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1、第四十四章第四十四章 P379抗结核病药抗结核病药与抗麻风病药与抗麻风病药一一.概述概述结核病结核病-由由分枝杆菌分枝杆菌引起的慢性传染引起的慢性传染病，肺结核最常见，还有骨结核、肾结病，肺结核最常见，还有骨结核、肾结核、肠结核、结核性脑膜炎、结核性胸核、肠结核、结核性脑膜炎、结核性胸膜炎等。膜炎等。20世纪世纪30年代以前，休息及营养为主，年代以前，休息及营养为主，治愈率为治愈率为25。30年代至年代至50年代疗养加物理压缩肺组织年代疗养加物理压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率达促进病灶愈合，治愈率达40。结核分枝杆菌结核分枝杆菌俗称结核杆菌，引起人类俗称结核杆菌，引起人类结核病结核病致病菌主要
2、为结核分枝杆菌（致病菌主要为结核分枝杆菌（M. tuberculosis)、牛分枝杆菌、牛分枝杆菌(M. bovis)世界上世界上1/3人感染，人感染，70%在亚洲在亚洲世界防治结核病日：世界防治结核病日：3月月24日日形态与染色形态与染色细长略带弯曲，细长略带弯曲，分枝状，分枝状，有荚膜，抗酸染色阳性有荚膜，抗酸染色阳性所致疾病所致疾病感染方式感染方式呼吸道、消化道或皮肤损伤侵入机体呼吸道、消化道或皮肤损伤侵入机体所致疾病所致疾病结核病，以肺结核常见结核病，以肺结核常见肺部感染肺部感染原发感染原发感染：外源性感染：外源性感染多发生于儿童（无免疫力）多发生于儿童（无免疫力）原发综合征原发综合征
3、 ( 肺门淋巴肿大等肺门淋巴肿大等)形形成成结结核核结结节节（即即结结核核肉肉芽芽肿肿），少少数数病病灶灶扩扩散散，引起全身引起全身TB转归转归原发后感染原发后感染：外或内源性感染：外或内源性感染多见成人多见成人病病灶灶局局限限 引引起起局局部部TB、开开放放性性TB（反反应应剧剧烈烈，干干酪性坏死、空洞）酪性坏死、空洞）结核病结核病 全国现有结核病人全国现有结核病人 600万左右万左右 年死亡人数年死亡人数25万左右万左右 WHO估计全球每年发病人数约估计全球每年发病人数约800万人万人 （特别是（特别是HIV高发地区高发地区TB发病率高发病率高）抗结核药发展抗结核药发展最早始于最早始于19
4、44年的链霉素，年的链霉素，50年代的异烟肼开创了结核病化疗的新年代的异烟肼开创了结核病化疗的新时代，时代，80年代进入了以异烟肼和利福平为主的年代进入了以异烟肼和利福平为主的短程化疗时代。短程化疗时代。治愈率高，可达到治愈率高，可达到90，甚至，甚至100。瓦克斯曼瓦克斯曼(18881974)俄裔美国微生物学家俄裔美国微生物学家 1943年发现链霉素。年发现链霉素。1952年获年获Nobel Prize 肺结核病人的胸部肺结核病人的胸部 X光照片光照片链霉素前链霉素前 肺结核为肺结核为不治之症不治之症 继青霉素和链霉素之后，人们又发现了上百种抗生素继青霉素和链霉素之后，人们又发现了上百种抗生
5、素防治原则防治原则预防预防一般性预防：卫生宣传、提高机体抵抗力一般性预防：卫生宣传、提高机体抵抗力特异性预防：特异性预防：发现和治疗痰菌阳性者新生儿接种卡介苗发现和治疗痰菌阳性者新生儿接种卡介苗治疗治疗一般治疗：合理营养，注意休息一般治疗：合理营养，注意休息抗结核药物抗结核药物链霉素、异烟肼、利福平等链霉素、异烟肼、利福平等治治疗疗原原则则：早早期期、联联合合、适适量量、规规律律、分分阶阶段段治治疗疗和坚持全程疗法。和坚持全程疗法。卡介苗卡介苗BCG：Calmette和Gurin将牛分枝杆菌经13年230次传代而获得的减毒活疫苗株二、抗结核药的分类二、抗结核药的分类一线药-异烟肼、利福平、乙胺
6、丁醇、链异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链 霉素、吡嗪酰胺，临床疗效高，霉素、吡嗪酰胺，临床疗效高， 不良反应少。不良反应少。二线药-对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、阿米卡星、氧氟沙星等，只用那霉素、阿米卡星、氧氟沙星等，只用于一线药耐药者。于一线药耐药者。 异烟肼异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）雷米封）1952 年年是抗是抗TB作用最强的首选药作用最强的首选药优优 点点1、给药途径广：、给药途径广：po、im、Iv、腔内、腔内2、穿透力强，体内分布均匀：、穿透力强，体内分布均匀：Vd （1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内）可透入细胞内，杀死巨噬
7、细胞内TB菌菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨 组织组织 （3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、耐药性可产生，但无交叉耐药、耐药性可产生，但无交叉耐药 （1）耐药菌对人体毒力）耐药菌对人体毒力 ，治疗仍有效，治疗仍有效 （2）耐药不持久）耐药不持久 （3）与其他药无交叉耐药）与其他药无交叉耐药 （4）合并用药，显著）合并用药，显著 其耐药性其耐药性4、疗效好，毒性低、疗效好，毒性低异烟肼（雷米封）异烟肼（雷米封）1.结核病的首选药，疗效高、低毒、方便。结核病的首选药，疗效高、低毒、方便。2.特异性抑制分枝菌酸合成，
8、特异性抑制分枝菌酸合成，只对结核杆只对结核杆菌有效菌有效，静止期抑菌，繁殖期杀菌。，静止期抑菌，繁殖期杀菌。3.轻症及预防可单用，其余均需联合用药。轻症及预防可单用，其余均需联合用药。4.不良反应主要有神经毒性（与不良反应主要有神经毒性（与VB6)利用利用率降低有关，长期使用有肝毒性。率降低有关，长期使用有肝毒性。作作 用用作用强：作用强：MIC 0.025 g/ml 低浓度抑菌，高浓度杀菌低浓度抑菌，高浓度杀菌(10 g/ml） 对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）机理：可能为机理：可能为 （1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性）抑制膜磷脂合成，致膜通透性 （2）抑制胞
9、壁分支菌酸合成，使细胞丧失）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失 耐酸性，疏水性和增殖力而死亡耐酸性，疏水性和增殖力而死亡 抗药性抗药性 最易产生 临床应用临床应用 1.治疗各型结核的重要药物，,常与其它第一线药联合使用。*初治结核病的首选药*渗出性病灶疗效最佳*急性栗粒性TB和TB性脑膜炎应增加剂量延长疗程。2.单用作为结核菌素试验阳性及接触结核病人者的预防用药。结核菌素试验（结核菌素试验（OTOT试验）试验）是应用结核菌素进行皮肤试验来测定机是应用结核菌素进行皮肤试验来测定机体对结核分枝杆菌是否能引起迟发型超体对结核分枝杆菌是否能引起迟发型超敏反应（敏反应（型变态反应）的一种试验型变态反应）的
10、一种试验方法方法前臂皮内注射前臂皮内注射PPD5单位单位意义意义484872h72h红肿硬结超过红肿硬结超过5mm,5mm,阳性，有免疫阳性，有免疫力力阴性，无免疫力（四种情况除外：阴性，无免疫力（四种情况除外：1，2，3，4） 不良反应不良反应 1.外周神经炎:四肢麻木,烧灼感,键反 射迟钝 机理:与维生素B6竞争酶系或结合成 腙由尿排出 维生素B6下降.2.CNS:兴奋、精神失常、共济失调,因 维生素B6减少，使r-氨基丁酸生成 减少.3.肝损害:GPT上升快代谢型（黄种人占快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼）：乙酰异烟肼 易致肝损害易致肝损害异烟肼异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰异烟肼
11、（肝损害）乙酰化乙酰化（肝）（肝）慢代谢型（黄种人占慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼）：原型异烟肼 易致神经系统毒性易致神经系统毒性不不 良良 反反 应应 1、神经系统、神经系统 （1）C.N.S 一般剂量一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神偶有失眠、头昏、轻度精神 兴奋，可逐渐消失兴奋，可逐渐消失 大剂量（大剂量（ 500 mg/d，或慢乙酰化型），或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神可致精神失常：如兴奋、神 经经 错乱、惊厥等，故癫痫、错乱、惊厥等，故癫痫、 精神病史、嗜酒者慎用精神病史、嗜酒者慎用 （2）周围神经炎周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、肌
12、萎缩等敏、肌萎缩等 原因：原因：VitB6缺乏所致缺乏所致宜补充宜补充VitB6 异烟肼结构与异烟肼结构与B6相似，与相似，与B6竞争性拮竞争性拮 抗阻碍抗阻碍B6形成辅酶形成辅酶B6排泄排泄 异烟肼与异烟肼与B6形成稳定的形成稳定的腙类化合物，类化合物， B6利用利用 2、肝毒性、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶可致暂时性转氨酶 、黄疸、肝小叶坏死、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤 应注意。应注意。药物相互作用药物相互作用 1、肝药酶抑制作用，、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、
13、双香苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度豆素、交感胺的血浓度 2、VitB6、皮质激素、皮质激素 本药疗效本药疗效 3、乙醇增加其肝毒性、乙醇增加其肝毒性利福平（利福平（rifampicin） 1965为利福霉素的人工半合成品为利福霉素的人工半合成品橙红色橙红色广谱抗菌广谱抗菌抗抗 菌菌 作作 用用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、球菌：金葡、链、肺炎、 脑膜炎脑膜炎 2、TB 3、麻风杆、麻风杆 G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体衣原体、支原体某些病毒某些病毒抗菌谱（广）抗菌谱（广）强强敏敏感感机理：抑制机理：抑制DNA依赖的依赖的RNA多聚酶多聚酶 阻阻mRN
14、A合成合成抑菌、杀菌抑菌、杀菌耐药性：易产生；不宜单用。可能是耐药性：易产生；不宜单用。可能是 RNA多聚酶多聚酶亚单位突变，亚单位突变， 结合结合临临 床床 应应 用用1、结核、结核 适合于各型结核，联合用药适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药）（加其他第一线药）2、麻风、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：耐药金葡及其他细菌感染： 如：肺炎、如：肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等炎等
15、不不 良良 反反 应应1、消化道刺激症状、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝毒性：转氨酶 、肝肿大、黄疸等、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或或“流感综合征流感综合征”多见于大剂多见于大剂 量间歇疗法（量间歇疗法（12次次/w）4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神 紊乱等紊乱等5、致畸：早孕禁用、致畸：早孕禁用6、诱导肝药酶、诱导肝药酶 自身诱导自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、 口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、
16、地口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等高辛、巴比妥类等利福喷汀（利福喷汀（rifapentine）利福定（利福定（rifandin）特点特点1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利 福平，有交叉耐药福平，有交叉耐药2、利福喷汀为长效，、利福喷汀为长效，2次次/w与利福平每日给与利福平每日给 药疗效相当药疗效相当乙胺丁醇（乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗为一线抗结核药，细胞内、外抗 菌，对耐药株有效，但对其他细菌，对耐药株有效，但对其他细 菌无效菌无效 机制：与机制：与Mg 2+结合结合 抑
17、制抑制RNA合成合成2、临床应用（、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以）以15 mg/kg/d为宜为宜 若若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查，需定期做眼科检查3、不良反应：少见、不良反应：少见 （1）球后视神经炎：视力）球后视神经炎：视力 ，红绿色盲，可逆性，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视时，视 觉障碍觉障碍 1% ,若若 25 mg/kg/d时达时达5% （2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症链霉素（链霉素（streptomycin）19
18、44 为治疗为治疗TB的第一个药物的第一个药物特点：特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 2、穿透力差（、穿透力差（Vd=0.25 l/kg）：难进入细胞）：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核骨结核 疗效差疗效差 结脑结脑 3、易产生耐药性，必联合用药、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，、毒性大， 1g/d为宜，或为宜，或2-3次次/w，疗程，疗程23月月链霉素与链霉素与PAS合用，降低耐药发生率合用，降低耐药发生率药物药物耐耐 药药 发发 生生 率率%1 月后月后2 月后月后3 月后月后4 月后月后
19、链霉素链霉素 7 28 57 70链霉素链霉素+PAS 0 3 6 6吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7 时无活性）时无活性） 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液 可达高浓度）可达高浓度） 3、无交叉耐药、无交叉耐药 4、毒性较大、毒性较大 （1）肝损害：转氨酶）肝损害：转氨酶 、黄疸、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄）少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗 对氨水杨
20、酸钠对氨水杨酸钠（para-aminosalicylic acid，PAS） 作用弱（为二线抗作用弱（为二线抗TB药）药） 特点特点 毒性小毒性小 单用耐药慢（单用耐药慢（4月才产生）月才产生） 作为联合化疗的辅助用药作为联合化疗的辅助用药五种药物的比较药物 抗菌谱 抗菌力 穿透力 耐药性 不良反应 异烟肼 结核杆菌 强+ 强 易 外周神经炎 6防治) 肝损害利福平 G- G+菌 强+ 强 较易 肝损害 结核杆菌 (与异烟肼合用易)链霉素 G- G+菌 较强+ 弱 易 (略) 结核杆菌乙胺 结核杆菌 较强+ 强 较慢 视神经炎丁醇 PAS 结核杆菌 弱+ 弱 不易 多 胃肠道反应等三、抗结核药
21、应用原则三、抗结核药应用原则1.早期用药早期用药2联合用药联合用药3.短期强化疗法：用于初发结核病的初始短期强化疗法：用于初发结核病的初始治疗，一般治疗，一般69个月，最初两个月用异烟个月，最初两个月用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三联，以后可用肼、利福平、吡嗪酰胺三联，以后可用异烟肼和利福平二联。异烟肼和利福平二联。4.长期疗法：营养不良等患者因长期疗法：营养不良等患者因12个月疗个月疗程，复发和耐药者需程，复发和耐药者需1824个月疗程。个月疗程。1.早期用药:(1)早期主要是渗出反应,组织破坏少, 可恢复性大.(2)病灶供血丰富,药物易透入细胞(3)细菌生长繁殖旺盛,代谢活跃,对 药物敏感2.
22、联合用药(1)抗菌机制不同,互相补充,增强疗效(2)减少药量,减少毒性(3)防止和延迟抗药性发生原则:异烟肼+1,2或3种 异+利(最好),异+链,异+PAS 空洞型粟粒性结核,结核性脑膜炎, 常三联或四联3.坚持长期和规律性用药 药物对生长繁殖期细菌敏感,对静止期不敏感,而结核杆菌可长期处于静止状态,故需长期给药,使全部细菌在生长期时受药物和机体抵抗力的抑制和消灭.主要是增高疗效,防止复发 长疗程法（长疗程法（18个月）个月） 初始：较强药物联合治疗初始：较强药物联合治疗69个月左右个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合巩固疗效
23、：继续用药至少一年。可联合 用药或间歇疗法（用药或间歇疗法（2次次/w） (1)开始治疗阶段: (3-6月)选用较强的药物:不间断地 联合用药. 目的目的:尽快控制症状,消灭痰菌,稳定病 变(2)巩固治疗阶段年)继续联合用药或单用异 烟肼 目的目的: :巩固疗效,避免复发,防止恶化. 而空洞型,干酪性肺炎,粟粒性结 核,结核性脑膜炎,不应少于2-3年4.短程疗法短程疗法（6个月）个月） 为强效疗法为强效疗法适于初治适于初治 1、一线药、一线药 三联或四联三联或四联 2个月个月 2、异烟肼、异烟肼 + 利福平利福平 4个月（可间歇疗法）个月（可间歇疗法） 优点：优点： 1、疗效好，复发率低、疗效
24、好，复发率低 2、患者顺应性好，康复早、患者顺应性好，康复早 3、毒性反应轻、毒性反应轻5.间歇疗法:每隔几日用药一次 2-3次/周 每次用药量加大, 优点:疗效相似,减少毒性4、适量、适量 剂量适当以保证疗效和避免毒性剂量适当以保证疗效和避免毒性 病情、用药、复查等最好在医务人病情、用药、复查等最好在医务人 员督视下，确保规范治疗员督视下，确保规范治疗6.化疗失败原因:(1)不规则或不充分治疗.(2)单用一药或中断治疗(毒性、过敏)(3)开始治疗阶段剂量不足(4)细菌产生耐药性 抗麻风病药抗麻风病药（Anti-leprosy Drugs）麻风病麻风病 病原为麻风分支杆菌病原为麻风分支杆菌 主
25、要侵害皮肤和周围神经，中晚期主要侵害皮肤和周围神经，中晚期 可累及深部组织和内脏器官可累及深部组织和内脏器官砜砜 类类氨苯砜氨苯砜 常用常用苯丙砜苯丙砜 为前药，需在体内转化为氨为前药，需在体内转化为氨醋氨苯砜醋氨苯砜 苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用氨苯砜氨苯砜为首选药为首选药特点特点 1、机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）、机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺） 2、皮肤病变部位浓度远高于正常部位、皮肤病变部位浓度远高于正常部位 3、消除缓慢、消除缓慢蓄积抑菌蓄积抑菌 4、疗程长，一般长于、疗程长，一般长于2年年 5、需联合用药、需联合用药其它抗麻风病药其它抗麻风病药 利福平利
26、福平 1、快速杀菌（强），、快速杀菌（强），4天内可杀天内可杀99.9%的活菌的活菌 仍需长期服药仍需长期服药 2、单用易致耐药、单用易致耐药联合治疗联合治疗氯法齐明（氯法齐明（clofazimine，氯苯吩嗪），氯苯吩嗪）、 作用弱，慢，需联合用药作用弱，慢，需联合用药、 机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成、 可拮抗可拮抗“麻风反应麻风反应”（用氨苯砜后菌体（用氨苯砜后菌体 破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）、 1/2长，反复用药可达长，反复用药可达70d硫硫 苯苯 咪咪 唑唑 （mercaptophenylimidazole，麻风宁），麻风宁）1、疗效较砜类好，用于砜类过敏者、疗效较砜类好，用于砜类过敏者2、疗程短、疗程短3、毒性低、毒性低4、无蓄积性、无蓄积性5、病人顺应性好、病人顺应性好
