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1、化疗期间化疗期间PPIsPPIs的应用价值的应用价值为什么为什么?化疗药物化疗药物-致吐致吐NCCN止吐指南止吐指南PPIs提高肿瘤对化疗药物敏感性提高肿瘤对化疗药物敏感性发生消化道不良事件的风险因素：发生消化道不良事件的风险因素：相对危险度相对危险度0510154.4 (2.0-9.7)12.7 (6.3-25.7)2.9 (2.2-3.8)5.8 (4.0-8.6)5.6 (4.6-6.9)3.1 (2.5-3.7)1.6 (1.4-2.0)使用皮质类固醇激素使用皮质类固醇激素使用抗凝药使用抗凝药低剂量低剂量NSAIDNSAID高剂量高剂量NSAIDNSAID年龄年龄70-8070-80岁
2、岁年龄年龄60-6960-69岁岁年龄年龄50-5950-59岁岁消化道出血史消化道出血史相对危险度13.5 (10.3-17.7)Rodriguez. Lancet. 1994; Guttham. Epidemiology. 1997; Shorr. Arch Intern Med. 1993; Piper. Ann Intern Med. 1991.急性呕吐信号源于局部呕吐信号源于局部的的5-5-羟色胺受体，羟色胺受体，沿迷走神经传导，沿迷走神经传导，激动在延髓的呕吐激动在延髓的呕吐中枢中枢治疗后数分钟至数治疗后数分钟至数小时出现呕吐小时出现呕吐, ,通常通常5 56h6h达高峰达高峰延迟
3、性生理基础不清楚，生理基础不清楚，可能与可能与5-5-羟色胺无羟色胺无关，最常见出现在关，最常见出现在治疗后治疗后242496h96h，其，其严重程度和持续时严重程度和持续时间通常与药物剂量间通常与药物剂量有关有关预期性多次抗肿瘤治疗后多次抗肿瘤治疗后患者形成的一种不患者形成的一种不良条件反射，其特良条件反射，其特征是在化疗开始前征是在化疗开始前出现呕吐且难于控出现呕吐且难于控制制化疗相关呕吐分类化疗相关呕吐分类轻度（10%)VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA轻-中度（10-30%)MTX100mg、5-FU1000mg、ADM20mg、Ara-c20mg、BLM、VP-16、
4、MEL中度（30-60%)CTX1000mg、Ara-C202250mg、VLB、VM-26、L-ASP、CCY、MMC 中-高度（60-90%)DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX=1000mg、Ara-C2501000mg、BCNU200mg、CNU250mg、PCZ高度（90%）DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX1000mg、Ara-C1000mg、BCNU200mg、HN2、CCNU60mg化疗药物致吐程度分类化疗药物致吐程度分类HeskethPJ,KrisMG,GrunbergSM,etal.Proposalforclassifyingtheacuteeme
5、togenicityofcancerchemotherapy.JClinOncol.1997,5(1):103-9.止吐药物的主要类型止吐药物的主要类型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺( (胃复安胃复安) )丁酰苯类：氟哌啶丁酰苯类：氟哌啶丁酰苯替代物：吗丁啉丁酰苯替代物：吗丁啉吩噻嗪类：氯丙嗪吩噻嗪类：氯丙嗪皮质固醇类：地塞米松、甲基强的松皮质固醇类：地塞米松、甲基强的松苯二氮卓类：氯羟去甲安定苯二氮卓类：氯羟去甲安定5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂: :昂丹司琼、格拉司琼昂丹司琼、格拉司琼PPI:PPI:奥美拉唑奥美拉唑特殊化疗药物的常规预处理特殊化疗药物的常规
6、预处理l紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等药物，要进行紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等药物，要进行常规预处理：最为重要的药物就是口服常规预处理：最为重要的药物就是口服大剂量激大剂量激素（地塞米松）素（地塞米松）l在临床止吐治疗中，也同样应用到激素药物在临床止吐治疗中，也同样应用到激素药物l在化疗过程中在化疗过程中, ,迅速增殖的粘膜组织是最易迅速增殖的粘膜组织是最易受到化疗药物损伤的组织之一受到化疗药物损伤的组织之一l化疗后消化道症状的产生与药物对消化道化疗后消化道症状的产生与药物对消化道粘膜的直接刺激作用有关粘膜的直接刺激作用有关l化疗药物还对粘膜上皮细胞的生长有抑制化疗药物还对粘膜上皮细胞的生长
7、有抑制作用作用化疗期间应用化疗期间应用PPIPPI的原因的原因李振. 恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗. 第1 版. 北京:人民卫生出版社,1994.73-74.l虽然化疗前给予了相关的止吐处理，但是很多患者虽然化疗前给予了相关的止吐处理，但是很多患者在化疗后仍然发生恶心在化疗后仍然发生恶心/ /呕吐等消化道反应呕吐等消化道反应l反复性呕吐导致患者胃部不适（疼痛最为常见），反复性呕吐导致患者胃部不适（疼痛最为常见），甚至呕吐血性物，反酸甚至呕吐血性物，反酸, ,食欲不振等食欲不振等l质子泵抑制剂质子泵抑制剂对化疗过程中所引起的化学性胃炎有对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用。化疗期
8、间给予患者质子泵明显的预防及抑制作用。化疗期间给予患者质子泵抑制剂药物，可以起到明显的预防和止吐效果抑制剂药物，可以起到明显的预防和止吐效果l化疗预处理中使用大剂量激素或应用激素止吐，给化疗预处理中使用大剂量激素或应用激素止吐，给予予质子泵抑制剂质子泵抑制剂处理后，可以减少由于大剂量激素处理后，可以减少由于大剂量激素导致的胃部相关损伤导致的胃部相关损伤李振. 恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗. 第1 版. 北京:人民卫生出版社,1994.73-74.化疗期间应用化疗期间应用PPI的原因的原因20102010NCCN止吐指南止吐指南指指 南南 推推 荐荐对高危致吐药物化疗前应用对高危致吐药物化疗前应
9、用PPIPPI（2A2A类证据）类证据）对中危致吐药物化疗当天可考虑应用对中危致吐药物化疗当天可考虑应用PPIPPI（2A2A类证据）类证据）对低危致吐药物化疗前可考虑应用对低危致吐药物化疗前可考虑应用PPIPPI（2A2A类证据）类证据）静脉化疗者2010 NCCN clinical guideline on antiemesis. www. nccn.org PPIsPPIs新进展新进展提高肿瘤对化疗药物敏感性提高肿瘤对化疗药物敏感性l恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。主要原因。肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞肿瘤细胞
10、外微环境的高度酸化是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一。对化疗药物产生耐药的机制之一。l改变肿瘤细胞内外的改变肿瘤细胞内外的pH pH 梯度是逆转耐药的一种有效梯度是逆转耐药的一种有效方法。方法。l作为抗酸剂治疗胃病的作为抗酸剂治疗胃病的PPIPPI能够通过抑制质子泵的功能够通过抑制质子泵的功能，改变能，改变pH pH 梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的。高肿瘤对化疗药物敏感性的目的。LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonre
11、sistanceofsolidtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713PPIsPPIs新进展新进展提高肿瘤对化疗药物敏感性提高肿瘤对化疗药物敏感性人黑色素瘤细胞动物实验证实，动物预先人黑色素瘤细胞动物实验证实，动物预先24h24h给予奥美拉给予奥美拉唑，然后注射顺铂，和对照组用奥美拉唑和顺铂同时给唑，然后注射顺铂，和对照组用奥美拉唑和顺铂同时给予的动物相比，肿瘤表现为生长速率下降。予的动物相比，肿瘤表现为生长速率下降。那些预先用那些预先用奥美拉唑处理后又注射顺铂的小鼠肿瘤组织有大面积坏奥美拉唑处理后又注射顺铂的小鼠
12、肿瘤组织有大面积坏死。死。 LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effectofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsolidtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713A 用埃索美拉唑作用于用埃索美拉唑作用于细胞细胞24h24h，细胞的凋亡明，细胞的凋亡明显增加显增加ABB 用奥美拉唑作用于细胞用奥美拉唑作用于细胞24h24h，肿瘤细胞生长明显减，肿瘤细胞生长明显减慢慢LucianiF,SpadaM,DeMilitoA,etal.Effe
13、ctofprotonpumpinhibitorpretreatmentonresistanceofsolidtumorstocytotoxicdrugs.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-1713小小 结结lPPIsPPIs作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-H+-K+-ATPK+-ATP酶酶, , 快速持久抑制胃酸分泌快速持久抑制胃酸分泌lPPIsPPIs对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用抑制作用lPPIsPPIs可改善胃部不适症状和病人的进食状况可改善
14、胃部不适症状和病人的进食状况, , 提高生活提高生活质量质量, , 从而提高病人的化疗依从性从而提高病人的化疗依从性lPPIsPPIs可阻断肿瘤微环境的酸化，提高肿瘤对化疗药物的可阻断肿瘤微环境的酸化，提高肿瘤对化疗药物的敏感性敏感性Hp感染加重感染加重GI损伤损伤A.Lanas et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:,779-786 Eradication of H. pylori before starting chemotherapy reduces ulcer riskChan et al. Lancet 1997Chan et al. Lanc
15、et 2002HP感染-相关性淋巴瘤HP感染-相关性淋巴瘤HP感染-相关性淋巴瘤HP感染-相关性淋巴瘤获益获益风险风险风险风险平衡获益平衡获益/ /风险是临床治疗的基本原则风险是临床治疗的基本原则无无无无不不不不良良良良反反反反应应应应的的的的药药药药物物物物是是是是没没没没有有有有的的的的，获获获获益益益益风风风风险险险险平平平平衡衡衡衡 是是是是临临临临床床床床用用用用药药药药的的的的基基基基本本本本原原原原则则则则。 高危因素高危因素增加危险性增加危险性 GI病史病史 4-5倍倍 年龄大于年龄大于60岁岁 5-6倍倍 使用大剂量的使用大剂量的NSAID 10倍倍 同时服用皮质类固醇者同时
16、服用皮质类固醇者 4-5倍倍 同时服用抗凝药者同时服用抗凝药者 10-15倍倍Identified by a Committee Appointed by the American College of Gastroenterology Harald F, et al. NSAID: Adverse effects and their prevention. Semin Arthritis Rheum 2008发病高危人群的特点发病高危人群的特点20062006年美国预防医学会预防措施排序年美国预防医学会预防措施排序Preventative Care.A National Profile on
17、 Use.2007Am J Prev Med 2006;31(1):5261健康获益评分和经济效益评分满分为5分最新预防医学措施排序最新预防医学措施排序耐信针剂当前最给力的抑酸药物静脉抑酸用药的关键静脉抑酸用药的关键胃内胃内pH4胃内胃内pH 4时胃蛋白酶活性明显降低时胃蛋白酶活性明显降低020406080100最最大大胃胃蛋蛋白白酶酶活活性性(%)胃内胃内pH 值值43210Berstad A. Scand J Gastroenterol 1970;5:343348. 胃蛋白酶活性的降低是酸相关性疾病患者防治的关键住院患者静脉抑酸用药的最常见原因住院患者静脉抑酸用药的最常见原因4.9%4.9
18、%0.1%0.1%8%8%10%10%12%12%21%21%44%44%0 010102020303040405050其它其它卓卓- -艾氏综合症艾氏综合症急性胰腺炎急性胰腺炎胃或十二指肠溃疡、胃或十二指肠溃疡、反流性食管病、胃炎反流性食管病、胃炎上消化道出血上消化道出血酸吸入的酸吸入的预防预防应激性溃疡的应激性溃疡的预防预防420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果Abraham E. Crit Care Med 2002;30 Suppl:S349350.酸相关性疾病治疗的进化酸相关性疾病治疗的进化H2RAs西米替丁西米替丁雷尼替丁
19、雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁罗沙替丁罗沙替丁1980sPPIs奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑1990s2000s埃索美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑?George Sachs. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2001, Vol. 13 (suppl. 1)不同抑酸不同抑酸剂剂胃内酸度控制情况比胃内酸度控制情况比较较Chinese Journal of Digestive Diseases 2001;2;13-16埃索美拉唑人体内的代谢途径埃索美拉唑人体内的代谢途径bel et
20、 al Drug Metab Dispos .2000,28: 966-972.代谢产物代谢产物砜砜5-羟基羟基5-O-去甲基去甲基27%27%2C193A446%94% 4%3A42C19R-PPIs 2%埃索美拉唑埃索美拉唑细胞色素细胞色素P450酶酶(CYP)细胞色素细胞色素 P450酶酶(CYP)埃索美拉唑埃索美拉唑Clint 明显低于明显低于 其他其他PPIs Clint (慢消除慢消除)(快消除快消除)埃索美拉唑比奥美拉唑的个体差异小埃索美拉唑比奥美拉唑的个体差异小药理学药理学024681012埃索美拉唑埃索美拉唑奥美拉唑奥美拉唑12121212例患者分别给予例患者分别给予例患者分
21、别给予例患者分别给予20202020 mgmgmgmg埃索美拉唑或奥美拉唑后的埃索美拉唑或奥美拉唑后的埃索美拉唑或奥美拉唑后的埃索美拉唑或奥美拉唑后的AUCAUCAUCAUC个体差异个体差异个体差异个体差异14平平均均A AU UC C （ m mo ol l x x h h/ /L L) ) ）AUCAUC标准差：标准差：埃索美拉唑：埃索美拉唑：1.851.85奥美拉唑：奥美拉唑： 3.203.20P=0.001P=0.001Andersson T,Weidolf L.Clin Drug Invest.2008;28(5):263-79各种各种PPI在最大抑酸强度上没有差别在最大抑酸强度上没
22、有差别但抑酸效应的维持时间有差异但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度从药理学角度影响影响PPI临床疗效的决定因素临床疗效的决定因素抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度而不是瞬间抑酸强度优化优化PPI作用的主要途径作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间延长单次给药的抑酸持续时间给药频度的影响给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推耐信耐信针剂较奥美拉唑针剂抑酸更有效针剂较奥美拉唑针剂抑酸更有效Rhss K et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007;45:34554奥美拉唑静脉输注奥美拉唑静脉输注40
23、mg qd34 h2324 h45.5 h2425.5 h胃酸分泌量胃酸分泌量 (mmol/h)05101520基础分泌基础分泌胃泌素刺激后胃泌素刺激后耐信耐信静脉输注静脉输注40 mg qdn=23*P 0.01P 40 01 12 23 34 45 56 67 71 12 23 34 4给药后时间（给药后时间（h h）中位中位 pHpH第第 1 1 天天pH=4pH=40 0基线基线R-PPI R-PPI iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqd耐信耐信 iv 40 mg iv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqdn=25n=25Wilder-Smith C et al.
24、, AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 用药后第用药后第5天，耐信天，耐信针剂仍较针剂仍较R-PPI针剂更快速、有效针剂更快速、有效提高胃内提高胃内pH值值基线基线R-PPI R-PPI iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqd耐信耐信 iv 40 mg iv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqdn=25n=250 01 12 23 34 45
25、 56 67 70 01 12 23 34 4pH=4pH=4给药后时间（给药后时间（h h）中位中位 pHpH第第 5 5 天天Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 耐信耐信针剂抑酸作用更持久针剂抑酸作用更持久用药后第用药后第1天，耐信天，耐信针剂胃内针剂胃内pH 4的时间较的时间较R-PPI显著延长显著延长3小时小
26、时R-PPI R-PPI iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqd耐信耐信 iv 40 mg iv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qdqdn=25n=250 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424胃内胃内pH4的时间（的时间（h）8.3H5.3H第第1天，天，24小时小时P4的时间较的时间较R-PPI显显著延长著延长5小时小时R-PPI R-PPI iv 40 mgiv 40 mg静脉注射静脉注射 qdqd耐信耐信 iv 40 mg iv 40 mg静脉注射静脉注射 qdqdn=25n=250 02 24 46 68 8101
27、01212141416161818202022222424胃内胃内pH4的时间（的时间（h）13.9H9.0H第第5天，天，24小时小时P0.0001Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 耐信耐信针剂抑酸能力更强针剂抑酸能力更强耐信耐信针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂Gillian M. Keating and David P. Figgitt. Drugs. 2004; 64 (8): 875-882.0.
28、00.20.40.60.81.01.21.41.635.5 小时小时2325.5 小时小时平均平均BAO (mmol/小时小时)奥美拉唑奥美拉唑 iv 40 mgiv 40 mg静脉滴注静脉滴注 qd qd n=23 n=23* P 0.05* P 0.05耐信耐信 iv 40 mg iv 40 mg 静脉滴注静脉滴注 qdqd给药后时间给药后时间*用药后第用药后第5天，耐信天，耐信针剂仍较针剂仍较R-PPI针剂更快针剂更快速、有效提高胃内速、有效提高胃内pH值值Gillian M. Keating and David P. Figgitt. Drugs. 2004; 64 (8): 875-
29、882.R-PPI R-PPI iv 40 mg iv 40 mg 静脉滴注静脉滴注 qdqd n=25 n=25* P 0.0001* P 4的时间的时间(小时小时)耐信耐信静脉滴注静脉滴注40 mg od耐信耐信静脉注射静脉注射40 mg od耐信耐信针剂一种剂型，两种用法针剂一种剂型，两种用法 适应临床不同需求适应临床不同需求静脉注射：注射液的制备是通过加入5ml的0.9%氯化钠溶液至本品小瓶中供静脉使用。静脉滴注：滴注液的制备是通过将1支本品用0.9%氯化钠溶液溶解至100ml，供静脉使用。配制后的注射用或滴注用液体均是无色至极微黄色的澄清溶液，应在12小时内使用，保存在30以下。从微生物学的角度考虑最好立即使用。耐信耐信针剂针剂 强效抑酸，全面保护强效抑酸，全面保护起效更快速-用药1小时即能达到胃内pH4 作用更持久-胃内pH4的时间较奥美拉唑显著延长35小时 抑酸能力更强-AUC显著大于奥美拉唑针剂，抑酸更出色 安全性好，使用灵活一种剂型，两种用法，适应临床不同需求总结总结
