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1、认识乙肝的本质，了解免疫治疗2008年年12月月单纯的病毒复制并不损伤肝脏单纯的病毒复制并不损伤肝脏2慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤肝细胞带来的损伤免疫系统3免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在母婴传播免疫耐受期不识别不攻击免疫清除期：清除与病毒的较力病毒占上风复发清除力占上风治愈成功乙肝的自然演变史4针对乙肝的本质，针对乙肝的本质，免疫调控与直接抗病毒兼而有之免疫调控与直接抗病毒兼而有之干扰素的抗病毒治疗干扰素的抗病毒治疗5干扰素的发现源于对病毒的干扰素的发现源于对病毒的“干扰干扰”1957年Ali
2、ck Isaacs 和Jean Lindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质干扰素图中中标记者者为Isaacs6干扰素的生物学作用干扰素的生物学作用直接抗病毒作用直接抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用抗细胞增殖作用抗肝纤维化作用7干扰素抗病毒治疗的作用机理干扰素抗病毒治疗的作用机理干干扰素素免疫免疫细胞胞乙肝病毒乙肝病毒肝肝细胞胞干干扰素的免疫抗素的免疫抗病毒作用病毒作用干干扰素素乙肝病毒乙肝病毒肝肝细胞胞干干扰素的直接抗素的直接抗病毒作用病毒作用抗病毒蛋白免疫系统活化8干扰素的免疫调节作用干扰素的免疫调节作用干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易
3、被机体免疫系统所识别1干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs） 的活化，增强其功能21.Proc Natl Acad Sci 1973;70:27858.2.J Exp Med 1978;147:131433.9抗体抗-HBs抗-HBe抗-HBc干扰素的免疫调控抗病毒作用干扰素的免疫调控抗病毒作用免疫细胞免疫系统活化10干扰素的发展演变的第一次飞跃干扰素的发展演变的第一次飞跃纯化技术纯化技术1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 1975 年 DNA重组技术出现1975年 罗氏罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素（现
4、已知为干扰素干扰素 ）的纯化1978 年 Pestka干扰素 cDNA克隆成功并发表于Science杂志1990年 Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素及干扰素 注：注： Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司为罗氏致力于生物工程技术的子公司The History of Interferon: An Interview with Sid Pestka isicr newsletter11干扰素发展过程中的第二次飞跃干扰素发展过程中的第二次飞跃聚乙二醇化（聚乙二醇化（PEG） 突破普通干扰素的局限突破普通干扰素的局限12普通干扰素的局限性普通干扰素的局限性血
5、清浓度波动大过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳全身分布广泛肾脏清除率高血清半衰期短（2 至 5 小时）易被免疫系统识别临床疗效不理想ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.13聚乙二醇化：提高药物的临床有效性聚乙二醇化：提高药物的临床有效性增加药物的溶解度的溶解度增加药物的酶水解稳定性稳定性减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性免疫原性、抗原性减少血药浓度的波动，降低不良反应降低不良反应改变
6、药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰延长药物半衰期期，减少用药频率14聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能时间时间血清水平血清水平大剂量大剂量 普通干扰素普通干扰素 1 周周常规剂量普通干扰素常规剂量普通干扰素 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-56715干扰素抗病毒临床应用的发展干扰素抗病毒临床应用的发展1988年 FDA批准罗扰素（ 由罗氏生产的IFN-）用于尖锐湿疣的治疗1991年 FDA批准干扰素用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎丙型肝炎）1992年 干扰素
7、成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎乙型肝炎治疗的药物2002年 FDA批准聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2a用于丙肝的治疗2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2a用于乙肝的治疗16干扰素都有哪些选择？干扰素都有哪些选择？普通干扰素第一代长效干扰素（聚乙二醇干扰素-2b）商品名：佩乐能第二代长效干扰素（聚乙二醇干扰素-2a）商品名：派罗欣长效干效干扰素是病毒性肝炎治素是病毒性肝炎治疗的的趋势17普通干扰素治疗慢性乙肝的特点普通干扰素治疗慢性乙肝的特点优势l两种作用机理l确定的治疗时间l对疾病转归和无并发症生存的积极影响不足l较低的持续应答率持续应答率12%左右l一周一周3次
8、皮下给药l副作用较大l不能用于失代偿性肝硬化18聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点051015202530应答率应答率* (%)4.5 MIUIFN -2a180 g 聚乙二醇干扰素-2a (派罗欣)12%28%n = 51n = 46应答的概念为：e抗原血清学转换Cooksley WGE, et al. Journal of Hepatitis 2003. 与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果。19聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率部分患者停药部分患者停药后复发后复发部分患者
9、停药部分患者停药后出现效果后出现效果Lau et al. AASLD 2004 20PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定第一代第一代PEG干干扰素素 : 小分子小分子线性性PEG干干扰素（素（12KD）第二代第二代PEG干干扰素素: 大分子支大分子支链 PEG干干扰素（素（40KD）两种聚乙二醇分子的差异两种聚乙二醇分子的差异21聚乙二醇化聚乙二醇化:体内、体内生物活性的平衡体内、体内生物活性的平衡当当PEG分子量增加分子量增加体外药物活性体外药物活性体内药物活性增加体
10、内药物活性增加体外药物活性体外药物活性不能代表体内不能代表体内药物生物活性药物生物活性 Bailon P, et al. Bioconjug Chem 2001;12:195202.聚乙二醇（聚乙二醇（PEG ）分子量增加）分子量增加 (kDa)体内细胞增殖体内细胞增殖 (x 103/mm3)细胞培养分析（相当于天然分子的细胞培养分析（相当于天然分子的%） 1620181412108642020406080体内生物活性体内生物活性体外生物活性体外生物活性22根据体重确定剂量根据体重确定剂量聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2a 2固定剂量固定剂量为冻干制剂为冻干制剂每次注射前需要溶解每次注射前
11、需要溶解为稳定的水溶液为稳定的水溶液PFS可供直接注射可供直接注射两种聚乙二醇干扰素的差异两种聚乙二醇干扰素的差异1. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 2. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2b 123两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异PegIntron Product Information24020406080100120140160180基因型 (1型或非1型)病毒载量年龄ALT水平组织学变化人种 体重利巴韦林剂量美国和非美国人性
12、别体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小Wald Chi-SquareWald Chi-SquareRoche data on file.25体重体重对大分子聚乙二醇干大分子聚乙二醇干扰素的素的疗效无影响效无影响 80kg 010203040SVR (%) 42.86% 40% 50n=50n=7n=49 42.86% 3组均为PEG-IFN -2a（40KD）（派罗欣） 治疗组，Fishers 精确检验派罗欣 丙肝中国注册临床试验基于丙肝基于丙肝的临床研的临床研究究26体重可影响小分子聚乙二醇干体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的素的疗效效Schering Corporation, data on fileManns et al., Lancet 2001固定剂量的固定剂量的 PEG-IFN -2b（12KD） +利巴韦林利巴韦林 1,000 mg-1,200 mg57%48%41%SVR%65 kg65-85kg85 kg50%40%30%20%10%0%60%基于丙肝的基于丙肝的临床研究临床研究27干干扰素的未来素的未来干扰素适应症的扩展，肝炎、肿瘤治疗之外，其他领域的应用新型干扰素的开发和应用，如干扰素 28
