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1、赛洛多辛胶囊健康中国男性人体生物等效性试验赛洛多辛胶囊健康中国男性人体生物等效性试验 The bioequivalence study of silodosin capsules on Chinese healthy men答 辩 人：王浩指导教师：杨艳 讲师1 12 23 34 4结结 论论生物等效性研究生物等效性研究研究方法的建立研究方法的建立研研 究究 背背 景景p 良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见泌尿系统疾病之 一，其病症为前列腺的非恶性增大。p 前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。前列腺、膀胱和尿道中前列腺、膀胱和尿道中1A受体受体 去甲肾上腺素前列腺平
2、滑肌收缩加重尿道梗阻和排尿困难症状 松弛平滑肌松弛平滑肌减少排尿阻抗减少排尿阻抗改善症状改善症状赛洛多辛 中文名：赛洛多辛 英文名：Silodosin 分子式：C25H32F3N3O4 分子量：495.53 可用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大 相关的症状 与同类药物相比，赛洛多辛对1A受体具 有高度选择性1 12 23 34 4结结 论论生物等效性研究生物等效性研究研究方法的建立研究方法的建立研研 究究 背背 景景 离子源：离子源： ESI喷射电压：喷射电压： 4500V 温度温度 ： 450 Gas1 Gas1 ： 50 psi Gas2 Gas2 ： 50 psi CUR CUR
3、： 15 psi DP DP ： 45V CE CE ： 40eV采用正离子检测方式质谱条件质谱条件色谱柱：色谱柱：Venusil Mp C18柱 流动相：流动相：醋酸铵缓冲 液-乙腈 流速流速 ：1.0 mL/min柱温柱温 ：30 C进样量：进样量：20 L 液相条件液相条件提取条件提取条件采用液采用液- -液萃取法液萃取法提取试剂：提取试剂： 甲基叔丁基醚 血浆用量：血浆用量： 100 L 溶样体积：溶样体积： 150 L Rel. Int. (%)Max. 5.9e5 cps.100160220280340400460500m/z, amu20%40%60%80%100%261.224
4、4.3496.1479.2461.30%A赛洛多辛赛洛多辛 m/z 496.1m/z 261.2赛洛多辛二级质谱扫描图能够有效排除内源性物能够有效排除内源性物质对测量的干扰质对测量的干扰定量下限和线性范围定量下限和线性范围 稳定性考察稳定性考察 方法确证14235专属性准确度与精准确度与精密度密度 提取回收率和基质效应提取回收率和基质效应准确度和精密度在日准确度和精密度在日间和日内均符合间和日内均符合SFDASFDA相关相关要求要求赛洛多辛的定量下限为赛洛多辛的定量下限为0.1 ngmL- ，在定量，在定量范范围内呈呈线性性提取回收率和基提取回收率和基质效效应能能满足足实验需要需要分析过程中待
5、测分析过程中待测物稳定，测定的物稳定，测定的数据真实可靠数据真实可靠1 12 23 34 4结结 论论生物等效性研究生物等效性研究研究方法的建立研究方法的建立研研 究究 背背 景景给药方案2424名健康受试者，随机分为名健康受试者，随机分为2 2组，每组，每组组1212名。名。双周期双交叉双周期双交叉分别给赛洛分别给赛洛多辛受试制剂和参比制剂。多辛受试制剂和参比制剂。样品采集分别于给药前（分别于给药前（0 h0 h）以及服药后）以及服药后0.250.25、0.50.5、0.750.75、1.01.0、1.51.5、2.02.0、2.52.5、3.03.0、4.04.0、5.05.0、6.0h6
6、.0h采集静脉血约采集静脉血约5 5 mLmL，置肝素化试管，置肝素化试管中，中，离心血浆。离心血浆。平均血药浓度平均血药浓度-时间曲线时间曲线 两种试剂的曲线拟合程度高，具有相近的吸收速度、两种试剂的曲线拟合程度高，具有相近的吸收速度、吸收程度，其消除特征也相似吸收程度，其消除特征也相似项目CmaxAUC0tTmaxt1/2受试11.8928.780.91.38参比11.3828.291.11.46P药品间0.50660.6367周期间0.31480.2766主要药动学参数及检验结果主要药动学参数及检验结果Tmax非参数检验P0.05受试制剂与参比试剂受试制剂与参比试剂Cmax和和Tmax相
7、近，两种试剂的半衰期（相近，两种试剂的半衰期（t1/2）与药时曲线）与药时曲线下面积（下面积（AUC0t）参数之间没有明显差异。这说明受试试剂与参比药剂具有）参数之间没有明显差异。这说明受试试剂与参比药剂具有相似的药代动力学特征相似的药代动力学特征 ，两种试剂具有生物等效性，两种试剂具有生物等效性方差分析和双侧t检验P0.05相相对生物利用度生物利用度104.3%21.9%1 12 23 34 4结结 论论生物等效性研究生物等效性研究研究方法的建立研究方法的建立研研 究究 背背 景景本研究建立了测定人血浆中赛洛多辛浓度的本研究建立了测定人血浆中赛洛多辛浓度的LC-MS/MS方法，方法，具有快速
8、、灵敏、重现性好等特点，符合国家相关规范，具有快速、灵敏、重现性好等特点，符合国家相关规范，适用于赛洛多辛的生物等效性研究。适用于赛洛多辛的生物等效性研究。本方法成功应用于本方法成功应用于24名健康男性受试者的人体生物等效性研名健康男性受试者的人体生物等效性研究。研究结果表明受试试剂与参比试剂之间具有相似的药代究。研究结果表明受试试剂与参比试剂之间具有相似的药代动力学特征，两种试剂具有生物等效性。动力学特征，两种试剂具有生物等效性。感谢各位老师和同学参加我的答辩，敬请批评指正A 空白血浆色谱图B 空白血浆中加入塞洛 多辛（3.0ng/mL）， 内标（300ng/mL） 的色谱图C 健康受试者1
9、口服受 试制剂4h后的血浆 样品色谱图 I 代表塞洛多辛 II 代表内标测定人血浆中塞洛多辛和内标KRG-3333的典型MRM色谱图 Val理论值(ngmL-)0.33.0030.0n181818Mean (ngmL-)0.297 2.97 29.8 SD0.0170.1811.566R.E.（%）0.87-1.91-1.13日内 RSD（%）7.116.844.77日间 RSD（%）10.4610.596.27血浆中塞洛多辛LC/MS/MS测定方法的准确度与精密度 理论值测量值0.1000.1130.1060.1010.1110.09190.0985Mean（ngmL-）0.104RSD（%
10、）7.71RE（%）3.6测定血浆中赛洛多辛定量下限结果（ngmL-） 项目目塞洛多辛塞洛多辛（ngmL- ）Sd 010.1sd 020.3sd 031.0sd 043.0sd 0510sd 0630sd 0760线性范性范围0.1-60最低定量最低定量浓度度0.1塞洛多辛工作曲线线性范围 塞洛多辛的典型标准曲线 浓度(ngmL-)0.303.0030.0Mean（%）90.691.888.5 SD（%）8.483.731.94RSD（%）8.504.292.17浓度（ngmL-）0.303.0030.0Mean（%）105.491.091.6 SD（%）4.553.572.30RSD (%)4.323.392.51血浆中赛洛多辛LC/MS/MS测定方法的提取回收率（n=4） 血浆样品中赛洛多辛LC/MS/MS测定方法的基质效应(n=4) 90.3%96.0%长期放置稳定性长期放置稳定性反复冻融稳定性反复冻融稳定性室温放置稳定性室温放置稳定性处理后放置稳定性处理后放置稳定性稀释稳定性稀释稳定性所有稳定性试验测定值与标定值相对误差所有稳定性试验测定值与标定值相对误差的绝对值均小于的绝对值均小于15%，符合，符合SFDA规定规定
