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1、湖北理工学院精品课程医学免疫学医学免疫学1第六章第六章 细胞因子细胞因子 （cytokine，CK）v第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点v第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类v第三节第三节 细胞因子的生物活性细胞因子的生物活性v第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体v第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床2一、概念一、概念 细胞因子（细胞因子（cytokine，CK）是因免疫原、丝是因免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞（免疫细胞、非免疫细胞）裂原或其他因子刺激细胞（免疫细胞、非免疫细胞），由细胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋由细胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量
2、蛋白质或多肽的统称。白质或多肽的统称。 CK为生物信息分子，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。和分化等功能。 细胞因子概述细胞因子概述二、命名二、命名 单核因子：单核吞噬细胞产生单核因子：单核吞噬细胞产生 淋巴因子：淋巴细胞产生淋巴因子：淋巴细胞产生 集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟 3第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点1. 多为小分子（多为小分子（830kD）多肽；）多肽； 2. 高效性：在较低
3、浓度下即有生物学活性，高效性：在较低浓度下即有生物学活性， 1010-12-12mol/Lmol/L； 3. 通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应；通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应； 4. 以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用；以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用； IL-2T细胞细胞自分泌自分泌细胞因子的靶细胞细胞因子的靶细胞也是其产生细胞也是其产生细胞IL-12T细胞细胞DC旁分泌旁分泌细胞因子的靶细胞与其产生细细胞因子的靶细胞与其产生细胞非同一细胞，而是邻近细胞胞非同一细胞，而是邻近细胞TNF-Mo/M远处靶细胞远处靶细胞内分泌内分泌高浓度细胞因子作用于高浓度细胞因子作用
4、于远处的靶细胞远处的靶细胞4第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点5. 5. 具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性；具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性； l 多效性多效性 一种一种CKCK可对多种靶细胞发挥作用可对多种靶细胞发挥作用 产生多种不同的生物学效应产生多种不同的生物学效应l 重叠性重叠性 不同细胞因子可作用于同一靶细不同细胞因子可作用于同一靶细 胞产生相同或相似的生物学效应胞产生相同或相似的生物学效应l 拮抗性拮抗性 一种一种CKCK抑制其他抑制其他CKCK的功能的功能l 协同性协同性 一种一种CKCK增强其他增强其他CKCK的功能的功能5第一节第一节 细胞因子的共同特点细
5、胞因子的共同特点6.6.细胞因子的网络特性细胞因子的网络特性u 细胞因子细胞因子相互诱生相互诱生 IL-1IL-1诱生诱生IL-2IL-2，IL-2IL-2诱生诱生TNFTNF等等u 细胞因子调节细胞因子细胞因子调节细胞因子受体的表达受体的表达 IL-1IL-1可促进可促进IL-2IL-2受体的表达受体的表达u 细胞因子之间生物活性的相互影响细胞因子之间生物活性的相互影响 拮抗拮抗性和性和协同协同性性 67第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类白细胞介素白细胞介素interleukin，IL干扰素干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis fac
6、tor，TNF集落刺激因子集落刺激因子colony- stimulating factor，CSF趋化因子趋化因子chemokine生长因子生长因子growth factor，GF根据结构和功能，细胞因子分根据结构和功能，细胞因子分6类：类：8第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类一、白细胞介素一、白细胞介素 （interleukin，IL） 原指由白细胞产生在白细胞间发挥调节作用的原指由白细胞产生在白细胞间发挥调节作用的CK，现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞间，现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞间有重要调节作用的有重要调节作用的CK 。 如：如：单核巨噬细胞单核巨噬细胞 IL-
7、1 TH1细胞细胞 IL-2 TH2细胞细胞 IL-4、5、6 目前已知目前已知IL有有IL1 - IL-35。9第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类一、白细胞介素一、白细胞介素 （interleukin，IL） 名 称产生细胞效 应淋巴细胞活化因子(LAF）IL-1单核巨噬细胞，树突状细胞纤维母细胞内皮细胞T和B细胞增殖和分化,刺激造血细胞,参予炎症反应T细胞生长因子 IL-2活化的T细胞T和B增殖分化，增强NK细胞，单核细胞杀伤活性多集落刺激因子(multi-CSF）IL-3活化的T细胞多能造血干细胞增殖，促肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化10第二节第二节 细胞因子的分类细胞因
8、子的分类二、干扰素家族二、干扰素家族 （interferon, IFN）名称名称类型类型主要产生细胞主要产生细胞功能功能IFN-型干扰素型干扰素 浆细胞样树突状细浆细胞样树突状细 胞，淋巴细胞，单胞，淋巴细胞，单 核核-巨噬细胞巨噬细胞抗病毒，免疫调节，促进抗病毒，免疫调节，促进MHC 类和类和类分子的表达类分子的表达IFN-型干扰素型干扰素 成纤维细胞成纤维细胞抗病毒，抗肿瘤，免疫调节，促抗病毒，抗肿瘤，免疫调节，促进进MHC和和类分子的表达类分子的表达IFN- 型干扰素型干扰素活化活化T细胞、细胞、NK细胞细胞激活巨噬细胞，抗病毒，促进激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑
9、分子表达和抗原提呈，抑制制Th2细胞分化，促进细胞分化，促进Th1细胞细胞分化分化 -是作用于细胞后产生的一种具有是作用于细胞后产生的一种具有抗病毒、抗病毒、免疫调节、抗肿瘤免疫调节、抗肿瘤等多功能糖蛋白。等多功能糖蛋白。 11第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类三、肿瘤坏死因子三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 根据来源和结构不同，可分为根据来源和结构不同，可分为TNF-、 TNF-（一）（一）TNF- TNF- 细胞来源：活化的单核巨噬细胞（主要）；细胞来源：活化的单核巨噬细胞（主要）； T T细胞、细胞、NKNK细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。（
10、二）（二）TNF-TNF- 又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（lymphotoxinlymphotoxin，LTLT）与）与TNF-TNF-的氨的氨基酸序列为基酸序列为28%28%同源性，二者结合同一受体。同源性，二者结合同一受体。 细胞来源：激活的细胞来源：激活的T T细胞。细胞。 TNF生物学功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导生物学功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡。细胞凋亡。12第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类四、集落刺激因子四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF) )1. 概念：指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化概念：指
11、能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。2. 包括：包括：SCF、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）等）等。13第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类五、趋化因子（五、趋化因子（chemokineschemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CC1.CC亚家
12、族：亚家族：MCP-1，对单核细胞、，对单核细胞、T细胞、细胞、DC等有趋化激等有趋化激 活作用。活作用。2.CXC2.CXC亚家族：亚家族：IL-8，趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成。3.C3.C亚家族：亚家族： Lymphotactin，对，对T细胞、细胞、NK细胞、细胞、DC等有趋等有趋 化作用。化作用。4.CX3C4.CX3C亚家族：亚家族：Fanctalkine，对单核细胞、，对单核细胞、T细胞、有趋化细胞、有趋化 作用。作用。14第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类五、趋化因子（五、趋化因子（chemokineschemokines）15第二节
13、第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类六、其他细胞因子六、其他细胞因子（一）包括（一）包括 1. TGF-(transforming growth factor-， 转化生长因子转化生长因子-)； 2. EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子表皮生长因子)； 3. FGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子)； 4. NGF(nerve growth factor， 神经生长因子神经生长因子)； 5. PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子血小板源性生长因
14、子)； 6. VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子)等。等。16第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类六、其他细胞因子六、其他细胞因子( (二二) )TGF- （TGF- 1、 TGF- 2和和TGF- 3） 1.1.细胞来源：细胞来源：T T、B B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。 2.2.生物学功能（免疫抑制调节剂）生物学功能（免疫抑制调节剂） (1)(1)抑制抑制T T细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生； (2)(2)抑制抑制B B细胞增殖和细胞增殖和T
15、 T细胞依赖性多克隆抗体的产生；细胞依赖性多克隆抗体的产生； (3)(3)抑制抑制NKNK细胞活化和细胞活化和IL-2IL-2的的LAKLAK细胞诱导作用；细胞诱导作用； (4)(4)抑制抑制MM活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生； (5)(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合； (6)(6)某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细胞分泌TGF-TGF- ，可逃避免疫应答。，可逃避免疫应答。17第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性一、
16、调节固有免疫应答一、调节固有免疫应答 参与固有免疫应答的细胞有：参与固有免疫应答的细胞有：DC,DC,单核单核- -巨噬细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，中性粒细胞，NK细胞，细胞，NKT细胞，细胞，T T细胞，细胞，B-1B-1细胞，细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞发挥重要的调节作用。发挥重要的调节作用。18第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性二、调节适应性免疫应答二、调节适应性免疫应答 细胞因子调控细胞因子调控B细胞和细胞和T细胞的发育、分化和效细胞的发育、分化和效应功能的发挥应功能的发挥。1、促进细胞免疫促
17、进细胞免疫 IL-2、15促促T细胞增殖细胞增殖 IL-12促促T向向Th1的分化的分化 IFN-活化活化M-M、CTL等等 IL-2刺激刺激CTL增殖与分化等增殖与分化等192021第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性二、调节适应性免疫应答二、调节适应性免疫应答2、促进体液免疫促进体液免疫 IL-4、6、13刺激刺激B增殖增殖 IL-4促向促向Th2的分化的分化 调节调节Ig类别转换：类别转换：IL-4与与IgE TGF-与与IgA3、免疫抑制作用免疫抑制作用 TGF-抑制抑制CTL、M IL-10抑制抑制M2223第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性三、
18、刺激造血三、刺激造血1.1.主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子：主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子：IL-3,SCFIL-3,SCF。四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞 IL-2可诱导活化可诱导活化T淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡 ；TNF可诱导肿瘤细胞凋亡可诱导肿瘤细胞凋亡2.2.主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子：主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子： GM-CSF,G-CSF,M-CSFGM-CSF,G-CSF,M-CSF。3.3.主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子：主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子：IL-7IL-7。4.4.作用于单个谱系的细胞因子：作用
19、于单个谱系的细胞因子：EPO,TPO,IL-11,IL-15EPO,TPO,IL-11,IL-15。五、促进创伤的修复五、促进创伤的修复24第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体（跨膜糖蛋白）（跨膜糖蛋白）膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）胞质区（信号转导区） 细胞因子通过结合细胞上细胞因子通过结合细胞上相应受体相应受体而发而发挥生物学作用。挥生物学作用。25第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体（一）细胞因子受体分类（一）细胞因子受体分类 根据膜外区结构特征分根据膜外区结构特征分
20、5类类 1.1.免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族(IgSF)(IgSF) (1) 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括：成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体的受体。26第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体2.2.类细胞因子受体家族类细胞因子受体家族( (造血因子受体家族造血因子受体家族) ) （1 1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（半胱氨酸残基（C C），其羧基端存在），其羧基端存在 Trp-Ser-X-Trp-SerTrp-Ser-X-Trp-
21、Ser（WSXWSWSXWS，X X代表代表 任一氨基酸）残基序列。任一氨基酸）残基序列。（2 2）成员包括）成员包括 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-5IL-5、 IL-6 IL-6 、IL-7IL-7、IL-9IL-9、 IL-11IL-11、IL-13IL-13、IL-15IL-15、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF的受体等。的受体等。27第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体3.3.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族( (干扰素受体家族干扰素受体家族) )（1 1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不
22、连续保守 半胱氨酸残基。半胱氨酸残基。（2 2）成员包括：）成员包括：I 型、型、II型型IFN的受体的受体 。4.4.肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族 （1 1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。 （2 2）成员包括：）成员包括：TNFTNF受体、受体、NGFNGF受体、受体、FasFas蛋白及蛋白及 CD40CD40分子。分子。28第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体5.5.趋化因子家族受体趋化因子家族受体(G(G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族) ) （1 1）结构特点：含有）结构特点：含有7 7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 ( ( - -螺
23、旋结螺旋结 构构) )，胞质区与，胞质区与G G蛋白蛋白( (结合结合GTPGTP的蛋白的蛋白) )结合，将结合，将 信号转导入细胞内部。信号转导入细胞内部。 （2 2）成员包括：）成员包括： CXCR - CXCR - 结合结合CXCCXC型趋化因子（如型趋化因子（如IL- 8IL- 8） CCR - CCR - 结合结合CCCC型趋化因子（如型趋化因子（如MCP-1MCP-1）。）。29第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体30第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体（二）可溶型（二）可溶型CKR和和CKR拮抗剂拮抗剂 1.1.可溶型可溶型CKR（1 1）存在：血清、尿液等体液。存在：血清、
24、尿液等体液。（2 2）可能作用：）可能作用： A.A.与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。B.B.与细胞因子结合与细胞因子结合, , 转运至机体相关部位，增加局部细胞转运至机体相关部位，增加局部细胞 因子的浓度，发挥其生物学作用。因子的浓度，发挥其生物学作用。 2.CKR2.CKR拮抗剂（天然存在）拮抗剂（天然存在）作用：抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。作用：抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。如：如：IL-1IL-1受体拮抗剂（受体拮抗剂（IL-1RaIL-1Ra）结合）结合IL-1RIL-1R而抑制
25、而抑制IL-1IL-1的活的活性；痘病毒产生的性；痘病毒产生的TNFTNF和和IL-1IL-1结合蛋白抑制和消除结合蛋白抑制和消除TNFTNF和和IL-IL-1 1的致炎症作用。的致炎症作用。31第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床（一）细胞因子与疾病的发生（一）细胞因子与疾病的发生1.1.细胞因子与炎症细胞因子与炎症促进炎性细胞渗出与趋化：促进炎性细胞渗出与趋化： IL-1IL-1、6 6、8 8及及TNF-TNF-。 活化炎性细胞：活化炎性细胞：IL-1IL-1、TNF-TNF-、IFN-IFN-、GM-CSFGM-CSF等。等。 致热并参与炎症病理性损害：致热并参与炎症病理性损害：
26、IL-1IL-1、TNF-TNF-、IL-6IL-6。2.2.细胞因子与肿瘤细胞因子与肿瘤 抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：TNF-TNF-与与TNF-TNF-杀瘤，杀瘤，IFNIFN、IL-4IL-4、SM SM 抑瘤，抑瘤， IL-2IL-2、IL-1IL-1、IFN-IFN-诱导诱导NKNK、CTLCTL细胞杀瘤。细胞杀瘤。 促肿瘤作用：促肿瘤作用：细胞因子及相关的胞内信号系统紊乱可能参与细细胞因子及相关的胞内信号系统紊乱可能参与细 胞癌变。胞癌变。32第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床3.3.细胞因子与移植排斥反应：细胞因子与移植排斥反应： IL-1IL-1、IL-2IL-2、TNF-
27、TNF-、IFN-IFN-、IL-6IL-6等细胞因子升高加剧排等细胞因子升高加剧排斥反应。斥反应。4.4.细胞因子与免疫性疾病：细胞因子与免疫性疾病： u自身免疫病：自身免疫病： 某些细胞因子参与自身免疫病的发生。某些细胞因子参与自身免疫病的发生。 u超敏反应超敏反应 ：IL-4、IL-5、IL-6和和IL-13可促进可促进IgE生成及增强活性。生成及增强活性。 u免疫缺陷病：免疫缺陷病：细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。 33第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床5.5.细胞因子风暴（细胞因子风暴（cytokine stormcytokin
28、e storm）：）： 是指由于机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如是指由于机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-12IL-12、 IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-、MCP-1MCP-1和和IL-8IL-8等迅速大量产生的现象。等迅速大量产生的现象。 细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征（ARDSARDS）和多器）和多器官衰竭的重要原因。官衰竭的重要原因。34第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床（二）细胞因子及其相关生物制品（二）细胞因子及其相关生物制品 n细胞
29、因子有广泛的生物学作用细胞因子有广泛的生物学作用,是重要的生物应答是重要的生物应答调节剂调节剂(biological response modifier,BRM),用于治用于治疗某些疾病。疗某些疾病。n国外已批准用于临床的细胞因子基因产品有：国外已批准用于临床的细胞因子基因产品有：EPO, IFN, G-CSF, GM-CSF, IL-2, IL-11等。等。35本章小结本章小结1. 掌握细胞因子概念、分类、特点；掌握细胞因子概念、分类、特点；2. 熟悉白细胞介素、干扰素的定义，主要细胞因子的熟悉白细胞介素、干扰素的定义，主要细胞因子的 生物学活性；生物学活性； 3. 了解细胞因子受体的结构、意义，细胞因子的临床了解细胞因子受体的结构、意义，细胞因子的临床 应用。应用。36感谢观看此片感谢观看此片感谢观看此片感谢观看此片欢迎指导欢迎指导欢迎指导欢迎指导37
