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1、（一）理想工艺路线的特点：（一）理想工艺路线的特点： l化化学学合合成成途途径径简简洁洁，即即原原辅辅材材料料转转化化为为药药物物的的路路线线要要简短；简短；l所所需需的的原原辅辅材材料料品品种种少少且且易易得得，并并有有足足够够数数量量的的供供应；应； l中中间间体体容容易易提提纯纯，质质量量符符合合要要求求，最最好好是是多多步步反反应应连续连续操作；操作；l反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；第三节第三节 药物合成工艺路线药物合成工艺路线的评价与的评价与选择选择 一、药物合成工艺路线的评价标准一、药物合成工艺路线的评价标准 l设备条件要求不苛
2、刻；设备条件要求不苛刻；l“三废三废”少且易于治理；少且易于治理； l操作操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；简便，经分离、纯化易达到药用标准； l收率收率最佳、成本最低、经济效益最好。最佳、成本最低、经济效益最好。 （二）实例分析（二）实例分析l非非甾甾体体抗抗炎炎镇镇痛痛药药布布洛洛芬芬（2-2）的的合合成成工工艺艺路路线线，按照原料不同可归纳为按照原料不同可归纳为5类类27条。条。（1）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：条： 第3条路线 （1）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：条： （2）以异丁基苯
3、为原料直接形成）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有键，共有7条路线条路线 ： （3）以）以4-异丁基苯丙酮的异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：条路线，需特殊试剂： （4）以）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂： （5）以）以4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原异丁基甲苯为原 料料 ： l六六种种原原料料中中，异异丁丁基基苯苯为为基基本本原原料料，其其它它5个个化化合合物物都是以它为原料合成的。都是以它为原料合成的。v从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯异丁基苯(2-101)
4、直接形成碳直接形成碳-碳键的第碳键的第3条路线最为条路线最为简洁。简洁。v从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯乙酮丁基苯乙酮(2-100)为原料的第为原料的第3条路线被确认为工条路线被确认为工业化路线。业化路线。 v总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。材料供应等问题。 l通通过过文文献献调调研研可可以以找找到到关关于于一一个个药药物物的的多多条条合合成成路路线线，它它们们各各有有特特
5、点点。至至于于哪哪条条路路线线可可以以发发展展成成为为适适于于工工业业生生产产的的工工艺艺路路线线，则则必必须须通通过过深深入入细细致致的的综综合合比比较较和和论论证证，选选择择出出最最为为合合理理的的合合成成路路线线，并并制制定出具体的实验室工艺研究方案。定出具体的实验室工艺研究方案。 l当当然然如如果果未未能能找找到到现现成成的的合合成成路路线线或或虽虽有有但但不不够够理理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。设计。l在在综综合合药药物物合合成成领领域域大大量量实实验验数数据据的的基基础础上上，归归纳纳总总结结出出评评价价合合成成路路线线的的
6、基基本本原原则则，对对于于合合成成路路线线的的评价与选择有一定的指导意义。评价与选择有一定的指导意义。 二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择 （一）化学反应类型的选择（一）化学反应类型的选择 ： l在在化化学学合合成成药药物物的的工工艺艺研研究究中中常常常常遇遇到到多多条条不不同同的的合合成成路路线线，而而每每条条合合成成路路线线中中又又由由不不同同的的化化学学反反应应组成，因此首先要了解化学反应的类型。组成，因此首先要了解化学反应的类型。 l例例如如向向芳芳环环上上引引入入醛醛基基（或或称称芳芳环环甲甲酰酰化化），下下列列化学反应可能被采用：化学反应可能被采用：（1）Gatt
7、ermann 反应反应 （2）Gattermann-Koch反应反应 （3）Friedel-Crafts反反应应 甲甲酰酰氯氯为为酰酰化化剂剂，在在三三氟氟化化硼硼催催化化下下向向苯苯环环上上引引入入醛醛基基，收收率率在在50-78%之之间。间。 （4）二二氯氯甲甲基基醚醚类类作作甲甲酰酰化化试试剂剂，进进行行Friedel-Crafts反应，收率约在反应，收率约在60%左右。左右。（5） Vilsmeier反应，收率反应，收率70%80%。 （6）应应用用三三氯氯乙乙醛醛在在苯苯酚酚的的对对位位上上引引入入醛醛基基，收收率率仅仅30%35%；这这是是由由于于所所得得产产物物对对羟羟基基苯苯甲
8、甲醛醛本本身易聚合的缘故。身易聚合的缘故。 （7）应应用用Duff反反应应在在酚酚类类化化合合物物的的苯苯环环上上引引入入醛醛基基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。l在在含含有有不不同同取取代代基基的的苯苯环环上上引引入入相相同同的的官官能能团团，可可有有不不同同的的取取代代方方式式；相相同同的的取取代代苯苯类类化化合合物物引引入入同同一一个个官能团也可有不同的方法。官能团也可有不同的方法。 l同同时时上上述述实实例例还还可可能能存存在在两两种种不不同同的的反反应应类类型型，即即“平顶型平顶型” 反应和反应和“尖顶型尖顶型”反应。反应。l对对于于尖尖顶顶型型反反应应
9、来来说说，反反应应条条件件要要求求苛苛刻刻，稍稍有有变变化化就就会会使使收收率率下下降降，副副反反应应增增多多；尖尖顶顶型型反反应应往往往往与与安安全生产技术、全生产技术、“三废三废”防治、设备条件等密切相关。防治、设备条件等密切相关。 l如如上上述述例例（6），应应用用三三氯氯乙乙醛醛在在苯苯酚酚上上引引入入醛醛基基，反反应应时时间间需需20 h以以上上，副副反反应应多多、收收率率低低、产产品品又又易易聚聚合合，生生成成大大量量树树脂脂状状物物，增增加加后后处处理理的的难难度度。工工业业生生产产倾倾向向采采用用“平平顶顶型型”类类型型反反应应，工工艺艺操操作作条条件件要要求求不不甚甚严严格格
10、，稍稍有有差差异异也也不不至至于于严严重重影影响响产产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。 例例（7）应应用用Duff反反应应合合成成香香兰兰醛醛，这这是是工工业业生生产产香香兰兰醛醛的的方方法法之之一一，反反应应条条件件易易于于控控制制，这这是是一一个个“平顶型平顶型”反应的例子。反应的例子。 l因因此此，在在初初步步确确定定合合成成路路线线和和制制定定实实验验室室工工艺艺研研究究方方案案时时，还还必必须须作作必必要要的的实实际际考考察察，有有时时还还需需要要设设计计极极端端性性或或破破坏坏性性实实验验，以以阐阐明明化化学学反反应应类类型型到到底底
11、属属于于“平平顶顶型型”还还是是属属于于“尖尖顶顶型型”，为为工工艺艺设设备备设设计计积积累累必要的实验数据。必要的实验数据。 l当当然然这这个个原原则则不不是是一一成成不不变变的的，对对于于“尖尖顶顶型型”反反应应，在在工工业业生生产产上上可可通通过过精精密密自自动动控控制制予予以以实实现现。例例（2）Gattermann-Koch反反应应，属属“尖尖顶顶型型”反反应应类类型型，且且应应用用剧剧毒毒原原料料，设设备备要要求求也也高高；但但原原料料低低廉廉，收收率率尚尚好好，又又可可以以实实现现生生产产过过程程的的自自动动控控制制，已已为为工工业生产所采用。业生产所采用。 l氯氯霉霉素素的的生
12、生产产工工艺艺中中，对对硝硝基基乙乙苯苯催催化化氧氧化化制制备备对对硝硝基基苯苯乙乙酮酮的的反反应应也也属属于于“尖尖顶顶型型”反反应应，也也已已成成功功地地用于工业生产。用于工业生产。 （二）合成步骤和总收率（二）合成步骤和总收率 ： l理理想想的的药药物物合合成成工工艺艺路路线线应应具具备备合合成成步步骤骤少少，操操作作简简便便，设设备备要要求求低低，各各步步收收率率较较高高等等特特点点。了了解解反反应应步步骤骤数数量量和和计计算算反反应应总总收收率率是是衡衡量量不不同同合合成成路路线线效效率率的的最最直直接接的的方方法法。这这里里有有“直直线线方方式式”和和“汇汇聚方式聚方式”两种主要的
13、装配方式。两种主要的装配方式。 l在在“直直线线方方式式”（linear synthesis 或或 sequential approach）中中，一一个个由由A、B、C、J等等单单元元组组成成的的产产物物，从从A单单元元开开始始，然然后后加加上上B，在在所所得得的产物的产物A-B上再加上上再加上C，如此下去，直到完成。，如此下去，直到完成。l由由于于化化学学反反应应的的各各步步收收率率很很少少能能达达到到理理论论收收率率100 %，总总收收率率又又是是各各步步收收率率的的连连乘乘积积，对对于于反反应应步步骤骤多多的的直直线线方方式式，必必然然要要求求大大量量的的起起始始原原料料A。当当A接接上
14、上分分子子量量相相似似的的B得得到到产产物物A-B时时，即即使使用用重重量量收收率率表表示示虽虽有有所所增增加加，但但越越到到后后来来，当当A-B-C-D的的分分子子量量变变得得比比要要接接上上的的E、F、G大大得得多多时时，产产品品的的重重量量收收率率也也就就将将惊惊人人地地下下降降，致致使使最最终终产产品品得得量非常少。量非常少。l另另一一方方面面，在在直直线线方方式式装装配配中中，随随着着每每一一个个单单元元的的加入，产物加入，产物AJ将会变得愈来愈珍贵。将会变得愈来愈珍贵。 l因因此此，通通常常倾倾向向于于采采用用另另一一种种装装配配方方式式即即“汇汇聚聚方方式式”（convergen
15、t synthesis或或 parallel approach）。l先先以以直直线线方方式式分分别别构构成成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等等各各个个单单元元，然然后后汇汇聚聚组组装装成成所所需需产产品品。采采用用这这一一策策略略就就有有可可能能分分别别积积累累相相当当数数量量的的A-B-C，D-E-F等等等等单单元元；当当把把重重量量大大约约相相等等的的两两个个单单元元接接起起来来时时，可望获得良好收率。可望获得良好收率。l汇汇聚聚方方式式组组装装的的另另一一个个优优点点是是：即即使使偶偶然然损损失失一一个个批批号号的的中中间间体体，比比如如A-B-C单单元元，也也不不至至于于对对整
16、整个个路线造成灾难性损失。路线造成灾难性损失。 l在在反反应应步步骤骤数数量量相相同同的的情情况况下下，宜宜将将一一个个分分子子的的两两个个大大块块分分别别组组装装；然然后后，尽尽可可能能在在最最后后阶阶段段将将它它们们结结合合在在一一起起，这这种种汇汇聚聚式式的的合合成成路路线线比比直直线线式式的的合合成路线有利得多。成路线有利得多。 l同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。最好。l假假定定每每步步的的收收率率都都为为90%时时的的两两种种方方式式的的总总收收率率 ，经经过过9步步直直线线式式路路线线，总总收收率率为为(0.90)9 100% =
17、38.74% 。l 如如采采用用如如下下的的汇汇聚聚式式路路线线仅仅有有5步步连连续续反反应应，总总收收率为率为(0.90)5100% = 59.05%。例如，新一代磺酰脲类降糖药格列美脲的合成例如，新一代磺酰脲类降糖药格列美脲的合成（三）原辅材料供应（三）原辅材料供应 ： l没没有有稳稳定定的的原原辅辅材材料料供供应应就就不不能能组组织织正正常常的的生生产产。因因此此，选选择择工工艺艺路路线线，首首先先应应了了解解每每一一条条合合成成路路线线所所用用的的各各种种原原辅辅材材料料的的来来源源、规规格格和和供供应应情情况况，其其基本要求是利用率高、价廉易基本要求是利用率高、价廉易得。得。l所所谓
18、谓利利用用率率，包包括括化化学学结结构构中中骨骨架架和和官官能能团团的的利利用用程程度度；与与原原辅辅材材料料的的化化学学结结构构、性性质质以以及及所所进进行行的的反反应应有有关关。为为此此，必必须须对对不不同同合合成成路路线线所所需需的的原原料料和和试试剂剂作作全全面面地地了了解解，包包括括理理化化性性质质、相相类类似似反反应应的收率、操作难易以及市场来源和价格的收率、操作难易以及市场来源和价格等。等。l有有些些原原辅辅材材料料一一时时得得不不到到供供应应，则则需需要要考考虑虑自自行行生生产产，同同时时要要考考虑虑到到原原辅辅材材料料的的质质量量规规格格、贮贮存存和和运运输等。输等。 l对对
19、于于准准备备选选用用的的合合成成路路线线，应应根根据据已已找找到到的的操操作作方方法法，列列出出各各种种原原辅辅材材料料的的名名称称、规规格格、单单价价，算算出出单单耗耗（生生产产1kg产产品品所所需需各各种种原原料料的的数数量量），进进而而算算出出所所需需各各种种原原辅辅材材料料的的成成本本和和原原辅辅材材料料的的总总成成本本，以便比较。以便比较。 l例例如如甲甲氧氧苄苄啶啶（trimethoprim）的的重重要要中中间间体体3,4,5-三三甲甲氧氧基基苯苯甲甲醛醛，按按其其原原辅辅材材料料供供应应可可有有两两种方案。种方案。 （1）以以鞣鞣酸酸为为原原料料 鞣鞣酸酸（单单宁宁酸酸，tann
20、ic acid）是是中中药药五五倍倍子子的的主主要要成成分分，五五倍倍子子为为倍倍蚜蚜科科昆昆虫虫角角倍倍蚜蚜或或倍倍蛋蛋蚜蚜在在其其寄寄生生的的盐盐肤肤木木、青青麸麸杨杨或或红红麸麸杨杨等等树树上上形形成成的的虫虫瘿瘿。在在我我国国原原料料来来源源充充足足，制制备备简简便便，价格便宜。价格便宜。 鞣鞣酸酸水水解解制制备备3,4,5-三三甲甲氧氧基基苯苯甲甲酸酸甲甲酯酯的的收收率率可可达达95%以以上上。由由它它经经3,4,5-三三甲甲氧氧基基苯苯甲甲酰酰肼肼氧氧化化得到产物，收率得到产物，收率76%。 （2）以以香香兰兰醛醛为为原原料料。香香兰兰醛醛的的来来源源有有天天然然和和合合成成两两条
21、条途途径径。天天然然来来源源系系从从木木材材造造纸纸废废液液中中回回收收木木质质素素水水解解产产物物木木质质磺磺酸酸钠钠，经经氧氧化化可可得得（2-112）。木木质质磺磺酸酸钠钠是是个个资资源源丰丰富富、价价格格便便宜宜的的原原料，值得在化学制药工业中加以利用。料，值得在化学制药工业中加以利用。 （2-112）的的另另一一个个来来源源途途径径是是化化学学合合成成，以以邻邻氨氨基基苯苯甲甲醚醚为为原原料料，经经愈愈创创木木酚酚（2-113）得得到到（2-112）。香香兰兰醛醛（2-112）经经溴溴代代、水水解解可可得得5-羟羟基基香香兰兰醛醛（2-114），甲甲基基化化得得到到3,4,5-三三甲
22、甲氧氧基基苯苯甲甲醛醛（2-109）。溴溴化化、水水解解和和甲甲基基化化三三步步反反应应的的收收率率分分别别为为99.4%、83.3%和和90%，总总收收率率为为74.5%。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。 （四）原辅材料更换和合成步骤改变（四）原辅材料更换和合成步骤改变 对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。
23、更换原辅材料和改变合成步骤常常有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最低限度，消除污染，保护环境。低限度，消除污染，保护环境。 下面以实例说明更换原辅材料或改变合成步骤下面以实例说明更换原辅材料或改变合成步骤的意义。的意义。噁唑法合成维生素噁唑法合成维生素B6（vitamin B6，2-115） 周周后后元元等等的的改改进进奈福泮
24、（镇痛醚，奈福泮（镇痛醚，Nefopam，Fenazoxine，2-122）盐酸丁咯地尔（盐酸丁咯地尔（buflomedil hydrochloride，2-125） 在在合合成成步步骤骤改改变变中中，若若一一个个反反应应所所用用的的溶溶剂剂和和产产生生的的副副产产物物对对下下一一步步反反应应影影响响不不大大时时，可可将将两两步步或或几几步步反反应应按按顺顺序序，不不经经分分离离，在在同同一一个个反反应应罐罐中中进进行行，习习称称“一一勺勺烩烩”或或“一一锅锅合合成成”（one pot preparation ）。进进行行“一一勺勺烩烩”操操作作，必必须须首首先先弄弄清清楚楚各各步步反反应应的
25、的反反应应历历程程和和工工艺艺条条件件，进进而而了了解解对对反反应应进进程程进进行行控控制制的的手手段段、副副反反应应产产生生的的杂杂质质及及其其对对后后处处理理的的影影响响，以以及及前前后后各各步步反反应的溶剂、应的溶剂、pH、副产物间的相互干扰和影响。、副产物间的相互干扰和影响。在在“一一勺勺烩烩”工工艺艺中中，由由于于缺缺乏乏中中间间体体的的监监控控，制制得得的的产品常常要精制，以保证产品质量产品常常要精制，以保证产品质量 。半合成抗生素琥乙红霉素的中间体半合成抗生素琥乙红霉素的中间体乙氧羰基丙酰氯乙氧羰基丙酰氯（2-135）第二章第二章 作业题作业题一、名词解释一、名词解释1、工艺路线、工艺路线 2、半合成、半合成 3、全合成、全合成 4、切断、切断 5、合、合成子成子 6、合成等价物、合成等价物 7、追溯求源法、追溯求源法 8、分子对称法、分子对称法 9、模拟类推法、模拟类推法二、问答二、问答1、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？2、逆合成方法的基本过程是什么？、逆合成方法的基本过程是什么？3、合成路线的设计方法有哪些？、合成路线的设计方法有哪些？4、理想工艺路线的特点有哪些？、理想工艺路线的特点有哪些？5、合成步骤的装配方式有哪两种？、合成步骤的装配方式有哪两种？
