抑制剂（TFPI）也正在研究中。n血清炎性标记物：血清炎性标记物：hs-CRP、血清淀粉样蛋白A（SAA)、CD40L、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）对SVD复发及预后的预测价值正在研究中（LIMITS ）n上述生物学或炎性标记物也是未来潜在的上述生物学或炎性标记物也是未来潜在的SVDSVD干预靶。干预靶。脑小血管病0SVD的的“未来未来”nSVD可以是一组独特的遗传性疾病，已经明确一些基因与SVD有关。nSWISS是正在完成的一项大型
56、多中心 “同胞缺血性卒中研究”，筛查人类基因组中与缺血性卒中（包括SVD）相关基因位点，将提供新的SVD的遗传学信息（The Siblings With Ischemic Stroke Study，SWISS） 。n脑灌注和脑血流量研究可以提供更多白质缺血严重程度的信息。n弥散张量成像（DTI）技术的应用方兴未艾。n适宜的治疗（Optimal）仍在探索中。n期待“小的皮质下卒中二级预防研究小的皮质下卒中二级预防研究”（The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) study）的结果（由美国 NIH 赞助，观察抗血小板治疗包括单、双抗、降压治疗包括强化及一般降压、炎性标记物等对SVD复发的影响和预测）。脑小血管病0SVD的的“未来未来”脑小血管病0SVD的的“未来未来”脑小血管病0卒中标准化治疗卒中标准化治疗1010项认证标准项认证标准脑小血管病0控制危险因素控制危险因素脑小血管病0Go ahead forever!脑小血管病0此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！123脑小血管病0
