质量风险管理

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1、质量风险管理刘智勇刘智勇主要内容o风险管理的基本概念风险管理的基本概念o风险管理活动的开展风险管理活动的开展o几种常用的风险管理工具介绍几种常用的风险管理工具介绍o风险管理在药品风险管理在药品GMP认证管理中的应用认证管理中的应用n生产企业风险等级评定模型的建立生产企业风险等级评定模型的建立n风险管理在技术审评中的应用风险管理在技术审评中的应用n基于风险管理的认证现场检查模式基于风险管理的认证现场检查模式n示例示例质量风险管理药品药品GMP（2010年修订）年修订） 第二章第二章 质量管理质量管理 /第四节第四节 质量风险管理质量风险管理n第十三条第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中质

2、量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。制、沟通、审核的系统过程。 n第十四条第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。评估，以保证产品质量。 n第十五条第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。定义o风险风险nICH Q9o风险是风险是伤害伤害发生的可能性及伤害的严重性的集合体发生的可能性及伤害的严重

3、性的集合体n可能性：危害可能性：危害/伤害的可能性（频率）伤害的可能性（频率）Pn严重性：危害严重性：危害/伤害的后果的严重程度伤害的后果的严重程度Sn可检测性可检测性Dn个人个人o风险是对预期损失的认知和感性的反应风险是对预期损失的认知和感性的反应o风险通常基于事件的条件概率的预期值风险通常基于事件的条件概率的预期值o受我们对于事件的认知能力的限制（从已发生的事件中获受我们对于事件的认知能力的限制（从已发生的事件中获得经验）得经验）定义o伤害伤害n对健康造成的危害，包括由产品质量（安全性、有效对健康造成的危害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的伤害性、质量）损失或

4、可用性问题所导致的伤害o生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫o化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、包材成化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、包材成分溶出、交叉污染带来的分溶出、交叉污染带来的o物理性：杂质、性状物理性：杂质、性状o品质：规格、装量、产品标识品质：规格、装量、产品标识定义o质量风险管理质量风险管理n是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、评估、控制、交流和审核控制、交流和审核的系统过程的系统过程o质量风险管理与质量体系相结合，是一项指导科学质量风险管理与质量体系相结合，是一项指导科学性和

5、实践性决策用以维护产品质量的过程性和实践性决策用以维护产品质量的过程风险管理如何开展o阶段阶段1：识别出风险要素：识别出风险要素n确定要开展评估的对象确定要开展评估的对象o若为一个复杂的系统，可分解为几个相对简单的系统进行若为一个复杂的系统，可分解为几个相对简单的系统进行逐级评估逐级评估n系统地利用信息确认潜在的危害来源系统地利用信息确认潜在的危害来源o利用一些简单的管理工具进行分析利用一些简单的管理工具进行分析o需要对研究的对象足够的熟悉需要对研究的对象足够的熟悉可以借助一个团队来完可以借助一个团队来完成成8分析过程中常用的一些简单的管理工具：过程图配料配料终终混混 沸螣沸螣 床干燥床干燥器

6、器包衣包衣压压片片包装包装 整粒整粒混合混合 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气Scale9o片剂硬度因果关片剂硬度因果关系图系图质质量量风险风险管理工具：因果关系管理工具：因果关系图图（鱼鱼骨骨图图）操作者操作者温度温度/湿度湿度重新重新压片片 主主压片片进料速度料速度压片速度片速度 冲填深度冲填深度喷雾速度速度锅速度速度喷枪距离距离温度温度 雾化化压力力重新干燥重新干燥温度温度粉碎粉碎时间温度温度气流气流振振荡周期周期过筛速度速度筛规格格孔径孔径原料原料P.S.工工艺条件条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重干燥失重其它其它Syloid乳糖乳糖包衣包衣水水黏合黏合

7、温度温度喷雾速度速度雾化方式化方式压力力出料出料切断速度切断速度混合速度混合速度终点点动力力 时间效期效期工具工具操作者操作者培培训方法方法 取取样其它其它料斗料斗相相对湿湿度度起始物料起始物料制粒制粒压片压片设施因素设施因素包衣包衣干燥干燥粉碎粉碎分析分析片子硬度片子硬度阶段 2: 风险评价High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风险风险风险风险= = 可能性可能性可能性可能性 X X 严严严重性重性重性R=P X S低可低可测测性性高高风险风险高可高可测测性性低低风险风险风险及可测性的相关性风险及可测性的相关性基于可能性、严重

8、性&可测性 （PSD）评估风险水平o风险风险=可能性可能性严重性严重性可测性可测性n定性系统定性系统RPR（risk priority ranking）o定性方式定性方式o采用高、中、低描述采用高、中、低描述o综合的描述性评价，带有些直觉因素综合的描述性评价，带有些直觉因素n定量系统定量系统RPN （risk priority number）o用数值范围表示高、中、低等级的风险用数值范围表示高、中、低等级的风险定性系统RPR P 危害发生的概率危害发生的概率高高危害很可能发生危害很可能发生中中危害可能发生危害可能发生低低危害不太可能发生危害不太可能发生极小极小危害发生的可能性极危害发生的可能性

9、极小小S 危害影响的严重程度危害影响的严重程度严重严重后果严重后果严重非常重大的非常重大的 GMP违规违规可能对患者造成危害可能对患者造成危害中等中等后果严重程度中等后果严重程度中等严重严重GMP违规违规可能对患者造成不良影响可能对患者造成不良影响较小较小非严重后果非严重后果轻微轻微GMP违规违规对患者无不良影响对患者无不良影响D 可测性可测性 检测控制等级检测控制等级高高通过控制很可能检测出危通过控制很可能检测出危害或其影响。害或其影响。中中通过控制可能检测出危害通过控制可能检测出危害或其影响。或其影响。低低通过控制不太可能检测出通过控制不太可能检测出危害或其影响。危害或其影响。无无无适当的

10、检测控制手段无适当的检测控制手段风险矩阵图高高中中危危害害发发生生的的可可能能性性(F)危害严重性危害严重性(S)低低中中高高高高低低中中高高低低低低中中低低中中高高定性风险优先等级风险类别等级风险类别等级低低中中高高严重性严重性非严重后果非严重后果 轻微轻微GMP/MA GMP/MA （上市（上市许可）违规许可）违规 对患者无不良影响对患者无不良影响后果严重程度中等后果严重程度中等 严重严重GMP/MAGMP/MA违规违规 可能对患者造成可能对患者造成不良影响不良影响后果严重后果严重 非常重大的非常重大的GMP/MAGMP/MA违规违规 可能对患者造成可能对患者造成伤害伤害发生的可能性发生的

11、可能性很少发生很少发生零星发生零星发生经常发生经常发生可发现性可发现性通过一个或多个有效通过一个或多个有效地检测手段（系统），地检测手段（系统），或者在后续的控制程或者在后续的控制程序中，发生的危害全序中，发生的危害全部都能被发现部都能被发现通过一个控制手段通过一个控制手段（或者检测系统）（或者检测系统）可以被发现，但不可以被发现，但不可能可能100%100%地被发现地被发现缺乏系统的检测手缺乏系统的检测手段，但仍旧有可能段，但仍旧有可能会被偶然发现，或会被偶然发现，或者根本不可能被发者根本不可能被发现现 定量分级（RPN）o用数值范围表示高、中、低等级的风险用数值范围表示高、中、低等级的风险

12、n严重程度严重程度:评估可能的事件结果对于患者造成影响的程评估可能的事件结果对于患者造成影响的程度，度，10为最严重，为最严重，1为没有影响；为没有影响； n事件发生的频率（可能性）：记录失败事件多长时间事件发生的频率（可能性）：记录失败事件多长时间发生一次以及发生的几率。发生一次以及发生的几率。 如果为如果为10，则表示几乎，则表示几乎肯定要发生，肯定要发生，1则表示事件发生的几率极低。则表示事件发生的几率极低。 n可发现性：检测等级是评估所提出的工艺控制检测失可发现性：检测等级是评估所提出的工艺控制检测失效模式的几率，列为效模式的几率，列为10表示不能检测，表示不能检测，1表示已经通表示已

13、经通过目前工艺控制的缺陷检测。过目前工艺控制的缺陷检测。 oRPN=SPD测量范围测量范围110RPN风险等级风险等级严重性严重性发生的可能性发生的可能性可测性可测性70低低7199中中100高高风险控制执行风险管理决定的措施执行风险管理决定的措施o风险降低风险降低o风险接受风险接受风险降低o风险超过了某个特定（可接受）水平风险超过了某个特定（可接受）水平n可能包括用于减缓伤害的严重性和可能性所采取的行可能包括用于减缓伤害的严重性和可能性所采取的行动动n改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可能作为改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可能作为一个风险控制策略中的一部分。一个风险控制策略中的一

14、部分。o通过实施风险降低措施，新的风险可能被引入到系通过实施风险降低措施，新的风险可能被引入到系统中或者显著增加其它已经存在的风险统中或者显著增加其它已经存在的风险n在实施风险降低过程后，可能会适当地返回到风险评在实施风险降低过程后，可能会适当地返回到风险评估过程中对风险中任何可能的改变进行辨识和评价估过程中对风险中任何可能的改变进行辨识和评价风险接受o是一个接受剩余风险的主动决定是一个接受剩余风险的主动决定o对于一些类型的伤害，甚至最好的质量风险控制措对于一些类型的伤害，甚至最好的质量风险控制措施也未必能全部消除风险施也未必能全部消除风险n但应应用了恰当的质量风险管理策略，并将质量风险但应应

15、用了恰当的质量风险管理策略，并将质量风险降低到了可接受的水平降低到了可接受的水平n这个可接受的水平与许多参数有关，视具体情况具体这个可接受的水平与许多参数有关，视具体情况具体判定判定 风险评审o和管理评审一样，风险控制措施及风险控制结果也和管理评审一样，风险控制措施及风险控制结果也应定期进行评定应定期进行评定o评判风险管理决策的科学性、适应性和收益性评判风险管理决策的科学性、适应性和收益性o对风险管理过程输出对风险管理过程输出/结果进行评审应当考虑采用结果进行评审应当考虑采用新的知识和经验新的知识和经验o评审频率应该取决于风险水平评审频率应该取决于风险水平o风险评审可能包括对风险接受决策的重新

16、考虑风险评审可能包括对风险接受决策的重新考虑 风险沟通o决策人与其他人员之间分享有关风险和风险管理的决策人与其他人员之间分享有关风险和风险管理的信息信息o各方之间可以在任何风险管理过程阶段进行沟通各方之间可以在任何风险管理过程阶段进行沟通n沟通有可能包括下列相关方沟通有可能包括下列相关方o例如，药监与业界、业界与患者、公司内部、行业内部或例如，药监与业界、业界与患者、公司内部、行业内部或药监系统内部等药监系统内部等o沟通的信息一般包括质量风险的存在性、性质、形式、概沟通的信息一般包括质量风险的存在性、性质、形式、概率、严重性、可接受性、控制、处理、可检测性及其他有率、严重性、可接受性、控制、处

17、理、可检测性及其他有关方面，并非每个风险接受都要进行风险沟通关方面，并非每个风险接受都要进行风险沟通o在行业和药监系统之间，可能通过现有的规章或指南来进在行业和药监系统之间，可能通过现有的规章或指南来进行质量风险管理沟通行质量风险管理沟通启动风险管理过程启动风险管理过程风险识别风险识别风险分析风险分析风险评价风险评价风险降低风险降低风险接受风险接受事件评审事件评审质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/ /结果结果风风险险管管理理工工具具风风险险沟沟通通风风险险评评估估风险评审风险评审不不接接受受风风险险控控制制常用的风险管理工具o基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（

18、流程图、 检查表、检查表、 过程映射、过程映射、因果图、因果图、 鱼骨图）鱼骨图）o故障模式与影响分析故障模式与影响分析 (FMEA)o故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)o故障树分析故障树分析 (FTA)o危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点 (HACCP)o危害可操作性分析危害可操作性分析 (HAZOP)o初步危害分析初步危害分析 (PHA)o风险分级和过滤风险分级和过滤o其他统计支持工具其他统计支持工具FMEA应用分析流程 oFMEA是一组系列化的活动，包括：是一组系列化的活动，包括：n找出产品、过程中潜在的失效模式；找出产品、过程中潜在的失效模式；n评

19、估各失效模式可能造成的影响及其严重程度；评估各失效模式可能造成的影响及其严重程度；n分析失效发生的原因及其发生的可能性；分析失效发生的原因及其发生的可能性；n评估失效发生时的难检度；评估失效发生时的难检度；n根据风险顺序数综合分析，确定应重点预防、控制的根据风险顺序数综合分析，确定应重点预防、控制的项目；项目；n制定预防、改进措施，明确措施实施的相关职责；制定预防、改进措施，明确措施实施的相关职责；n跟踪、验证跟踪、验证 确定所要分析的产品、过程应达到确定所要分析的产品、过程应达到的功能、品质特性的功能、品质特性召集相关人员，分析可能发生的失召集相关人员，分析可能发生的失效模式效模式分析失效发

20、生时可能的影响，评估分析失效发生时可能的影响，评估影响的严重度（影响的严重度（S）分析失效发生的原因，评定其发生分析失效发生的原因，评定其发生率（率（P）根据现有的控制手段和检测方法，根据现有的控制手段和检测方法，评估失效发生时的难检度（评估失效发生时的难检度（D）对风险等级进行评定对风险等级进行评定根据风险等级确定应重点预防的潜根据风险等级确定应重点预防的潜在失效模式在失效模式制定预防、改进措施，设立控制目制定预防、改进措施，设立控制目标，明确措施执行的责任人标，明确措施执行的责任人跟踪验证所采取的措施的有效性跟踪验证所采取的措施的有效性经验总结、成果交流经验总结、成果交流FMEA分析流程

21、FMEA分析记录表格 产品产品/ /过程功过程功能能/ /品品质特性质特性要求要求潜在潜在失效失效模式模式可能可能影响影响效应效应严严重重性性失效失效模式模式的可的可能原能原因因发发生生可可能能性性现有现有控制控制/ /检检测手测手段段可可发发现现性性风风险险等等级级风风险险认认可可建建议议措措施施采取措施后的采取措施后的等级等级严严重重度度发发生生可可能能性性可可发发现现性性风风险险等等级级事故分析树（FTA）介绍 oFTA工具是找出产品和工艺的功能性失效（故障）的一种方工具是找出产品和工艺的功能性失效（故障）的一种方法法o这个工具每次只能评价一个系统（或子系统）失效这个工具每次只能评价一个

22、系统（或子系统）失效o但是但是能通过确定因果链将多种失效原因结合起来能通过确定因果链将多种失效原因结合起来o其结果以失效模式树的形式表达出来其结果以失效模式树的形式表达出来o在判断图的每个层次上，失效模式的组合都可以用逻辑运算在判断图的每个层次上，失效模式的组合都可以用逻辑运算符（符（AND、OR等）描述等）描述oFTA用于建立起通向失效根本原因的路径用于建立起通向失效根本原因的路径o判断图分析对于评价某一特定的问题如何受到多种因素的影判断图分析对于评价某一特定的问题如何受到多种因素的影响是一个有效的工具响是一个有效的工具oFTA的输出包括对失效模式的一种直观的表述的输出包括对失效模式的一种直

23、观的表述FTA编制程序及分析程序熟悉系统调查事故确定顶上事件确定目标调查原因事件画出事故树定性分析风险降低风险接受画出流程图和布置图画出流程图和布置图 在过去事故实例、有关事故统计基础上，尽量广泛地调查所能在过去事故实例、有关事故统计基础上，尽量广泛地调查所能预想到的事故预想到的事故 确定我们所要分析的对象事件确定我们所要分析的对象事件 从顶上事件起进行演绎分析，一级一级地找出所有直接原因事从顶上事件起进行演绎分析，一级一级地找出所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照其逻辑关系，画出事故树件，直到所要分析的深度，按照其逻辑关系，画出事故树 根据事故树结构进行化简，求出最小割集和最小径集，确

24、定各根据事故树结构进行化简，求出最小割集和最小径集，确定各基本事件的结构重要度排序基本事件的结构重要度排序 事故树示例危害分析和关键控制点（HACCP）介绍 o危害分析和关键控制点（危害分析和关键控制点（Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP）是）是ICH Q9中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安全性的主动预防性方法全性的主动预防性方法oHACCP是结构化的方法，它使用技术和科学原理是结构化的方法，它使用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制风险或是由于产品的设去分析、评估、预防和控制风险或是

25、由于产品的设计、开发、生产和使用所产生危害的后果计、开发、生产和使用所产生危害的后果 HACCP分析流程为各为各ccp确定关键限度确定关键限度建立系统以监控关键控制点建立系统以监控关键控制点（CCP）建立所要采用的整改措施建立所要采用的整改措施建立证实建立证实HACCP有效实施的系统有效实施的系统建立记录保存系统建立记录保存系统确定工艺中每个步骤的预防措确定工艺中每个步骤的预防措施施确定要研究的对象确定要研究的对象绘制流程图绘制流程图列出所有潜在危害进行危害列出所有潜在危害进行危害分析分析确定关键控制点确定关键控制点ccpsHACCP分析示例风险风险PS-DAseptic filling pr

26、ocessHVAC分装工艺分装工艺WFIQCQA系统系统子系统子系统元素元素l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低l高高 中中 低低 无无菌菌分分装装系系统统风险管理在药品GMP认证管理中的应用o目的：建立科学的检查管理模式和评估方法目的：建立科学的检查管理模式和评估方法 n要对一个药品生产企业的质量管理体系进行较为科学、要对一个药品生产企业的质量管理体系进行较为科学、全面的评估，仅仅依靠一次药品全面的评估，仅仅依靠一次药品GMP认证现场检查是认证现场检查是远远不够的远远不够的o监管的资源配备监管的资源配备o企业的认证过程的精心准备，受检时的状态与实际的管企业

27、的认证过程的精心准备，受检时的状态与实际的管理状态会存在一定的差异理状态会存在一定的差异风险管理在药品GMP认证管理中的应用o认证跟踪检查认证跟踪检查n监督和促进企业保持良好的质量管理水平监督和促进企业保持良好的质量管理水平o如何更精准的选取检查对象如何更精准的选取检查对象o在检查过程中如何能够快速、准确地找到检查切入点在检查过程中如何能够快速、准确地找到检查切入点o风险管理为我们提供了一种解决问题的思路风险管理为我们提供了一种解决问题的思路风险管理在药品GMP认证管理中的应用对于高风险级别的企业自然要采用高频次的、覆盖对于高风险级别的企业自然要采用高频次的、覆盖元素足够多的、更为深入的检查元

28、素足够多的、更为深入的检查o建立科学的对药品生产企业进行风险等级评定的方建立科学的对药品生产企业进行风险等级评定的方法法 n要建立一种模型，对药品生产企业按照风险高低进行要建立一种模型，对药品生产企业按照风险高低进行等级评定等级评定低级别的企业只需采取对其年度质量回顾进行审核低级别的企业只需采取对其年度质量回顾进行审核或者仅进行低频次地、仅检查关键项目的检查即可或者仅进行低频次地、仅检查关键项目的检查即可生产企业风险等级评定模型的建立o风险因子可能会覆盖以风险因子可能会覆盖以下方面下方面n产品因素产品因素n过程因素过程因素n人文因素（理念、价人文因素（理念、价值、品牌、效益、规值、品牌、效益、

29、规模、诚信等模、诚信等 ）n环境因素（企业机构环境因素（企业机构重组、历次官方检查重组、历次官方检查情况、召回、不良反情况、召回、不良反应或重大质量事故应或重大质量事故 ）遴选风险因子遴选风险因子设置风险因子权重设置风险因子权重筛选统计学方法筛选统计学方法建立初始模型建立初始模型模型验证模型验证修正并确定模型修正并确定模型风险管理在认证技术审评中的应用o举例：与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险举例：与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险管理研究管理研究oGMP第二十一条规定第二十一条规定n生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备

30、和空气净化系统；不可避免时，应采用有用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证效的防护措施和必要的验证 共线生产潜在哪些风险，如何降低？共线生产潜在哪些风险，如何降低？工艺控制流程与危害分析图 设备设备取样点选择取样点选择表面积计算表面积计算确确定定参参照照物物质质（待待检物）与合格标准检物）与合格标准选定参照物质选定参照物质清洁溶剂残留清洁溶剂残留检验方法检验方法方法开发方法开发验证验证CCP生生产产过过程程防防护护（除尘等）（除尘等）激激素素（抗抗肿肿瘤瘤）产品生产产品生产清场清场确定清洁确定清洁SOP普通产品生产普通产品生产生生产产过过程程防防护护（除尘等）（

31、除尘等）CCPCCP清洁验证清洁验证清洁清洁SOP拟订拟订CCPCCP激素类、抗肿瘤类化学药品与其他药品共线生产对产品质量带来的最大危害就是有可能导致交叉污染 采用HACCP法对与激素类、抗肿瘤类化学药品共线生产风险点分析 清清洁洁剂剂残残留留限度限度固固体体制制剂剂（称称量量、制制剂剂、总总混混、压压片片or胶胶囊填充）囊填充）设设备备清清场场生生产产过过程程防护防护交交叉叉污污染染防防护护易易 产产 尘尘区区 域域 的的控制控制与与 此此次次 生生产产 相相关关 物物料料 的的转移转移清洁清洁清清洁洁验证验证溶溶液液剂剂（称称量量、配液）配液）原原料料药药（干干燥燥出出料料、粉粉碎碎、过过

32、筛筛、分装）分装）工工 器器具具 、洁具洁具HVAC厂厂房房洁洁 净净服服取取 样样 点点选择选择表表面面积积体体积积计计算算待待检检测测物物选选择择及及含含量量测测定定分分 析析 方方法法 开开 发发与确定与确定HHHHHHHHHMMMHLH：关关键键的的（高高级级别别）风风险险因因素素）；M：主主要要的的（中中等等级级别别的的）风风险险因因素素；L：低低级级别别的的风风险险因素因素系统系统子系统子系统元素元素通过风险因素分析得出的管理改进建议 o不同剂型产品共线风险等级评定不同剂型产品共线风险等级评定 n依据共线产品的依据共线产品的毒性、活性、溶解度、临床用药途径毒性、活性、溶解度、临床用

33、药途径等因等因素综合考虑，对于以上产品共线生产，我们依据经验通常素综合考虑，对于以上产品共线生产，我们依据经验通常认为认为:n(1)复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较低，对与普通产品共线生产引起的交叉污染几率相对较低；低，对与普通产品共线生产引起的交叉污染几率相对较低；n(2)非复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量非复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较高，因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高较高，因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高于前者；于前者；n(3)口服的激素、抗肿瘤类产品与普通产品共线生

34、产引起的口服的激素、抗肿瘤类产品与普通产品共线生产引起的交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品；交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品；n(4)激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产，由于激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产，由于原料药均为活性物质，可能引起的交叉污染风险最高原料药均为活性物质，可能引起的交叉污染风险最高 共线生产质量风险管理应考虑的影响因素 o生产过程防护应合理、有效生产过程防护应合理、有效 n对于易产尘区域应采取有效措施降低污染水平，以尽对于易产尘区域应采取有效措施降低污染水平，以尽可能减少由于带有活性成分的粒子的扩散而对其他生可能减少由于带有活性成分的粒

35、子的扩散而对其他生产操作带来的污染产操作带来的污染o不仅包括排风设施的设置，操作间气流方向的设计，生产不仅包括排风设施的设置，操作间气流方向的设计，生产操作间压差的控制操作间压差的控制o还应包括生产过程中人员的操作（尽量采取降低产尘的操还应包括生产过程中人员的操作（尽量采取降低产尘的操作，如轻拿轻放等）及人员流动路线的控制（防止由于操作，如轻拿轻放等）及人员流动路线的控制（防止由于操作人员的流动对其他操作区域生产环境带来的影响），集作人员的流动对其他操作区域生产环境带来的影响），集尘设施的清理周期及清理方法等尘设施的清理周期及清理方法等清洁验证是控制交叉污染风险的关键 o清洁清洁SOP的确定的

36、确定 n对共线设备、车间、空调净化系统、洁净服进行清洁时对共线设备、车间、空调净化系统、洁净服进行清洁时o应结合产品的理化性质考虑采取合适的清洗剂和消毒剂应结合产品的理化性质考虑采取合适的清洗剂和消毒剂o应通过清洁验证确认清洗剂和消毒剂的用量以及清洗、消毒应通过清洁验证确认清洗剂和消毒剂的用量以及清洗、消毒程序，以证实清洗方法的有效性、清洗效果的可重复性程序，以证实清洗方法的有效性、清洗效果的可重复性 o参照物质的选择参照物质的选择 n在决定选择何种物质作为参照物质进行考察时在决定选择何种物质作为参照物质进行考察时o除考虑产品中活性成分的种类、活性成分的溶解度以及毒除考虑产品中活性成分的种类、

37、活性成分的溶解度以及毒理学性质等内容外，理学性质等内容外，o还应考虑共用设备中是否残留有该产品生产过程中的活性还应考虑共用设备中是否残留有该产品生产过程中的活性成分的副反应物质和降解物质，企业应采取适宜的检验方成分的副反应物质和降解物质，企业应采取适宜的检验方法【如法【如TLC（Thin Layer Chromatography，薄层，薄层色谱法）法检验洗涤水或洗涤溶剂】来寻找这些物质，并色谱法）法检验洗涤水或洗涤溶剂】来寻找这些物质，并确定能有效清除，以降低生产过程中的风险，确保后续生确定能有效清除，以降低生产过程中的风险，确保后续生产产品的安全性产产品的安全性n清洁溶剂和消毒剂的残留是外来

38、引入的导致产生交叉清洁溶剂和消毒剂的残留是外来引入的导致产生交叉污染的另外一种原因，在清洁验证时也应作为其中一污染的另外一种原因，在清洁验证时也应作为其中一种参照物质进行考察种参照物质进行考察 o取样方法和位置取样方法和位置 n考察清洁后活性物质残留时，应依据拟定采取的清洁考察清洁后活性物质残留时，应依据拟定采取的清洁方法和设备结构等充分考虑采取什么样的取样方法以方法和设备结构等充分考虑采取什么样的取样方法以及选取合适的取样位置，如全篇一律的采用最终冲洗及选取合适的取样位置，如全篇一律的采用最终冲洗溶剂取样的方法则很容易忽略最难清洗部位的清洗效溶剂取样的方法则很容易忽略最难清洗部位的清洗效果考

39、察。果考察。n在清洁验证过程中还应对取样回收率进行考察在清洁验证过程中还应对取样回收率进行考察 o残留物限度地确定残留物限度地确定n鉴于生产设备和产品性质的多样性鉴于生产设备和产品性质的多样性,建立统一的残留物建立统一的残留物限度标准和检验方法是不现实的限度标准和检验方法是不现实的n因此企业应根据采用的生产设备和产品的制剂情况制因此企业应根据采用的生产设备和产品的制剂情况制定科学合理的定科学合理的,能实现并通过适当的方法检验的限度标能实现并通过适当的方法检验的限度标准。准。n在制定残留物限度时，应综合考虑参照物质的生物活在制定残留物限度时，应综合考虑参照物质的生物活性限度、检验方法的灵敏度等方

40、面内容性限度、检验方法的灵敏度等方面内容 o残留物残留浓度考察残留物残留浓度考察 n在对清洗后残留物质浓度进行考察时在对清洗后残留物质浓度进行考察时o不应仅考虑单一设备（工器具）中参照物质的残留情况是不应仅考虑单一设备（工器具）中参照物质的残留情况是否符合要求否符合要求o应考虑抗肿瘤药、激素类药在所有涉及到的共用设备上的应考虑抗肿瘤药、激素类药在所有涉及到的共用设备上的残留物总和是否符合残留限度的要求残留物总和是否符合残留限度的要求n这样才能更全面的评估残留物质对普通品种的影响，这样才能更全面的评估残留物质对普通品种的影响，尤其是安全性方面的影响尤其是安全性方面的影响 o其他因素其他因素 n企

41、业不应仅对共用的设备、工器具清洗后的残留物浓企业不应仅对共用的设备、工器具清洗后的残留物浓度进行考察度进行考察n还应对共用的还应对共用的HVAC、厂房、洁净工作服等清洗后的、厂房、洁净工作服等清洗后的残留物浓度进行考察，应为这些因素也是带来交叉污残留物浓度进行考察，应为这些因素也是带来交叉污染的高风险因素染的高风险因素 o企业只有在综合考察了以上方面内容，并经验证数企业只有在综合考察了以上方面内容，并经验证数据证实采取的措施能够将产品共线生产带来的污染据证实采取的措施能够将产品共线生产带来的污染风险控制在可接受范围内，才可以采用阶段性生产风险控制在可接受范围内，才可以采用阶段性生产模式共线生产

42、。模式共线生产。o但基于以上风险因素考虑，仍然不建议企业采用共但基于以上风险因素考虑，仍然不建议企业采用共线方式生产，尤其是对于细胞毒性的抗肿瘤药品、线方式生产，尤其是对于细胞毒性的抗肿瘤药品、肾上腺皮质激素类药品更应谨慎对待肾上腺皮质激素类药品更应谨慎对待 建立基于风险管理的认证现场检查模式 o以风险管理理念为基础，利用适当的风险管理工具，以风险管理理念为基础，利用适当的风险管理工具，依据企业生产的产品工艺特性、控制措施等相关因依据企业生产的产品工艺特性、控制措施等相关因素，分析出影响企业产品质量的关键要素，进行重素，分析出影响企业产品质量的关键要素，进行重点检查点检查o可以做到在有限的资源

43、配备前提下（时间、人员），可以做到在有限的资源配备前提下（时间、人员），在认证现场检查过程中更为快速、准确的发现企业在认证现场检查过程中更为快速、准确的发现企业的产品质量管理缺陷，从而为全面、客观评估企业的产品质量管理缺陷，从而为全面、客观评估企业的生产质量管理体系提供数据支持的生产质量管理体系提供数据支持 基于风险管理的现场检查工作流程 利利用用适适合合的的风风险险管管理理工工具具，结结合合企企业业产产品品工工艺艺特特性性和和控控制制措措施施等因素制订检查计划等因素制订检查计划依据检查计划实施现场检查，识别风险依据检查计划实施现场检查，识别风险对发现的疑似的管理缺陷，通过追溯和深入调查予以确

44、认对发现的疑似的管理缺陷，通过追溯和深入调查予以确认汇总情况，综合评估汇总情况，综合评估依据风险分级原则给予现场检查意见依据风险分级原则给予现场检查意见主要目主要目标标次要目次要目标标次要目次要目标标以主要目标和次要目标为基础进行检查o主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域确定的高风险区域n如：无菌检测及围绕它的相关系统如：无菌检测及围绕它的相关系统o次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区区n如：记录没有同步填写如：记录没有同步填写n设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等设备

45、仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等检查方案的制定o按照药品按照药品GMP的结构，一般将检查内容分为九个系统的结构，一般将检查内容分为九个系统n质量系统质量系统n生产系统生产系统n厂房设施与设备系统厂房设施与设备系统n物料系统物料系统n包装和贴签系统包装和贴签系统n实验室控制系统实验室控制系统n验证系统验证系统n销售与售后服务系统销售与售后服务系统n机构与人员机构与人员o运用运用PSD (PSD (可能性，危害性，可发现性）概念确定可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面在检查中须关注的高风险方面o确定将会对高风险过程产生影响的关键系统确定将会对高风险过程产生影响的关键系统

46、o确定关键系统内的高风险步骤确定关键系统内的高风险步骤o同时还应关注企业的历史检查情况同时还应关注企业的历史检查情况o示例：示例：风险分级风险分级定定 义义高级别质量系统中等级别生产系统、物料系统、厂房设施与设备系统、实验室系统、验证系统、包装与贴签系统、低级别销售与售后服务系统、机构与人员系统依据企业的风险级别和检查形式的不同决定要对哪些系统依据企业的风险级别和检查形式的不同决定要对哪些系统进行重点检查进行重点检查 检查清单的制订o采用适合的风险管理工具（如采用适合的风险管理工具（如HACCP法）法）n首先绘制出产品的工艺及关键质量控制流程图首先绘制出产品的工艺及关键质量控制流程图n确定要重

47、点检查哪些系统确定要重点检查哪些系统n然后在对系统进行进一步分析出子系统，子系统通过然后在对系统进行进一步分析出子系统，子系统通过风险等级评定后，确定出需要重点检查的子系统风险等级评定后，确定出需要重点检查的子系统n再进一步分析出检查的元素，同样继续进行风险等级再进一步分析出检查的元素，同样继续进行风险等级评定，确定要重点检查的要素评定，确定要重点检查的要素nn这样逐步分析自然就形成了一个完整的检查清单，指这样逐步分析自然就形成了一个完整的检查清单，指导现场检查工作的开展导现场检查工作的开展 检查时应关注质量体系的有效性o首先从以下方面入手开展检查，可能会更容易发现首先从以下方面入手开展检查，

48、可能会更容易发现企业存在的问题企业存在的问题n趋势分析趋势分析n变更控制变更控制n偏差调查偏差调查n验证和确认验证和确认趋势分析o对工艺参数、分析结果等到汇总分析对工艺参数、分析结果等到汇总分析o能够更多地了解到企业产品特性能够更多地了解到企业产品特性n包括对于原辅料的要求包括对于原辅料的要求n对于环境的要求对于环境的要求n对于关键的工艺控制的要求对于关键的工艺控制的要求n产品稳定性等产品稳定性等o更容易发现企业存在的偏差（异更容易发现企业存在的偏差（异常）常）n以此为突破点审核企业的质量以此为突破点审核企业的质量控制体系的完善性和有效性控制体系的完善性和有效性n偏差处理及变更管理过程是否合理

49、偏差处理及变更管理过程是否合理年度产品回顾分析年度产品回顾分析环境、水监测结果环境、水监测结果原辅料的质量趋势原辅料的质量趋势关键工艺参数汇总关键工艺参数汇总产品稳定性数据产品稳定性数据对趋势分析的检查趋势分析：趋势分析：年度产品回顾分析年度产品回顾分析环境、水监测结果环境、水监测结果原辅料的质量趋势原辅料的质量趋势关键工艺参数汇总关键工艺参数汇总产品稳定性数据产品稳定性数据数数据据中中存存在的异常在的异常偏差处理偏差处理偏差报告（包括采取的矫正措施）偏差报告（包括采取的矫正措施）召集相关人员成立偏差调查小组召集相关人员成立偏差调查小组开展偏差调查开展偏差调查制定纠正及预防措施制定纠正及预防措

50、施质量部门批准质量部门批准实施纠正及预防措施实施纠正及预防措施（必要时启动变更管理）（必要时启动变更管理）必要时启动验证管理必要时启动验证管理回顾及追踪回顾及追踪应考虑制定的应考虑制定的纠正与预防措纠正与预防措施是否可能会施是否可能会引入新的风险引入新的风险认证现场检查缺陷的确定 o检查组现场检查中会依据自身以往的工作经验发现很多企业存检查组现场检查中会依据自身以往的工作经验发现很多企业存在的疑似的管理缺陷（危害）在的疑似的管理缺陷（危害）n通常与我们的常规的知识（经验）不一致通常与我们的常规的知识（经验）不一致o这些危害是否能够对企业生产的产品质量产生风险，还需依赖这些危害是否能够对企业生产

51、的产品质量产生风险，还需依赖于进一步的评估于进一步的评估n了解根源在哪里了解根源在哪里为什么会采取了与我们常规经验不一致为什么会采取了与我们常规经验不一致的地方？的地方？n这样做可能会产生哪些潜在的风险？这样做可能会产生哪些潜在的风险？n企业采取了哪些特别的控制措施企业采取了哪些特别的控制措施n制定的这些控制措施是否有效制定的这些控制措施是否有效是否都针对于这些风险？是否都针对于这些风险？n更多地关注企业控制体系是否有效（如出现偏差的处理流程、更多地关注企业控制体系是否有效（如出现偏差的处理流程、变更的控制流程等）变更的控制流程等）o认定为缺陷：认定为缺陷：n潜在的风险控制不在我们的可接受的范

52、围内潜在的风险控制不在我们的可接受的范围内n控制体系存在缺陷（流程不完善或未按已制定的流程控制体系存在缺陷（流程不完善或未按已制定的流程执行等）执行等）n案例质量风险管理应用冻干产品的检查o使用使用HACCP方法制定冻干产品检查清单方法制定冻干产品检查清单n绘制冻干产品工艺控制图绘制冻干产品工艺控制图n找出关键控制点（找出关键控制点（CCP）n评估其可能导致的风险及对风险进行分级评估其可能导致的风险及对风险进行分级n制定检查清单制定检查清单o着手现场检查着手现场检查检查清单检查清单灌装的无菌保证空调系统药液的过滤人员的操作灌装环境转移及装载环境清洁消毒空调系统的验证空调系统日常监控高效过滤器的检漏环境清洁消毒规程清洁消毒记录消毒液的配制和更换环境偏差及处理过滤器的验证过滤前的微生物负荷容器管道清洁灭菌灌装部件的灭菌过滤前后完整性测试新员工培训记录实际灌装观察人员培训资质认定规程和记录年度培训计划人员资质超标结果与资质管理行为、人员转移设备和方式转载设备和方式验证情况验证情况当然，你也可以使用这样的方法