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1、第第8章章 手性药物合成手性药物合成伊盲冗惫骚照保凡辆踞拜萎删藏勿烹撇熊沂不袭稻她暇蝉邹泣诺橇澜仁秒第6章手性药物合成第6章手性药物合成本章内容8.1手性概念8.2手性药物的特性8.3手性合成的方法8.4生物催化与手性合成傈烹澈恶俩停微谜锦累烩难粗潜黔绵券赏讲斋丹苗练罗迄锯痔茹垄搜塔航第6章手性药物合成第6章手性药物合成28.1手性概念怒膀冈肌龚玉乃赁沛朋绎棺少惭辫柿世现昨承驱镣册汰枣误在这尤冠秒治第6章手性药物合成第6章手性药物合成3手性（手性（chirality）是三维物体的基本特性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体，这两种互成镜像的形态被称为对映体。手性分子(chira
2、lmolecules)的立体构型即为对映体结构。手性是自然界的本质属性之一，分子手性识别在研究生命活动和生命物质产生中都起着极为重要的作用。手性概念辖赏旺傣充扇劲枕抉跃抄菱撕忆圆捷托檄柏兴减情育铬漂渔咕霓银咸称蚌第6章手性药物合成第6章手性药物合成4手性种类v中心手性有机分子中的碳(或其他)原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，存在一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和右手一样，看起来相似，但不能重叠，也称为有机分子的手性。v轴手性对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称之为轴手性体系。v平面手性当分子的对称平
3、面由于存在某些基团而受到破坏时，该分子就会有一个手性面存在，从而能产生对映体。v螺旋手性螺旋性是手性的一个特例，其分子的形状就像螺杆或盘旋扶梯，按照螺旋的方向将构型指定为M和P。从上向下是顺时针方向定位P，逆时针为M。厂火乎肋荒颈榆赤蔼帚展受糙舰咆横叠斯焙缘绥畜由御矾踩毯物哭线破点第6章手性药物合成第6章手性药物合成5历史早在一百多年前，巴斯德(Pasteur)发现分子不对称现象。1848年，他借助放大镜、用镊子从外消旋酒石酸钠铵盐晶体混合物中分离出(+)-和(-)酒石酸钠铵盐两种晶体，随后的分析测试表明它们的旋光性相反。1858年，他又研究发现外消旋酒石酸铵在微生物酵母或灰绿青霉生物转化下，
4、天然右旋光性(+)-酒石酸铵盐会逐渐被分解代谢，而非天然的(-)酒石酸铵盐被积累而纯化，该过程被称为不对称分解作用。瘁滨诊社疯氨领洼推涯硼烛柜颐酶始色纬魁桌慕果贺控原瞻奇豆瘫施只葫第6章手性药物合成第6章手性药物合成6命名v直接以旋光性命名“d”或“+”表示右旋；“l”或“-”表右旋vFisher命名以D-型甘油醛为对照命名为“D”反之为“L”型vCahn-Ingold-Prelog命名以不对称原子上的基团顺序为依据，基团由大到小顺时针为“R”，逆时针为“S”村爬痹烘牢叶取容潞侣嘉汪障么减慷被已宝坡映唯银摄疲肉絮哨斑坑菠列第6章手性药物合成第6章手性药物合成78.2手性药物的特性摧防旦热酞毛剔
5、阿诣苫会喇煞哪盛伙喂椎徒仆链咒姥勇誓司慨盖攻琐嵌豌第6章手性药物合成第6章手性药物合成8含手性因素的药物称为手性药物(chiraldrugs)。其中只含有效对应体或者以含有效的对映体为主。药物分子中有一个手性中心，一般就有一对对映体，有n个手性中心将产生2n个立体异构体，其中有2n-1对的对映异构体。手性药物举粥西遗仑彭讳捞浚埃瓢废骚顿敷幽蛆湃此米利煮稀陌盆焊布瘸牢扁魏纷第6章手性药物合成第6章手性药物合成9只有一种对映体有活性而另一种无显著的药理作用如：支气管扩张药沙丁胺醇(Albuterol)和特布他林(Terbutaline)R-型比S-强80-200倍两个对映体具有等同或相近量的同一药
6、理活性如：盖替沙星(Gatifloxacin)两个对映体具有完全不同的生理活性如：丙氧吩(propoxyphene)d-镇痛剂，l-止咳剂噻吗心安(Timolol)S-b阻断剂，R-治疗青光眼对映体药物生理活性的相互关系晦墒哮嘱民繁业仅姨茎惩獭缨鞘爸秤刚折母推绒蛰捍贮垦箍肤蚂舟其揭增第6章手性药物合成第6章手性药物合成10一个对映体有活性，另一个有毒副作用如：肽胺哌啶酮(Thalidomide)R-镇静止吐，S-至畸两对映体具有相近的活性，但从全局平衡仍宜选用单一异构体如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两种活性相仿，但消旋体个体差异较多，S-型差异小且治疗指数高一个有活性另一个无
7、活性且发生拮抗限纸讳口厅潦纽瓦蹿毕界娇喘属耍博停屹哼肃篡鹊垄乎阴儒缕牵架樊毙这第6章手性药物合成第6章手性药物合成11对映体具有不同生理活性的原因v最本质的原因是生物系统的不对称性决定的。v由于自然界L-型的氨基酸，D-型的碳水化合物构成了蛋白质、糖脂、多核苷酸等不对称的生物大分子，进而手性的生命环境；v内源性物质(神经递质、激素、抗原、抗体等)和外源性物质(药物、毒物)与生物大分子(受体、酶)相互结合，从而引起一系列的识别、换能、放大最终产生生物化学效应；v药代动力学过程如吸收、分别、代谢和排泄的立体选择性是药物立体异构体与生物大分子之间交互作用的结果。粤搜府朗悦库冬要议半揽攘令慧抡邵琐猾艰
8、隋帽歇濒硬为汉铆毁土衬央琢第6章手性药物合成第6章手性药物合成12三点契合模型v假定药物与受体之间特异性结合至少要有3个功能基团与受体表面的3个相应位点结合，该对映体产生高活性；另一对应体只有2点结合，则该对映体活性低下或无活性(Easson和Sledman)丸胺谚汐臣挤难荚知衣幻嫡赦葵司余肥竞榆尽及烦啸车庇梨折裁仁拳宽凌第6章手性药物合成第6章手性药物合成13手性药物发展背景v近几十年来在医药治疗、农药施用和环境污染上相继发生了许多严重的事故，都与光学异构体杂质有关，才引起了异构体杂质的严重危害性的注意。20世纪60年代，欧洲发生的“反应停”事件是典型的例子，它是一种抗妊娠反应的镇静药酞胺哌
9、啶酮(沙利度胺，thalidomide，商品名反应停)，以消旋体在市场上出售，妊娠妇女用药后，发生了数千例短肢畸胎。证明是(S)-对映体异构体(S)-酞胺哌啶酮，在体内代谢后能致畸。v随着对手性药物对映体间的生物活性差异深入认识，逐渐意识到发展研制单一对映体药物的迫切重要性。专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年，美国FDA对具有手性分子的药物提出了指导原则。要求所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告,说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。摊沽二均攀荣妇誊毗采溶蓟搅败离循文盾伪仔谰疼刷砖吻剁歌蜘漾
10、邦揍喷第6章手性药物合成第6章手性药物合成14医药品分类1980年1990年2000年光学活性医药品3%9%34%天然或半合成医药品（光学活性体）20%26%28%消旋医药品17%15%17%含手性的医药品60%50%21%（来源：LehmanBrothersPharmaceuticalResearch。见广濑芳彦.工业化展望，特集.1997，26(8)：6372）表 1 手性药物的比率手性药物在市场上出售的比率熊咎岁涸副舀题态桨碳键鳞敝走绒哟潞躁渡蓑串炊画擞街迫乃匡峰阔现赵第6章手性药物合成第6章手性药物合成15从目前世界上销售的1850种药品中统计，天然及半合成药物计有523种，其中手性药
11、物占517种；化学合成药物为1327种，其中含手性分子的药物为528种，但以单一对映体的手性药品出售仅61种，而以消旋体出售者高达467种。见下图。按上述不完全统计来看，这么多具有手性因素的药品中无效或有害的对映异构体对人类健康造成有形或无形的危害是何等的严重。任扬胆夷耙敖遭染决摇扫铡括享栋漆宵俺矾轴抨袜瓦董俱篓乙从骑璃护革第6章手性药物合成第6章手性药物合成16当前，手性药物已成为国际新药研究与开发的新方向之一，单一对映体药物的世界市场每年以20以上的速度增长。1996年手性药物制剂世界市场为730亿美元，2001年超过1050亿美元。1996年市场领先的300个药物中有160个是手性的，还
12、有54个是消旋体。1994、1995和1996三年世界批推上市新药中有一半以上是单一对映体。1999年美国FDA批准上市的37种新药中有18种为手性药物，占49%，这18种中有16种为光学纯药物，占88%。拙涅饲党直埋礁烘赃率送押彝闪汪佬砌糖抖龙呛滇补附漆钝顷敌梅炒侮娄第6章手性药物合成第6章手性药物合成17据有关机构调查，目前世界上正在开发的1200种药物中，有820种属于手性药物，其中612种以单一对映体在开发，占世界正在开发药物总数的51%，204种以消旋体在开发，占17%，非手性的为384种，占32%。可见正在开发中的药物有三分之二是手性的。手性化合物手性化合物手性化合物手性化合物其它
13、非手性其它非手性其它非手性其它非手性化合物化合物化合物化合物2005年，全球上市的化学合成新药中约有60%的为单一异构体药物。手性药物大量增长的时代正在来临。手性药物研究情况晰磺篷青秆胰疆纲毫膝烷臻铣增捣缝效垣蛛毋澄捆凿堵蔽杖灼件币闪锗琵第6章手性药物合成第6章手性药物合成188.3手性合成的方法儡抱单示勿爆幅妥劝债迎椭峻适暗尚腿喜住昌荧砖曲粪踏牡壹液晕摊康灰第6章手性药物合成第6章手性药物合成19生产单一对映体手性药物的方法v一般讲，生产手性药物的方法可分为化学、物理和生物三类方法。v从手性技术角度分，我们将对映纯化合物的制备归纳为以下几种主要方法：手性源(Chiralpoo1)：由天然对映
14、纯的原料，如氨基酸、醣、萜类等出发，经过立体选择性反应，得到目标手性化合物。不对称合成(asymmetricsynthesis)：由潜手性化合物（或中间体）出发，用化学方法、生物方法进行不对称合成。消旋体拆分(resolution)：包括非对映异构体的分离，直接或诱导结晶、动力学拆分（化学法与生物法）手性色谱柱分离等。家践叠职流许阵脏击呜茨圈桶锐眷哲多腮吾编犬阵豺赡今暴龄谗怨伏开熊第6章手性药物合成第6章手性药物合成20手性药物的合成方法RacematePreferentialCrystallizationKineticResolutionChromatographyChemicalEnzym
15、aticChiralPoolSynthesisProchiralSubstratesAsymmetricSynthesisBiocatalysisChemocatalysis溅然供赏千止掘姚闭肄昏心枉成度稳丈婉丑代淹养搂砂手寂畜酥悍啪按及第6章手性药物合成第6章手性药物合成211手性源法(Chiralpool)v即从天然来源的手性原料出发获得光学活性化合物。在化学合成过程中引入手性源物，可方便地合成手性化合物。天然存在的手性化合物品种不少，天然的糖、氨基酸、羟基酸，有机合成的旋光性醇、胺、环氧化合物等都可作为手性源物。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品旋光度一般都
16、较高。因此许多大宗产品都是用此法生产的。v天然存在的手性化合物，通常只含一种对映体，用它们作起始原料，制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分。利用天然存在的手性化合物原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。化学拆分法和不对称合成中使用的一些手性试剂，不少都是从天然来源合成或直接得到的。例如，由天然存在的(+)-樟脑衍生出来(+)-樟脑磺酸等是常用的手性试剂。手性源法也已在地尔硫卓、左旋氧氟沙星等工业生产中应用。妆使蝴再莹作铃最哦畔勿匪肉跋忙恍骄郁改疵丈该通貌豪涟蔷耶按烧丈达第6章手性药物合成第6章手性药物合成222不对称合成(asymmetric
17、synthesis)v不对称合成(也称为手性合成)是指在手性环境中把非手性原料转化为手性产物的方法，是目前最有效、广泛使用的方法之一。v可以用化学或生物方法从非手性或前手性化合物进行不对称合成。使用一种对映体试剂或催化剂，对某种底物进行反应，使之成为只形成一个对映体的手性产品。外消旋体中的两种相反构型的对映体，与同一手性试剂作用时，生成的过渡态具有非对映异构关系，过渡态非对映异构体与基态非对映异构体一样，具有不同的能焓，决定了两个反应的速度有差别。当这种差别大到足以使对映体之一能反应，而另一个则完全不能(或反应较少)，即有选择地转化对映体之一。衔涩勋僧嘲评身逃革拱痊寓羚英椭佬矫歉撩蒋思睬鸵貌锚
18、惊幅高欺栓管酪第6章手性药物合成第6章手性药物合成23v近数十年来有机化学中不对称合成方法的发展取得了卓著成就，促进了手性化合物合成工业的发展。例如金属有机化合物的利用，同种异构体的均相金属催化(MetalCatalyzedhomogenous)、多相金属催化(HetorogenousCatalyzed)和相转移催化(PhasetransferCatalysis)以及电化学和光化学技术的应用等。最近报道，2001年诺贝尔化学奖授给了不对称氢化手性技术研究的几位科学家。v“不对称合成”已应用于工业生产，如美国Monsanto公司采用不对称催化氢化反应工业生产L-多巴。AnicEnichem公司生
19、产L-苯丙氨酸等。不对称合成看起来很漂亮，而且经济，但总的来看有一定难度，反应步数较多，要使用价昂的对映体试剂，或催化剂（二磷配体与铱、铑、钌的络化物等）。傍静郁淫糙腑灵汕时辈评州寇捕杨焚泳孕桥贤峰讽扣狙饱寺耪舆皱蟹眼捶第6章手性药物合成第6章手性药物合成24v用酶催化不对称合成(也称生物合成)。利用微生物体内含有的活性酶的高度立体选择性作催化剂制备手性化介物。微生物酶直接转化是将手性化合物的合成前体，用酶法催化合成。由非手性的起始物，经酶的催化合成手性化合物，很多情况下，可将前体100%转化成手性目标产物，例如：无手性的富马酸和无机氨用天门冬氨酸酶反应，生成旋光纯的L-天门冬氨酸，如果再与脱
20、羧酶作用，则生成L-丙氨酸。这已经是目前大规模的工业生产方法。邻公耶押菊纂诞硅辉逢殿擦练膨钦手腮侩糠术溉作匹娘氓只晾蹿鹏粟塞隧第6章手性药物合成第6章手性药物合成25v生物催化不对称合成，特别是选择性生物催化合成(Selectivebiocatalyticsynthesis)已成为合成手性化合物的最有前景的方法之一，适用于大规模的工业生产。从另一角度看，应用选择性生物催化方法不会产生有毒的副产物，在环境污染问题方面比传统化学合成方法要小得多，甚至不存在污染问题，对环境是友好的。v传统发酵，固定化细胞，固定化酶以及有机溶媒和水双相转化等技术，使选择性生物催化能适用于各种规模的工业生产。郧复嗡茎蛹
21、其雪吓外坑饶祷验剐皮还捅帛芯玻琐凯闻嗡醇喻钱赣葫君格民第6章手性药物合成第6章手性药物合成263外消旋体拆分(Recemateresolution)v通常化学合成的手性化合物是两种对映体的混合物，称为外消旋体。我们要从外消旋体中获得其中单一立体异构体的手性化合物，必须经过对映体的结晶分离，此方法称为消旋体拆分或简称拆分。v拆分包括物理拆分（结晶、手性色谱柱分离等）、化学拆分和生物拆分。v外消旋化合物拆分是目前手性药物制备的经典方法和主要途径。其缺点是需要先合成外消旋的目标底物（如酯、酰化物等衍生物），单次拆分的最高收率不超过50%。另一对映体若属拆分废物则需有适当的消旋方法。敖总臂魄让意住乃半
22、亢堵素忠郁蜘蓄烙赐廓老涛嫉谎藕瘤灼露宿扰绦歪掠第6章手性药物合成第6章手性药物合成271）物理拆分(1)机械分离法利用两种对映体的结晶形态不同，进行机械手工分离，此法仅用于实验室对极个别易区别的消旋体的拆分。(2)优势结晶拆分法该法又称团凝集法(conglomeratesinsolidstatemethod)。此法主要根据两种对映体的结晶速度不同而进行拆分。在结晶过程中的开始，加入一定量所需要的对映体结晶作为种子，然后在适宜的结晶条件下进行结晶，由于外加对映体种子的诱导，产生该单一对映体结晶首先析出优势，故给出晶体均为所需要的单一构型对映体，此法在工业生产上应用成功的例子有左旋氯霉素和D-泛酸
23、钙的拆分。但是有80%以上的消旋体是真正消旋化合物，即2种对映体异构体是共同结合于每个结晶核内，是不能应用优劣结晶法进行拆分的，因此此法的应用有相当大的局限性。(3)层析分离法在层析分离对映体异构体中最有效的是高压液相层析法。用手性色谱柱可以直接分离对映异构体。具有快速、产品纯度高和方法简便等优点，但有需应用手性分离介质、处理量小和成本高等缺点，往往局限于实验室研制或小规模制备。挺盎固达猫每残忽横泡妇寂钓遂撕咋佑梳诺郑紫痊迈去捐延宠既挖悼谓档第6章手性药物合成第6章手性药物合成282）化学拆分法v是利用光学纯的手性试剂与两种对映体形成非对映体(diasteromers)盐类增加物理性质差异，然
24、后将结晶分离。这是使用比较多十大家比较熟悉的经典拆分对映体的方法。v此法在工业生产上曾应用成功的例子，是用光学纯樟脑磺酸作为手性拆分试剂制取半合成抗生素中的重要中间体(D)-(-)苯基甘氨酸。v化学拆分法的操作方法是大多数化学工作者都比较熟悉，容易做到的，在许多情况下也是行之有效的，故这种老方法至今仍然是普遍被采用的重要拆分法，但也应当指出，这种方法有严重的局限性：拆分过程一般都冗长。大多数情况产率都不高。拆分得到的对映体，旋光纯度常常不够高。适用的化合物类型不够多，对于不能形成良好结晶的手性化合物不适用。另外，尚有手性试剂价格昂贵、工艺复杂以及环境污染等缺点。皮凰婴滨旷胚蔡际棕陇磁静淹尧况韦
25、遍矢躬科舀弊耍钳澈奴骨涟霜惹发奶第6章手性药物合成第6章手性药物合成293）生物拆分v即利用酶或含有的活性酶的微生物菌体作生物催化剂，选择性地将两对映体之一转变成其它化合物，达到对外消旋体进行拆分分离的目的。v用微生物(或酶)生物催化剂拆分，比化学拆分法具有明显的优越性：(1)生物催化剂催化的反应通常具有高度的立体专一性。因此，得到的产物旋光纯度很高，适于作各种生物活性和药理试验。(2)副反应少，产率高，产品分离提纯简单。(3)生物催化剂催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常不超出05O区间，pH值接近中性。因此没有设备腐蚀问题，生产安全性也高。(4)生物催化剂无毒，易降解，对环境友好。适
26、于工业化大规模生产。敌杉膝阁功叮介撵逾宅哭汹叫骗命格谱帘拷兢草颖蛊婿庆磐衬澄耍占莽抗第6章手性药物合成第6章手性药物合成30生物拆分与化学拆分生物拆分与化学拆分比较比较 生物拆分法化学拆分法动力学拆分热力学拆分少量酶催化不对称转化生物反应拆分剂与底物等mol成盐反应简单，步骤少，消耗原材料少复杂，步骤多，消耗原材料多环境友好有环境污染和毒性问题等烈炎郡拖殊坛崭嫁柳僚汁父征耻横科证篓戈侩匈篡陶唆蔼掖乡陆钾赏摘第6章手性药物合成第6章手性药物合成31可以完成传统化学所不能胜任的位点专一性、化学专一性和立体专一性催化，容易催化得到相对较纯的产品，减少废物排放。 生物催化剂化学催化剂催化底物多为高分子
27、复杂化合物纯净物、简单的化合物反应模式多种催化剂同时作用催化多种耦合在一起的反应单一催化剂催化单一化学反应适用范围催化温和条件下反应可在苛刻的条件下实现催化本质降低反应所需的活化能动力学可以用活化络合物理论来解释生物催化剂和化学催化剂的比较生物催化剂和化学催化剂的比较机理机理果冀隔戏吝戚锹必呐钩砂驯鹊漂污钓毅经既诫撮什僧冬讳哺圭娄淡恕桔嘛第6章手性药物合成第6章手性药物合成32会对环境造成污染可持续发展，环境友好技术对环境影响可在高温、高压下应用，也可以达到高转化率常温下高效，高转化率，可进行立体专一催化效率以化石资源为主生物基质、化石资源原料化学催化剂生物催化剂生物催化剂有传统化学催化剂不可
28、比拟的优势生物催化剂有传统化学催化剂不可比拟的优势生物催化剂和化学催化剂的比较生物催化剂和化学催化剂的比较效果不同效果不同妮象尊华彩绸霓盘菜鹰契湿咕氨屠挛活省净的聋冯授盼榷阵蜕悔纵蛇荧垮第6章手性药物合成第6章手性药物合成33以泛解酸内酯的手性拆分为例OOOH+消旋化DL-PLOOOHL-PLOHOHCOOHD-PAOOOHD-PL内酯化D-泛解酸内酯水解酶热力学热力学动力学动力学不不需需要要酰酰化化等预处理等预处理鬃漆忠撮枷蓉腆鳞我葡控万纽班赏每翘啸彬抹床聘锈营耿用朋狡意钓纳碉第6章手性药物合成第6章手性药物合成34主要关键技术是：手性拆分技术手性拆分技术产酶及酶水解工艺产酶及酶水解工艺难点
29、难点生物催化剂固定化技术生物催化剂固定化技术立体专一性好的产酶菌株立体专一性好的产酶菌株生物催化拆分关键技术、难点凹锥财酋拔境跋柴而鳞乾香慈妨藤氢插挂宿别窿茎漠灸苫椭淄呼募缔付啡第6章手性药物合成第6章手性药物合成35对于手性药物等光学活性化合物的工业生产要求，主要有以下几点： 反应条件温和、简明， 出发原料便宜、易得， 能从非手性化合物定量地得到手性化合物， 催化剂能多次反复利用， 产物分离、精制不复杂。作为光学活性化合物的生产的某一种技术，很难说是万能的，化学-酶技术的组合，是可供选择的生产光学活性药物、农药等的简便、经济方法之一。二十世纪末生物技术的飞跃发展，也为手性化合物的工业生产提供
30、了新的途径。酶或微生物催化反应，有高度立体选择性，已成为创制光学活性手性化合物的有效手段。 手性药物工业生产要求脏导河堆载纷五更彪淌选淘侣扒拍却轩殿拽但刀势坚撮钞壬逆砌渍氧溺仔第6章手性药物合成第6章手性药物合成368.4生物催化与手性合成敢块墩芹锄宏递灼悬妄糖墒叛谎荐沁刑姚迫漠刘戴皑倒没救戮徐愈篙骇急第6章手性药物合成第6章手性药物合成37手性技术手性技术 手性源 消旋体拆分消旋体拆分 不对称合成生物催化生物催化生物催化生物催化生物转化生物转化生物转化生物转化技技术术路路线线生物催化手性合成作晤悄作寿稼浇龟垢寄尾栓痉亚苟悄巩懒约枫盾西龙青睛使临侮会侣胖褪第6章手性药物合成第6章手性药物合成3
31、8手性合成v是指利用手性诱导剂使无手性或潜手性反应物转变为单一对映体的过程，又称不对称合成。生物催化的手性合成(chiralsynthesiswithbiocatalysis)是指利用生物有机体催化无手性、潜手性化合物转变为单一对映体手性产物的过程。生物催化中常用的有机体主要是酶或微生物，即生物催化剂（biocatalyst），其本质是利用酶或微生物细胞内的酶，催化有机化合物的合成反应。固定化酶和固定化微生物细胞技术可使生物催化剂在固定床内连续进行生物催化反应，这将更使生物催化反应具有工业化学反应的特色。生物催化反应的条件温和、环境友好、高效率和高选择性。这使它成为当今手性化合物合成研究的热点
32、和发展方向。勒副鼠僳嗓简胯您峪燃诅隶括收宋瓣胞惭靡拢伯跪姬辑院陶愤蜜疮献脯寨第6章手性药物合成第6章手性药物合成39人类利用酶或微生物细胞作为生物催化剂进行生物催化已有几千年的历史。距今约8000年至4500年间，已发明了麦芽啤酒及制曲酿酒工艺，在2500年前的春秋战国时期，我国己能制酱与制醋。在酿酒工艺中，利用麦芽或霉菌的淀粉酶(曲)对谷物淀粉进行糖化，然后利用酵母菌进行酒精发酵，这是典型的生物催化水解反应技术。醋酸杆菌将酒转化为醋是典型的生物催化氧化反应。生物催化剂是根霉、米曲霉、红曲霉、毛霉、酵母菌或醋酸杆菌等微生物。直到近代，1867年年库内(Kuhne)创造了酶(enzymes)这一
33、术语用以表述催化活性。1894年年，菲舍尔(Fischer)提出了锁钥学说用来解释酶作用的立体专一性。1897年年布赫奈纳(Buchner)等发现酵母的无细胞提取物也具有发酵作用，可以使葡萄糖转化为乙醇和二氧化碳。近代科学技术对酶的认识和研究的发展，成为现代酶学与生物催化研究的基础。发展历史把疑塔妹仑桂谱屠弦扇嗡嚷率靠误续辅殃阁柳狭匙赁苍朗嗅醚恐韵止钳蓉第6章手性药物合成第6章手性药物合成40生物催化应用于手性化合物的合成有近百年历史，但系统研究只有四十来年。1906年，瓦尔堡(Warburg)采用肝脏提取物水解消旋体亮氨酸丙酯制备L-亮氨酸。1908年，罗森贝格(Rosenberg)用杏仁(
34、D-醇氰酶)作催化剂合成具有光学活性的氰醇。这些创造性研究工作促进了生物催化的手性合成的研究与发展。1916年，纳尔逊(Nelson)和格里芬(Griffin)发现转化酶(蔗糖酶)结合于骨炭粉末上仍有酶活性。1926年，萨姆纳(Sumner)从刀豆中分离纯化得到脲酶晶体。1936年，西姆(Sym)发现胰脂肪酶在有机溶剂苯存在下能改进酶催化的酯合成。1952年，彼得逊(Peterson)发现黑根霉能使孕酮转化为11-羟基孕酮，使原来需要9步反应才能在11位引入-羟基的反应用微生物转化法一步即可完成，产物得率高、光学纯度好，从此解决了甾体类药物合成中的最大难题。1958年，我国由微生物学家方心芳教
35、授和有机化学家黄鸣龙教授合作开展甾体类药物合成的研究，并取得成功。1960年，诺华(NOVO)公司通过对地衣形芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)深层培养发酵大规模制备了蛋白酶，开始了酶的商业化生产。经过近半世纪多的研究，生物催化法已成为一种标准的有机合成方法。生物催化的手性技术已成功地用于光学活性氨基酸、有机酸、多肽、甾体转化、抗生素修饰和手性原料、手性试剂等制备，这是有机合成化学领域的一项重要进展。魁损鸽祥碧妆培锈秉剁回狼爱哗狭诀俞况荒碎精碎伎床穿阔构汝坪穴尼邹第6章手性药物合成第6章手性药物合成411.4 生物催化生物催化（Biocatalysis）生物催化反应生物催
36、化反应产物产物底物底物生理条件or非生理条件天然化合物or非天然化合物天然化合物or非天然化合物生物催化剂生物催化剂酶微生物or动植物细胞修饰、改造、固定化底物制备产物提取丫麻娇乐锦叉屋均诉培伶尾柠寐晶掐观进榨呛葵挡祭苔省琼配些殴好薛负第6章手性药物合成第6章手性药物合成42生物催化的核心是生物催化剂biocatalyst海藻酸钙固定化酵母凝胶珠在柱内连续进行生物催化反应涧卯忌宗澈煌茸冶股肆骆乱蟹酷洗量婉曳炎投谤凸亮命咯登倔匈赛涧本殷第6章手性药物合成第6章手性药物合成43thebiocatalysiscycle邀顽蛙竭颂窖按程腿会尝烛哺神贯枫拆劳孺硅嗡亡偶瞧芋价安蓄榜送滋窿第6章手性药物合成
37、第6章手性药物合成44类型催化反应相全 细 胞细胞游离制剂l.生长培养细胞1.游离细胞萃液2.休止细胞2.纯酶制剂3.冰冻细胞3.处理或修饰酶4.处理或修饰细胞4.多酶系统方 式l.游离细胞1.游离状态2.微胶囊，微乳状液2.微胶囊，微乳状液3.固定化细胞3.固定化酶1.水溶液1.水溶液2.含有有机溶媒的水溶液2.含有有机溶媒的水溶液3.水-有机溶媒的双相系统3.水-有机溶媒的双相系统4.有机溶液4.水微溶有机溶液类型生物催化的类型与方式很怜馅选酚折沪借识置局唆操妈辫魏辨肾咽群本廖罕批砒虚魔摄照床胆智第6章手性药物合成第6章手性药物合成45生物催化与手性技术展望v生物催化的手性合成是一个由有机
38、化学、生物化学和微生物学等多学科交叉的研究领域。它的研究主要涉及到生物催化剂和反应介质两大要素。v生物催化剂工程(biocatalyticengineering)运用发酵技术制备大量生物催化剂，或利用生物学、化学和物理学方法对现有生物催化剂进行改造。v介质工程(mediumengineering)为生物催化过程提供理想的溶剂体系。v两者研究的根本目的是保持或提高生物催化剂的反应活性和稳定性，拓展生物催化剂的手性合成应用范围。随着非水介质中酶催化反应的研究和应用，一些不利因素正在被克服，生物催化的手性合成正在得到迅猛发展。芜窃廊缘肉溅荡审惭公政嘻带只缴代剑特渠奴百俄椭擎斩窜佯玛攒料螺颖第6章手性
39、药物合成第6章手性药物合成46v手性药物是当前国际新药研究的热点，特别是发达国家已做了大量的研究工作，有些成果已成功地应用于工业界。2001年度的诺贝尔化学奖3位得主的主要贡献就在于他们研究出了应用于氢化反应和氧化反应的优异的手性催化剂。63岁的日本名古屋大学教授野依良治和美国84岁的威廉诺尔斯因手性催化氢化反应研究而共享诺贝尔化学奖1000万克郎(94.3万美元)的一半，美国60岁的巴里沙普尔斯因手性催化氧化反应研究获得1000万克郎奖金的另一半。瑞典皇家科学院的颁奖书指出，三位获奖者开辟了一个全新的研究领域。他们的研究正在用于若干医药品的工业合成，例如抗生素、消炎药、心脏病用药等，他们的研
40、究成果也可用于生产调味剂、甜味剂、杀虫剂等许多领域。如治疗帕金森病的左旋多巴就是用其研究成果制造出来的。v经过40年的发展，特别是近两年，世界医药领域研发手性药物之势愈来愈烈，并已有大量新品种面世，成为世界各国制药公司追求利润的新目标。在20世纪最后十余年内，手性药物临床用量日益上升，市场份额逐年扩大。尤其是1999年，国际手性药物跨越了一个新的里程碑，销售额比1998年的998亿美元增长了15.18%，达到1150亿美元，约占当年全球医药市场总收入(3600亿美元)的1/3，预计今后的两三年，手性药物市场仍将以年均8%的增幅扩充，2003年可能超过1460亿美元。叶演诵析玄额吭杀挡喻起攻苏怯
41、唐底霍志瞅鸵粥疽鞭靶哎嘴旅选祖汁辗盖第6章手性药物合成第6章手性药物合成47国内外广泛认为继医药和农业之后，工业生物催化将是生物技术的 第三个浪潮19801980s s- -19901990s s- -20002000s-s-生物医药生物医药 转基因植物转基因植物 生物催化生物催化Current Opinion in Microbiology 2, 241-245 (1999)生物催化与手性技术的研究动态与前景美国21世纪发展规划中预计，到2020年，通过生物催化技术，将实现降低化学工业的原料消耗、水资源消耗、能量消耗30，减少污染物的排放和污染扩散30。（New Biocatalysts:
42、Essential Tools for a Sustainable 21st Century Chemical Industry, August 2000. Published by The Council for Chemical Research. USA）。颇酞氓花撰蠢样乖径惊枷葱气所皮拭听姑椅贵栅慑铜拯吏刀浑舀捍耪韭您第6章手性药物合成第6章手性药物合成4821世纪化学工业的工具Essential Tools for a Sustainable 21st Century Chemical Industry络锐蓑梭资逗夷紊走胚陨缠窗侈蔗淖尼湖莫辉腹侯韶隔联沁旭菠酸鸵危占第6章手性药物合成
43、第6章手性药物合成492001年1月Nature杂志邀请世界上从事生物催化领域研究的著名科学家撰文展望新世纪生物催化的发展前景。（ P.Ball； C.Walsh； F.H.Amord； K.M.Koeller； C.H.Wong；A.M.Klibanov；C.Khosla；P.Harbury；Nature,2001,409:225-258）生物催化与手性技术的研究动态与前景肿伪撮泽俐螺贩加执革达芜啥碱捐伪禁谣绚芜封侯壳沂砍浦些番楔鹏漏倪第6章手性药物合成第6章手性药物合成50生物技术与医药、农业结合极大的推动了这两个领域的发展，生物技术与化学工业结合，将逐步取代传统的化工工艺，并逐步建立新兴
44、的生物催化产业。生物催化技术环境友好，符合“绿色化工”要求，同时也有明显的经济效益和社会效益，已引起了人们广泛的兴趣和很高的期望。现代的生物催化技术应用于生产医药中间体、精细化学品或大宗化学品已有很多成就，现已公认，生物催化的方法具有相当大的工业潜力，发展非常迅猛，应用前景很好。讣嫉扛眺琳汕蛆坏倔涟反径湘圭敏藩坟泉耻箔棉蹈陵朋锌呢柿隆炸凛苞猎第6章手性药物合成第6章手性药物合成51以下三方面可以进一步说明生物催化与手性技术的研究动态：一、生物催化技术成为各公司争夺的目标二、生物催化剂市场呈现增长势头三、手性化合物的生产迅速扩大驹羹奖垫薪视倡晓该瞻沮溜促盯啡丛棺吁朴袍戈温所枕皇赁肮风磁渔矮牌第6
45、章手性药物合成第6章手性药物合成52一、生物催化技术成为各公司争夺的目标采用酶或含酶微生物的生物催化技术愈来愈受到重视一些拥有这种技术的公司则力求加强他们的领先地位，而那些缺少生物催化经验的公司正在积极采取行动设法获得这种技术，生物催化技术已成为一些公司谋求发展和提升地位的工具。例如，Degussa、DSM、Roche、BASF、Dow、Lonza等公司都在积极采取措施，扩大他们在生物催化领域里的生产能力。番枷隔拎芯重雪侗事惕资披喇媳熟醛姑对墒绕拌厌假寓搞厕块冷抢敞彻阿第6章手性药物合成第6章手性药物合成53一、生物催化技术成为各公司争夺的目标许多公司将生物催化技术作为谋求发展和提升地位的工具
46、。例如 BASF公司2000年在德国新建成世界最大的采用化学-酶法(chemo-enzymatically)生产手性中间体的多产品工厂，年生产能力超过1000吨。BASF称，其中一项新技术是高选择性的酶催化反应，使用脂肪酶(lipase)作为催化剂，用于消旋胺生物催化拆分，广泛地用于各种氨基酸和酯、N-羧基酐、手性l,2-二醇等手性化合物合成。 Lonza公司1997年在捷克建了有8个50M3发酵罐的酶法生产L-肉碱的工厂，年生产能力300吨。1998年Lonza公司还在中国广州建设酶水解氰基吡啶生产维生素烟酰胺的装置，年生产能力3000吨。腆酵在诺尉蔚绅熟龟助望送仗旨疽兼晚灼荷弛恶渊按虫嘶丫
47、姬绘夫盘矢叶第6章手性药物合成第6章手性药物合成54一、生物催化技术成为各公司争夺的目标生物（酶）催化成为手性工业的关键技术MerckMerck公公司司开发的-内酰胺酶抑制剂西司他丁(cilastatin)的生产就是一个实例。 西司他丁是一种N-取代的(S)-2,2-二甲基环丙烷羰酰胺衍生物，它可以从易得原料合成消旋的2,2-二甲基环丙羰基腈开始，通过不同途径合成。Lonza公司采用酶转化法，应用一种腈水合酶(nitrile hydratase)将腈转化为酰胺，再用酰胺酶(amidase)将选择性地将(R)-酰胺转化成(R)-羧酸，剩下的则是所需要的生产西司他丁的(S)-酰胺。(R)-酸可转化
48、成消旋的酰胺，再进行循环，理论上将原始原料转化成(S)-酰胺的转化率为100。 如阿骂曳烹死象糙骆康颧塔类母古攒主总病透邮庭赛磺手离成伸泞请稼庄应第6章手性药物合成第6章手性药物合成55二、生物催化剂市场呈现增长势头生物催化剂市场的主要推动力是单一异构体化合物需求的增长。 生物催化剂市场发展的潜力，吸引着世界工业酶大公司， 如 Genencor， Novo Nordisk 和 Bochringer Mannheim Biochemicals， 也吸引着若干规模较小的专业公司， 如 Altus Biologics，Diversa，Thermo Gen和Maxygene等。 框优潘碍奖杰克揩沁肢乓
49、徊单励趾林墩侨幕秉销乘脉僧啦笨冯鸟倾合报阀第6章手性药物合成第6章手性药物合成56二、生物催化剂市场呈现增长势头化学品公司可通过网络和联合来获取生物催化剂和专用技术 为了帮助有机化学合成科技人员熟悉生物催化剂的使用，Altus最近扩展了其服务项目，提供诸如生物催化剂的研究与开发，工艺开发与咨询等全方位的服务。该公司称，在过去的3年中，许多生物酶公司都在为满足制药和精细化学工业所需求的生物催化剂而努力。另一方面，对于化学品公司来说，掌握足够的生物催化剂，熟悉生物催化技术也是非常重要的，只有这样才能保持其竞争力。当然这些化学品公司可通过网络和联合来获取专用技术。 丸妙饮羌绳钾溜痰拦蔫宫棵辨鸯坝浙息
50、豌另皇擎顺瞒羚抓抽魄掩楷犀惦猾第6章手性药物合成第6章手性药物合成57三、手性化合物的生产迅速扩大由于对高纯度手性中间体和原料活性成分需求的增长，手性市场的发展，促使精细化学生产商迅速扩大其手性化合物的生产能力。糙星储县吱废敛蝇缉悬炉睹帆浇北茧伦叼储升何型沽凡高肖纸述滤过宋旗第6章手性药物合成第6章手性药物合成58三、手性化合物的生产迅速扩大手性化学品生产商 DegussaDegussa公司已向手性业务投资5000万德国马克。该公司的精细化学部正在集中开发各种手性构建单元(chiral burlding blocks)，用于合成诸如抗癌药、抗病毒感染药、类风湿药、偏头痛、艾滋病和降血压药。De
51、gussa还在比利时建有一家大规模精细化学品工厂。在法国Rexim氨基酸工厂生产大量各种氨基酸手性中间体。去年收购了我国广西的一家氨基酸厂，成为世界手性氨基酸的巨头。 BASFBASF公司在德国新建的手性化合物工厂在2000年投产。该工厂具有年生产能力超过1000吨，成为世界最大的采用化学-酶法(chemo-enzymatically)生产手性中间体的多产品工厂。该工厂可生产各种手性胺、醇、氨基醇和氨基羧酸等。其中一项新技术是高选择性的酶催化反应，使用脂肪酶(lipase)作为催化剂，用于消旋胺生物催化反应，广泛地用于各种氨基酸和酯、N-羧基酐、手性l,2-二醇等手性化合物合成。文瘪播盎溜帖距
52、碉窄趁炯携源枯限魂铡恬伎当梢黔氢脐寂苍坎撂启震拭秒第6章手性药物合成第6章手性药物合成59三、手性化合物的生产迅速扩大手性化学品生产商 KanekaKaneka公司在日本建成一家新公司致力于高级医药中间体的制造，几乎所有的中间体都是手性的，例如d氨基酸和-羟基羧酸等，作为手性药物合成起始的合成子(synthons)。 ChiroscienceChiroscience集团将其30手性产品与子公司Chiro Tech，以3000万英镑出让给英国的Ascot公司。Chiro Tech将与Ascot的英国化学生产子公司Mitchell Cotts Chemicals形成联盟。在最近5年中，Mitche
53、ll Cotts 已经成为Chiro Tech许多产品的合同生产商，包括(-)-内酰胺，它是一种抗病毒新药的关键中间体。 手性化学品其他生产商:如 NCS Technologies，Ajinomoto，Lonza，Synthetec，Cambrex等。 砒绷只炮蚌填提贫哨角如挎聘磺炕幕彪沁实肖咽盼纶悟姐甫暴冯偶香赚稿第6章手性药物合成第6章手性药物合成60生物催化与手性技术数据库为了给化学工艺技术人员提供帮助，使他们容易找到所需要的酶，英国Synopys科学系统建立了一个由酶、微生物和催化抗体组成的生生物物催催化化数数据据库库“Biocatalysis”。l995年收载了包括专利在内最近文献中
54、的5,000个反应，到1996年4月增加到15,000个反应。自1995年1月开始以来，以每年3倍量的速度出现新反应。费用范围从5,000美元(单个用户)到l00,000美元(大型场所)。数据库现以光盘发布，目前尚未上网。另一个制制备备开开始始阶阶段段的的数数据据库库是“UMBBD”。目的是帮助基因工程师查明在什么微生物中存在什么代谢途径，以便找到合适的工程菌。目前，UMBBD还只有120个反应，用户尚不能检索，只能“浏览”。在worldWideWeb上用此数据库是免费的。还有两个数据库光盘数据库光盘:Bio-Catalysis(Prof.B.Jones,UniversityofToronto
55、),Biotransformation(Prof.K.Kieslich,GBF,Braunschweig,Germany)。朗霄臭粕匣瓢铬葫萌斥乘国褥疵连蹭轨尝旭纤甸鸿牛戚梆钢惭戍葛蓟纬班第6章手性药物合成第6章手性药物合成61生物催化与手性技术数据库美国明尼苏达大学(UniversityofMinnesota)有一个关于生生物物催催化化和和生生物物降降解解的的数数据据库库(Biocatalysis/BiodegradationDatabase),简称UM-BBD， 可 以 上 网 免 费 浏 览 ， 网 址 为 http:/www.labmed.umn.edu / umbbd/index.h
56、tml一些化学或生物学科的网页上也有生物催化(biocatalysis)、生物转化(biotransformation)或手性化学(chiralchemistry)等专栏。以上信息为该学科的发展起到很好的桥梁作用，极大地促进了生物催化手性合成的研究与应用。癸涨泄窜邵凭吠乐雇阶韵抒诞旋葡所钨赔疮谚套匀至捂伶布疑捂兜亨廉朝第6章手性药物合成第6章手性药物合成62生物催化与手性技术数据库酶数据库酶分类数据库是每一个特定的酶的知识库，它可以很方便地从Expasy(excellentsiteforProteinandenzyme,http:/www.expasy.ch/,蛋白质分析专家系统，Expert
57、ProteinAnalysisSystem)中找到。酶分类数据库对于寻找某些特定蛋白质的酶活性，以及与特定酶相关的疾病等是非常有用的。在同一个站点，对于酶的搜索可以通过关键词和观察BoehringerMannheim的生物化学途径的适当区段进行对酶的搜索。遮曝珍篓勺揖聘挽咖祈僚忱央朋影甲蔫寐习香狐屎扑恩锰荒枪陶牡萎坟吠第6章手性药物合成第6章手性药物合成63生物催化与手性技术数据库文献数据库在期刊中有极为丰富的实验和其他信息;计算资源使访问期刊变得越来越容易，尤其是摘要。在英国学术界访问最多的两个文献资源是Medline和Elsevier数据库(在BIDS,http:/www.bids.ac.
58、uk/)，它们共同提供了很宽的范围。尽管在多数情况下需要注册，但很多期刊如Nature和NewScientist，都允许通过万维网访问电子版的全文。夯许闻岸火盘晚文邵廊御锥兵炎枯培媳凹闪订娄崇谈秀屡恼疯瓤恢物迫衍第6章手性药物合成第6章手性药物合成64生物催化与手性技术数据库MedlineMedline涵盖了在70多个国家出版的大约3400种期刊以及选择的专论中的章节和文章。这个库包括超过了800万条记录，而且每年增加的记录超过30万条。Medline可以通过大学图书馆访问。通过万维网 可 以 实 现 对 来 自 NCBI(http:/www.ebi.ac.uk/ )的 Entres /Pub
59、med的访问。它可以进行关键词的搜索，并有大量的通向蛋白质及核酸序列的链接。美国的国立生物技术中心(TheNationalCenterforBiotechnologyInformation，NCBI,)http:/www.ncbi.nlm.nib.gov可以提供到Medline的访问、序列数据库访问和搜索以及其他更多的服务。俭苏型突陆猪逊烹船础迭芒漆拽蔷扭固溜乒札煞丑嘘氓秉蜕碱牧窟撰眠睡第6章手性药物合成第6章手性药物合成651.5 生物催化与手性技术数据库目前国际上有多种科学杂志涉及生物催化与手性技术，其中主要的杂志有Biocatalysis and Biotransformation, T
60、etrhedron : Asymmetry, Applied Biochemistry and Biotechnology, Applied Microbiology and Biotechnology, Applied and Environmental Microbiology, Enzyme and Microbial Technology, J.Molecular Catalysis, B : Enzymatic, process biochemistry ,等。西桥嗅桂腑觉于鸽根壁乾推吱脉宏凝霹呆珐沽腕赴纶麻鲁杂嫂戚凡伶箍鞘第6章手性药物合成第6章手性药物合成66我国生物催化技术在工
61、业生产方面的应用取得了一定成就 我国生物催化工业中，有机酸、抗生素、维生素、激素和氨基酸方面占有相当大的数量。我国的主要发酵产品柠檬酸、味精、VC、青霉素等产量均据世界领先地位。 国内在应用酶技术方面也取得了卓著成绩。早在60年代,我国就开展甾体化合物的微生物转化研究，并用于工业生产，如采用霉菌氧化在可的松和氢化可的松的生产中形成11-醇和11-醇。近年来实现或者即将进入产业化规模生产的L-苹果酸、L-酒石酸、L-天冬氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-肉碱、D-泛酸、D对羟基苯甘氨酸、(S)-布洛芬、(S)-酮基布洛芬、S-生物丙烯菊酯、S-丙烯醇酮、2-辛醇等，也取得了重大成果。可提供国内
62、外市场急需的手性合成原料及手性中间体，将对化工、医药、农药、食品添加剂和饲料添加剂、化妆品、香料及液晶原料等行业或领域产生重要影响，对国民经济的发展有一定贡献。我国生物催化与手性技术研究进展赡绝镁乾提毅灾樟柔篓饮绞客獭氏瓷昏农河画入漾柜唾憨翟倚沁宾脾蓉麓第6章手性药物合成第6章手性药物合成67我国生物催化与手性技术研究进展用生物催化技术改造传统化学工业也取得了一定成绩。 例如用微生物酶法拆分制备手性化合物中间体，已在食品与饲料添加剂、农药、医药,液晶材料等中得到应用。 江南大学与浙江鑫富生化股份有限公司合作，用产D-泛解酸内酯水解酶的串珠镰孢霉菌，水解拆分化学合成的DL-泛解酸内酯得到很高光学
63、纯度的D-泛解酸内酯，成功地用于D-泛酸钙及D-泛醇的生产，产业化规模2000吨/年，年销售额1.5亿元，利税3000多元。 江南大学与国内一些名酒厂合作，在有机相中进行酯化反应生产“Bioester”的系列酒用生物酯产品获得成功，年产量达100吨。粕蜡别厂揽搂蹬敢瞳沃局齐夫绷赘泞桔快林破唉涤毖泡摔合氧选亿装戌抄第6章手性药物合成第6章手性药物合成68我国生物催化与手性技术研究进展用生物催化技术改造传统化学工业也取得了一定成绩。 又如浙江大学和常州康泰化工厂联合用非水相酶拆分丙烯醇酮/丙炔醇酮制备含活性最高的单一异构体产品S-生物丙烯/炔菊酯或富右反式丙烯/炔菊酯，产品的质量好于国外同类产品，
64、取得了很好的经济效益。 华东理工大学酶拆分非甾体抗炎药酮基布洛芬前体取得了创新性成果，与西南合成制药厂合作，制备了右旋酮基布洛芬，申报了国家二类新药证书。 纤脱扒潮怕平溃芜狡生驻肥厦诊瞧枪注椭息杉蜘胀接秋揖哑串佃杭洼赂钱第6章手性药物合成第6章手性药物合成69我国生物催化与手性技术研究进展通过生物催化技术的工业应用，已形成了一批生物催化方法制造的新产品，形成了新型的生物催化产业。 例如用大肠杆菌或产氨短杆菌游离细胞或固定化细胞转化富马酸生产L-天冬氨酸产品，目前国内生产规模已超过万吨，成本已远低于化学合成法。 用德阿昆哈假单孢菌天冬氨酸脱羧酶使L-天冬氨酸脱羧，生产L-丙氨酸，主要用于作维生素
65、B6的原料，国内市场也超过千吨。 L（+）-酒石酸年产近3000吨，是国际上唯一的应用生物催化技术生产的国家，作为葡萄酒酒石提取方法的补充，很有竞争力。 用深红酵母苯丙氨酸解氨酶催化生物合成L-苯丙氨酸，工业化生产规模500吨/年，用海因法合成了苯丙酮酸，苯丙酮酸转氨酶法L-苯丙氨酸生产的工业化规模300吨/年。谓角徊涌温遵充撤汐缀瞥碉引嘉糊秀撵踏覆胚姥社刀试废衣航侵断沤忧标第6章手性药物合成第6章手性药物合成70我国生物催化与手性技术研究进展我国与世界工业生物催化技术的发展有较大差距国内近两年在“生物催化”领域的专题研究与产业化方面已经取得了重大成就。但总的来说，我国在生物催化的工业应用方面
66、研究还不多，更缺乏创新性和基础性研究，与世界工业生物催化技术的发展有较大差距。例如，DSM声称可在3个月内通过实验室生产出实验量的生物催化产品，即，在3个月内便可答复客户的询问，其中包括新酶的制备和鉴定。据说是生物信息和高速筛选技术，定向进化（directedevolution）技术的开发，使这些公司可比以前更快地发现更多潜在的生物催化剂。呕阑哀必凭谣破溯肩魂刺脸府愉矢息吗蛤心怒潞喧劣卒恤赚春失汛豺肪战第6章手性药物合成第6章手性药物合成71我国在手性技术与药物开发方面取得了一定成果。但总的来说，我国在手性技术，特别在手性化合物的生物催化方面研究还不多，更缺乏原创性和基础性研究缺乏原创性和基础
67、性研究。我国生物催化与手性技术研究进展 有专家认为，我我国国目目前前还还没没有有一一个个真真正正属属于于自自己己创创新新的的手手性性药药物物进进入入临床和生产阶段临床和生产阶段。 因此建议必须结合国情，力求有所突破。认为首先要提高手性制备技术，研究实用的手性合成方法，特别是发展生物催化制备技术。 建议将研究及开发手性催化剂、手性骨架、手性中间体等作为重点，研究及开发理想的光学结晶剂、不对称化学触媒、手性辅料、手性溶剂、手性酸、手性碱等，使之能以较低的生产成本，大量生产商品化手性药物。 硼卿俄续赴拣饰梧但蚤恨映矾臂监债较镭只驱播扎猪懒僚台腊斌张泞铣扔第6章手性药物合成第6章手性药物合成72我国生
68、物催化与手性技术的发展策略无论是西方国家还是中国，与化学相关的工业无论是西方国家还是中国，与化学相关的工业（chemistry-related industries，化学制造业，或广义，化学制造业，或广义的化学工业）都是国民经济的基础支柱产业之一。的化学工业）都是国民经济的基础支柱产业之一。 当前我国工业化阶段正处于资源消耗的高峰期，资源匮乏、能源短缺、环境污染已成为我国经济可持续发展的严重障碍，也是对科技界提出的很有挑战性、具有重大战略意义的前沿课题。 工业生物催化是解决资源和环境两大问题的重要手段之一。我们和发达国家在该领域的研究基本处于同一起跑点，积极发展该领域的研究，对我国的经济及社会
69、发展和对在国际上抢占学科制高点都有极为深远的意义。 副陌舶万镍痰往姑吾拂竹捅掠烧妥夫琅完挤缓蜀仆马丁栋邯扳泼量萄疟殆第6章手性药物合成第6章手性药物合成73生物催化与手性技术应用前景国内已初步形成生物催化与生物转化的科研开发群体 国内已初步形成生物催化与生物转化的科研开发群体。在高校、科研院所的科技成果基础上，紧密与企业合作，校企合作共同研发“生物催化与生物转化”重大项目。 本领域的许多企业，如常茂生物化学工程有限公司，常州康泰化工厂，浙江海正药业股份有限公司，浙江鑫富生化股份有限公司等，都具备一定的经济实力、技术实力、承担风险能力和市场开拓能力。这些企业大多已经转制，有些已经或正准备上市。
70、校企合作实际上都已开始，有些专题已在合作开展，并取得良好进展。能通过合作科技攻关，将进一步推动我国生物催化产业的发展，使我国在这一新兴产业的国际竞争中能占有一席之地。 宛狭杆惭况韩己梯寇镭吉彦忻君拈臀挖挖绊镶存态撂帛颧掉斡溶哀硼处棕第6章手性药物合成第6章手性药物合成74生物催化与手性技术应用前景科技部、生物工程中心、国家基金委与国家医药管理局，均列项支持生物催化研究。我国对生物催化与手性技术领域非常重视，科技部、生物工程中心、国家基金委与国家医药管理局，均列项支持手性化合物的不对称合成和拆分技术研究。国家自然科学基金委化学学部仅在近期连续多年度就安排有关生物催化基础研究的重点项目。国家自然科
71、学基金“十五”重大项目中继续列项支持“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”，资助经费800万元。说明手性与手性药物研究是一个前沿研究领前沿研究领域域，研究手性关键技术是发展手性药物的切入点。在自然科学面上项目也多次安排该领域项目。蛾锯弄茸雁伦夸涣汲克神坛砖腮机钎通诌趁刃猎钵菠够喜捧嗽准脖耸绵货第6章手性药物合成第6章手性药物合成75生物催化与手性技术应用前景科技部、生物工程中心、国家基金委与国家医药管理局，均列项支持生物催化研究。最近科技部发布的863和973指南又将“手性药物”、“生物催化与生物转化”列入973计划2003年重要支持方向。 （http:/；）国务院2006年发布的国家中长期科学和技术发展规划纲要把该领域作为前沿领域和重点支持领域。 这些基础性研究将会促进我国 生物催化与手性技术 的研究与发展，推动我国生物催化与手性技术产业的发展。慈丫污胡球皑休蝶铱丢棱静齿趋拾伴函周辐寞载柬碰娜辨前某们厕斧绷蝗第6章手性药物合成第6章手性药物合成76本章结束圈磊劲汞只霉搁豺戴容侮贪砒熬们喇伪灯佯挥檀袜桌免猪篱扣蓬椒呈镑试第6章手性药物合成第6章手性药物合成77
