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1、G+菌菌G -菌菌毒力毒力抑制和消灭细菌抑制和消灭细菌抑制和消灭细菌抑制和消灭细菌耐药耐药耐药耐药医治感染性疾病一定不可忽视医治感染性疾病一定不可忽视 病人的病情病人的病情 微生物状况微生物状况 医师的作用医师的作用 抗生素抗生素 抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药评估病原微生物选择抗菌药物评价疗效好坏是否为耐药菌株进一步作出处理选择是人类的基本活动选择是人类的基本活动l 著名的管理学家彼得著名的管理学家彼得. .德鲁克曾说过：德鲁克曾说过：“如果未来如果未来的历史学家回顾今天，他们会记得今天最大的改革并的历史学家回顾今天，他们会记得今天最大的改革并不是技术或网络的革新，而是不是技术或网络的革新，而是人
2、类将拥有选择人类将拥有选择”l 信息信息，是选择的基础；，是选择的基础；思考，思考，可以帮你作出选择，可以帮你作出选择，信息信息+ +思考思考选择就是一种选择就是一种智慧智慧l 人生是一连串的选择的过程，有风雨，也有阳光人生是一连串的选择的过程，有风雨，也有阳光l 选择选择，一是为自己选择，一是为他人选择，如果，一是为自己选择，一是为他人选择，如果为他人选择如同为自己选择一样，那就是为他人选择如同为自己选择一样，那就是智慧与道德智慧与道德的完美结合的完美结合 医师一生医师一生为病人选择为病人选择，选择选择是医生是医生智慧的结晶智慧的结晶。今天要今天要交流的信息交流的信息是，如何为病人选好抗生素
3、，为患是，如何为病人选好抗生素，为患者解除痛苦、缩短病程、治愈病人者解除痛苦、缩短病程、治愈病人 为病人做选择要有为病人做选择要有“三戒三戒”“”“两防两防”“”“一积累一积累” 一、力戒对药物一、力戒对药物“不解不解”, ,应做到对药应做到对药无所不知无所不知 二、力戒对病情二、力戒对病情“盲目盲目”, ,应做到对病应做到对病了如指掌了如指掌 三、力戒人为的三、力戒人为的“诱惑诱惑”, ,应做到对钱应做到对钱不为所动不为所动 一、防药物治疗一、防药物治疗“无效无效”, ,应做到用药应做到用药方法正确方法正确 二、防药物诱导二、防药物诱导“耐药耐药”, ,应做到掌握应做到掌握耐药规律耐药规律
4、一、积累，在治疗中经常一、积累，在治疗中经常“反躬自省反躬自省”，总结经，总结经验吸取教训验吸取教训 一、安全、有效，防、治耐药菌一、安全、有效，防、治耐药菌l大家已经熟悉或应该熟悉的有：大家已经熟悉或应该熟悉的有：l药效学药效学/ /药动学药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / = PD/PK=Pharmacodynamics / l Pharmacokinetic Pharmacokinetic lT1/2:T1/2:半衰期半衰期lTmax/hTmax/h：平均达峰时间平均达峰时间/ /小时小时lCmaxCmax：平均血药浓度平均血药浓度lAUC24AUC24：2424
5、小时小时药时曲线下面积（表观面积）药时曲线下面积（表观面积）lMIC50MIC50和和MIC90MIC90最小抑菌浓度最小抑菌浓度lMBCMBC最小杀菌浓度最小杀菌浓度lAUC24/MICAUC24/MIC7575，（，（100-125100-125）lCmax/MICCmax/MIC88，（，（8-108-10）l l浓度依赖型浓度依赖型抗生素抗生素 l时间依赖型时间依赖型抗生素抗生素 l抗生素抗生素后效应后效应（Post Antibiotic EffectPost Antibiotic Effect）l交叉交叉过敏反应过敏反应 l给药给药安全性安全性l药品药品不良反应不良反应(Advers
6、e Drug Reaction,ADR)(Adverse Drug Reaction,ADR) l药品药品不良事件不良事件(Adverse Drug Event,ADE)(Adverse Drug Event,ADE) l不良反应的不良反应的预防预防l抗生素抗生素持效时间持效时间 l以上内容今天不再重复以上内容今天不再重复着重强调以下几个问题着重强调以下几个问题l超过超过MICMIC浓度浓度的用药时间的用药时间40%40%50%50%才有效才有效l防突变浓度防突变浓度( (Mutant prevention concentration,MPC)l细菌突变选择窗细菌突变选择窗( (Mutant
7、selection window,MSW)l如何判读药敏报告如何判读药敏报告 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12hMIC876543210血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间的时间的时间( (TMICTMIC值值值值) )MICMIC值值值值40%50%40%50%的的的的时间时间时间时间，是时间依赖性抗生素杀菌活，是时间依赖性抗生素杀菌活，是时间依赖性抗生素杀菌活，是时间依赖性抗生素杀菌活性的性的性的性的主要药效动力学参数主要药效动力学参数主要药效动力学参数主要药效动力学参数，也是最好的，也是最好的，也是最好的，也是最好的疗效预测参数疗效
8、预测参数疗效预测参数疗效预测参数TMICTMIC至少至少至少至少在在4050时时，才可能提供，才可能提供，才可能提供，才可能提供最优化的疗效最优化的疗效最优化的疗效最优化的疗效和产生和产生和产生和产生最低细菌耐药性最低细菌耐药性最低细菌耐药性最低细菌耐药性MPCMPC值值TMICTMIC 值值值值 40405050时时时时第一次注射第一次注射第二次注射第二次注射MICMICmg/Lmg/Ll 值得注意和重视的值得注意和重视的MPCMPC概念：概念： l MPC MPC= =在接种细菌量为在接种细菌量为10101010CFU/mlCFU/ml的琼脂平板上用的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，稀释法
9、进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度不出现菌落生长的抗菌素浓度即为即为MPC=MPC=防突变浓度防突变浓度；l 以以MPCMPC为上限，为上限，MICMIC为下界为下界，这一浓度范围为，这一浓度范围为MSW=MSW=细菌突变选择窗细菌突变选择窗：血药浓度：血药浓度在在MSWMSW范围内范围内时，时，敏感敏感菌株菌株受抑制，受抑制，突变耐药株突变耐药株仍可繁殖。血药浓度仍可繁殖。血药浓度MICMPCMPC时可时可限制限制突变耐药突变耐药株的产生，临床疗效好株的产生，临床疗效好01.51.52.02.03.0h3.0hMICMICMPCMPCMICMICmg/Lmg/L8 87 76 6 5
10、54 43 32 21 10 0 MPCMPC的应用是防止耐药菌株产生的根本的应用是防止耐药菌株产生的根本防突变浓度防突变浓度防突变浓度防突变浓度可限制突变耐药株的产生可限制突变耐药株的产生MSWMSW敏感株受敏感株受抑制抑制，突变耐药株，突变耐药株仍可繁殖仍可繁殖细菌继续细菌继续繁殖繁殖，促进新的突变耐药株，促进新的突变耐药株产生产生Mutant prevention concentration,MPCMutant selection window,MSW2.52.5如何判读药敏试验报告如何判读药敏试验报告l肺炎链球菌肺炎链球菌(药敏举例药敏举例)l试验试验 药物药物 药敏测药敏测 判断标准
11、判断标准l药物药物 敏感度敏感度 试结果试结果 R S l头孢羟氨苄头孢羟氨苄 S 28 =17 21l美罗培南美罗培南 R 15 =15 20l舒普深舒普深 I 25 =17 22l MPC MIClMPCMIC MSW 细菌突变选择窗细菌突变选择窗二、耐药机制进展与抗生素二、耐药机制进展与抗生素选择选择l 选择选择药物，历史上有过许多药物，历史上有过许多教训教训：l 50 50年代，年代，磺胺类药物引起的磺胺类药物引起的肾病肾病；链霉素引起的；链霉素引起的耳聋耳聋l 60 607070年代，年代，庆大霉素引起的庆大霉素引起的耳聋；耳聋；四环素引起四环素引起的的黄牙；黄牙；青霉素引起的青霉素
12、引起的青霉素耐药菌青霉素耐药菌l 到了到了80809090年代，上述问题得到了遏制，耐药问年代，上述问题得到了遏制，耐药问题又成了头等重要的大事题又成了头等重要的大事l 80809090年代抗生素的数量猛增，诱导的耐药菌株，构年代抗生素的数量猛增，诱导的耐药菌株，构成了以下成了以下三大问题三大问题l l 革兰阴性菌的革兰阴性菌的革兰阴性菌的革兰阴性菌的ESBLsESBLsESBLsESBLs问题；问题；问题；问题； l l 肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素的问题；的问题；的问题；的问题；l l 其他菌耐药问题其他菌耐药问题
13、其他菌耐药问题其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素），如耐红霉素（阿奇霉素），如耐红霉素（阿奇霉素），如耐红霉素（阿奇霉素）l 目前，面临微生物的目前，面临微生物的变异、变迁变异、变迁和抗生素的和抗生素的发展发展，大，大大增加了我们为病人选择抗生素的大增加了我们为病人选择抗生素的难度难度l 我们的我们的视角视角要从针对要从针对病原菌病原菌扩大到扩大到耐药菌上耐药菌上l 智者千虑，贵在选择智者千虑，贵在选择。选好了。选好了可以谱写生命的乐章可以谱写生命的乐章l 耐药菌株的存在，既是选择的根据，也是治疗成败的耐药菌株的存在，既是选择的根据，也是治疗成败的关键关键6060年代出现年代出现链球菌链球菌
14、和和萄球菌萄球菌耐药耐药70年代革兰阴性菌年代革兰阴性菌绿浓杆菌绿浓杆菌耐药耐药80年代革兰年代革兰阳性菌阳性菌耐药耐药革兰革兰阴性菌阴性菌阴性菌阴性菌中中ESBlsESBlsESBlsESBls问题问题问题问题肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素的问题的问题其他菌其他菌其他菌其他菌耐药问题耐药问题耐药问题耐药问题细细菌菌耐耐药药的的历历史史9090年代后年代后年代后年代后面临面临面临面临的的的的三大问题三大问题三大问题三大问题耐甲氧西林耐甲氧西林金葡金葡萄萄、肠球菌肠球菌和和肺肺炎链球菌炎链球菌的增加的增加肠球菌肠球菌肠球菌
15、肠球菌耐替可拉宁耐替可拉宁耐替可拉宁耐替可拉宁2121世纪的情况世纪的情况四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸叶酸代谢叶酸代谢叶酸代谢叶酸代谢甲氧苄定甲氧苄定甲氧苄定甲氧苄定 磺胺磺胺磺胺磺胺细胞壁合成细胞壁合成细胞壁合成细胞壁合成PBPPBP、肽延长、肽延长青霉素青霉素青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素头孢菌素头孢菌素单环单环单环单环内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类碳青霉碳青霉碳青霉碳青霉烯烯类类类类万古霉素、替可拉宁万古霉素、替可拉宁万古霉素、替可拉宁万古霉素、替可拉宁磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素DNADNADNADNA螺旋酶螺旋酶螺旋酶螺旋酶G G G G菌菌菌菌拓扑异
16、构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶G+G+G+G+菌菌菌菌 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸细胞壁细胞壁细胞壁细胞壁50505050S S S S抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂红霉素红霉素红霉素红霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素克拉霉素克拉霉素克拉霉素克拉霉素克林霉素克林霉素克林霉素克林霉素30303030S S S S抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂四环素四环素四环素四环素多西霉素多西霉素多西霉素多西霉素强力霉素强力霉素强力霉素强力霉素DNADNARibosomesRibosomes细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜Neu. Science 1992;257:1
17、064.氨基糖苷类氨基糖苷类夫西地酸夫西地酸( (立思丁立思丁) )延长因子延长因子G G抗生素的作用机制抗生素的作用机制与耐药机制是互为与耐药机制是互为因果的因果的糖肽类telavacin恶唑烷酮linezolid酯肽datomycin链阳synercid酮内酯telithromycin核糖体核糖体合成酶合成酶还原酶还原酶耐药机制耐药机制的的类别与类别与抗生素选择抗生素选择 固有耐药固有耐药 （intrinsic resistanceintrinsic resistanceintrinsic resistanceintrinsic resistance） 由染色体由染色体由染色体由染色体基因
18、基因基因基因决定，代代相传的决定，代代相传的决定，代代相传的决定，代代相传的天然耐药天然耐药天然耐药天然耐药 如：如：如：如：肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌对对对对青霉素耐药青霉素耐药 链球菌属链球菌属链球菌属链球菌属对对对对庆大霉素耐药庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌嗜麦芽假单胞菌对对对对碳青霉烯类耐药碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌对对对对氨苄青霉素耐药氨苄青霉素耐药 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌天然携带染色体介导的天然携带染色体介导的AmpCAmpC酶酶，因此，因此对对内酰胺类、酶抑制剂、喹诺酮
19、类、氨基糖苷类、磺内酰胺类、酶抑制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、头霉素天然耐药胺类、头霉素天然耐药 获得耐药获得耐药（acquired resistanceacquired resistanceacquired resistanceacquired resistance） 通过通过通过通过质粒质粒介导或介导或介导或介导或染色体染色体介导发生介导发生介导发生介导发生变异变异获得耐药获得耐药获得耐药获得耐药l 细菌产生了细菌产生了新的青霉素结合蛋白新的青霉素结合蛋白 (PBP(PBP1 16 6) ) PBPPBP1A1A、1B1B，PBPPBP2A2A、2B2B、2X2X，PBPPBP3A3
20、A、3B3B 细菌产生灭活抗生素的细菌产生灭活抗生素的水解酶水解酶ESBLsESBLs、AmpCAmpC、L1L1、L2L2等，等，改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达300300余种余种 细菌的细菌的转运蛋白、外膜通道蛋白、连接蛋白等转运蛋白、外膜通道蛋白、连接蛋白等共共同作用，将抗生素快速同作用，将抗生素快速泵出泵出 革兰阴性菌的革兰阴性菌的膜孔蛋白数量减少、孔径变小或缺膜孔蛋白数量减少、孔径变小或缺失，失，从而从而阻止药物进入阻止药物进入细菌体内细菌体内 抑制细菌蛋白抑制细菌蛋白核糖体核糖体30s30s、50s50s、60s60s、70s70s的合成的合成
21、 转座子转座子、整合子整合子、基因盒基因盒等等关于细菌产生耐药机制的进展关于细菌产生耐药机制的进展不同抗菌药物诱导细菌产生的耐药机制不同抗菌药物诱导细菌产生的耐药机制l 青霉素类青霉素类青霉素酶、甲氧西林酶、青霉素酶、甲氧西林酶、PBPsPBPsl - -内酰胺类内酰胺类ESBLsESBLs、AmpCAmpC酶酶l 大环内酯类、克林霉素大环内酯类、克林霉素乙酰转移酶、乙酰转移酶、靶核糖靶核糖体变异、膜孔蛋白缺失阻止药物进入、将药物泵出体变异、膜孔蛋白缺失阻止药物进入、将药物泵出l 喹诺酮类喹诺酮类G-G-菌菌DNADNA旋转酶或旋转酶或G+G+菌拓扑异构酶菌拓扑异构酶发生变异发生变异l 氨基苷
22、类氨基苷类细菌产生细菌产生钝化酶分钝化酶分：磷酸转移酶、磷酸转移酶、腺苷转移酶、乙酰转移酶腺苷转移酶、乙酰转移酶l 糖肽类抗生素糖肽类抗生素膜氨基酸变异膜氨基酸变异l 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药二氢叶酸合成酶、还原酶二氢叶酸合成酶、还原酶l 氯霉素氯霉素细菌产生细菌产生乙酰转移酶、核苷转移酶乙酰转移酶、核苷转移酶细菌与不同抗菌药物耐药机制之间的关系细菌与不同抗菌药物耐药机制之间的关系l耐药机制耐药机制 常见的细菌常见的细菌l青结合蛋白亚类青结合蛋白亚类 肺炎链球菌肺炎链球菌l青霉素酶青霉素酶 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌l甲氧西林酶甲氧西林酶 肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌lESBLsESBLs酶酶
23、肠球菌肠球菌lAmpCAmpC型酶型酶 大肠埃希菌大肠埃希菌lL1金属金属酶酶 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌lL2丝氨酸氨酸酶酶 沙雷氏菌沙雷氏菌lG-菌阻止菌阻止药进入入 枸枸缘酸杆菌酸杆菌l多种外排多种外排泵 沙沙门菌属菌属l氨基苷氨基苷钝化化酶酶 伤寒杆菌寒杆菌lDNA旋旋转酶酶 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌l拓扑异构拓扑异构酶酶 铜绿假假单胞菌胞菌l整合子等整合子等 嗜麦芽假嗜麦芽假单胞菌胞菌细胞壁PBPPBPPBP细菌细胞壁的合成有赖于细菌细胞壁的合成有赖于PBP(PBP(青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白) )的存在的存在PBPPBP12345细菌细胞 细胞膜细胞浆细胞浆 PBPs PBPs 参予细
24、菌细胞壁的合成参予细菌细胞壁的合成 细胞壁细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBPPBPb- lactamPBP细胞壁被破坏细胞壁被破坏抑制抑制PBPsPBPsb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam细胞膜细胞膜b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素b-lactam =b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素b-b-内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁b-b-b-b-内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBPPBPPBPPBP结合，使结合，使结合，使结合，使PBPPBPPBPPBP失
25、活，失活，失活，失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的PBPPBPPBP-lactamaseb-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素被破坏被破坏-lactamaseb-lactamb-lactamb-lactam细胞浆细胞浆细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜-lactamaseb-lactamb-lactamase = b-内酰胺酶内酰胺酶b-b-内酰胺酶破坏内酰胺酶破坏b-b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素细菌产生的细菌产生的细菌产生的细菌产生的b-b-b-b-内酰胺酶，水解破坏内酰胺酶，水解破坏内酰胺酶，水解破坏内
26、酰胺酶，水解破坏b-b-b-b-内酰胺抗生素，内酰胺抗生素，内酰胺抗生素，内酰胺抗生素，使之不能与使之不能与使之不能与使之不能与PBPPBPPBPPBP结合结合结合结合bbb细胞膜细胞膜PBPPBPb-lactamPBP耐酶b-内酰胺类抗生素，甲氧西林，头孢菌素，碳青霉烯类b-lactamaseb-lactamaseb-lactamaseb-lactamMPBPMb-lactamMb-lactamMb-lactamM细胞壁细胞壁细胞浆细胞浆细胞壁被破坏细胞壁被破坏b-lactamaseb-lactamase = b-内酰胺酶内酰胺酶耐耐b-b-内酰胺酶的内酰胺酶的b-b-内酰胺类抗生素内酰胺类
27、抗生素耐酶耐酶耐酶耐酶b-b-b-b-内酰胺类抗生素自身的化学结构特点，使得其不易被内酰胺类抗生素自身的化学结构特点，使得其不易被内酰胺类抗生素自身的化学结构特点，使得其不易被内酰胺类抗生素自身的化学结构特点，使得其不易被b-b-b-b-内酰胺酶水解，仍然能与内酰胺酶水解，仍然能与内酰胺酶水解，仍然能与内酰胺酶水解，仍然能与PBPPBPPBPPBP结合，破坏细菌细胞壁合成结合，破坏细菌细胞壁合成结合，破坏细菌细胞壁合成结合，破坏细菌细胞壁合成q研究发现：研究发现：MRSA/MRSEMRSA/MRSE的耐药机制与细菌产生一种低亲的耐药机制与细菌产生一种低亲和力青霉素结合蛋白有关和力青霉素结合蛋白
28、有关(PBP 2a(PBP 2a或或PBP PBP 2)2)l合成合成PBP 2aPBP 2a的基因是的基因是mecAmecAlmecAmecA基因在基因在MRSA/MRSEMRSA/MRSE菌株中呈高度保守菌株中呈高度保守MRSMRS菌株的耐药机制菌株的耐药机制mecA基因可以通过基因水平转移获得基因可以通过基因水平转移获得细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆PBPb-lactamMPBPPBPfemAAux.genesb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-内酰胺类抗生素耐酶耐酶耐酶耐酶b-
29、b-b-b-内酰胺类抗生素很难与内酰胺类抗生素很难与内酰胺类抗生素很难与内酰胺类抗生素很难与PBP 2aPBP 2aPBP 2aPBP 2a结合，因此在结合，因此在结合，因此在结合，因此在PBPPBPPBPPBP失活的情况下，失活的情况下，失活的情况下，失活的情况下，有赖于有赖于有赖于有赖于PBP 2aPBP 2aPBP 2aPBP 2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁MRSMRS独特的耐药机制独特的耐药机制低亲和力青霉素结合蛋白低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a)(PBP2a)转肽交叉连结转肽交叉
30、连结万古霉素细胞膜PBP合成中的粘肽连合成中的粘肽连结结阻断交叉连结阻断交叉连结转糖作用被阻止转糖作用被阻止糖糖万古霉素万古霉素独特的抗菌作用机制独特的抗菌作用机制万古霉素的杀菌机制与万古霉素的杀菌机制与万古霉素的杀菌机制与万古霉素的杀菌机制与PBPPBPPBPPBP无关无关无关无关万古霉素万古霉素作用机制作用机制q抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成q改变细菌细胞膜的通透性改变细菌细胞膜的通透性q阻碍细菌阻碍细菌 RNA RNA 的合成的合成Lyytikainen et al. Eur J Clin Microbial Infect Dis 1996PBP1a (79.7 Kda)G+G
31、+菌耐菌耐- -内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的机制机制: : PBPPBP修饰修饰PBP1b (89.6 Kda)PBP2x (82.3 Kda)PBP2a (80.8 Kda)PBP2b(82.3 Kda)PBP3 (45.2 Kda)PenicillinCefaclorCefprozilCeftaximeCefuroximeMRSASPSP细菌产生的细菌产生的细菌产生的细菌产生的水解酶水解酶水解酶水解酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 丝氨酸丝氨酸-内酰胺酶内酰胺酶 金属金属-内酰胺酶内酰胺酶 B组-内酰胺酶内酰胺酶 （碳青霉烯酶） L1 IMP-1 A组-内酰胺酶内酰胺酶（青霉素、超广谱酶
32、） ESBLsD组-内酰胺酶内酰胺酶（苯唑西林酶）甲氧西林酶甲氧西林酶C组-内酰胺酶内酰胺酶（头孢菌素酶L2）AmpCESBLsESBLs和和AmpCAmpC酶的不断被发现酶的不断被发现lESBLsESBLslTEMTEM= =132132种种 lSHVSHV= =5353种种 lCTX-MCTX-M= =3434种，共种，共分分4 4组：组：l CTX-M1=1 CTX-M1=1、3 3、1010、1111、1212等等1212种种l CTX-M2 CTX-M22 2、4 4、5 5等等8 8种种l CTX-M3 CTX-M39 9、TOHO2TOHO2等等1111种种l CTX-M8 CT
33、X-M88 8、2525、2626等等3 3种种lOXAOXA=11=11种种 ，合计，合计230230种种lAmpCAmpC酶的酶的DNADNA基因序列有基因序列有CMY-2CMY-2、ACT-1ACT-1、ACCACC、DHA-1DHA-1、EBCEBC、CITCIT等等6 6种种NCCLsNCCLs推荐意见推荐意见 对于产对于产ESBLsESBLs酶者，应视为对所有酶者，应视为对所有头孢菌素和氨曲南头孢菌素和氨曲南耐药耐药l 可用可用：酶抑制剂、头霉素、碳青霉酰类、氟喹酮类、：酶抑制剂、头霉素、碳青霉酰类、氟喹酮类、氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素l 对于产对于产AmpCAmpC型酶者，
34、对型酶者，对-内酰胺类、氟喹酮类、氨内酰胺类、氟喹酮类、氨基糖苷类、磺胺类耐药基糖苷类、磺胺类耐药l 可用可用：4 4代头孢、碳青霉酰类代头孢、碳青霉酰类肺炎链球菌耐大环内酯类药的肺炎链球菌耐大环内酯类药的机理机理大环内酯类大环内酯类M M表型表型外泵外泵mefmefA/EA/E基因基因msrmsrD/AD/A基因基因低耐药低耐药MICs 1-8mg/mlMICs 1-8mg/ml大环大环/ /克林克林MLSB MLSB 表型表型ermermB/AB/A基因基因高耐药高耐药MICs 16mg/mlMICs 16mg/mlerm(B)新氟喹诺酮作用机制新氟喹诺酮作用机制ABCE细细菌菌DNADN
35、ADNA旋转酶旋转酶( (拓扑异构酶拓扑异构酶II)II)拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV莫西沙星莫西沙星环丙沙星环丙沙星加替沙星加替沙星左氧沙星左氧沙星帕珠沙星帕珠沙星阴性菌阴性菌阳性菌阳性菌肺炎链球菌耐喹诺酮的机制肺炎链球菌耐喹诺酮的机制细菌细菌DNADNADNA旋转酶旋转酶基因片段基因片段拓扑酶拓扑酶IVIV基因片段基因片段喹诺酮耐药决定区喹诺酮耐药决定区(QRDR突变)ABCEABCEparCgyrAparC+gyrAgyrpar以绿脓杆菌为代表的耐药特性以绿脓杆菌为代表的耐药特性以绿脓杆菌为代表的耐药特性以绿脓杆菌为代表的耐药特性外膜外膜外膜外膜通通通通透性下透性下透性下透性下降降降降-
36、 - - -（OprDOprDOprDOprD缺损缺损缺损缺损）产生药物灭活酶产生药物灭活酶产生药物灭活酶产生药物灭活酶- - - -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶排出排出排出排出泵的泵的泵的泵的亢亢亢亢进进进进- - - -（OprMOprMOprMOprM过度表达过度表达过度表达过度表达）PBPsPBPsPBPsPBPs的变异的变异的变异的变异-PBP-PBP-PBP-PBP1 1 1 1A A A A、1 1 1 1B B B B PBPPBPPBPPBP2 2 2 2A A A A、2 2 2 2B B B B、2 2 2 2X X X X PBPPBPPBPPBP3 3 3 3A
37、A A A、3 3 3 3B B B B绿脓杆菌的耐药机制绿脓杆菌的耐药机制菌体外膜菌体外膜通通透性透性模式图模式图OprDOprD2 2OprMOprMMexAMexAMexBMexBPBPPBPs s-内酰胺酶内酰胺酶肽聚糖层肽聚糖层细胞细胞膜膜外膜外膜碱性碱性氨基氨基酸酸碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类? ?进不去进不去外泵外泵抗抗 绿绿 脓脓 杆杆 菌菌 活活 性性不受不受D2通道缺失的影响，对绿脓杆菌显示出抗菌活性通道缺失的影响，对绿脓杆菌显示出抗菌活性绿绿脓脓杆杆菌菌外外膜膜通通透透性性示示意意图图20052005年细菌耐药性检测结果年细菌耐药性检测结果l菌株数菌株数 革兰
38、阴性菌革兰阴性菌 革兰阳性菌革兰阳性菌l22774 22774 66.9% 33.1%66.9% 33.1%l肺炎链球菌肺炎链球菌耐青霉素耐青霉素61%61%l流感嗜血杆菌产酶率流感嗜血杆菌产酶率8.4%8.4%l金葡菌金葡菌耐甲氧西林耐甲氧西林69%(52%69%(52%93%)93%)l凝固酶阴性金葡菌凝固酶阴性金葡菌耐甲氧西林耐甲氧西林82%(74%82%(74%95%)95%)l粪肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率粪肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率61.4%61.4%20052005年细菌耐药性检测结果年细菌耐药性检测结果l屎肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率屎肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率81.9%8
39、1.9%l大肠埃希菌产大肠埃希菌产ESBLsESBLs检出率检出率38.9%(20%38.9%(20%57%)57%)l肺炎克雷白菌产肺炎克雷白菌产ESBLsESBLs检出率检出率39.1%(13%39.1%(13%70%)70%)l各种肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药率为各种肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药率为0%3%l铜绿假单胞菌和不动杆菌属对碳青霉烯类耐药率铜绿假单胞菌和不动杆菌属对碳青霉烯类耐药率30%l上海地区发现上海地区发现3株株屎肠球菌屎肠球菌耐万古霉素耐万古霉素，其中，其中2 2株属株属l VanAVanA型，型，1 1株属株属VanBVanB型耐药型耐药DANGEROUS选择选择病原
40、微生物病原微生物病原微生物病原微生物治疗治疗不理想不理想或或失败失败的可能原因的可能原因抗生素靶位不正确抗生素靶位不正确抗生素靶位不正确抗生素靶位不正确抗生素抗生素抗生素抗生素ESBLsESBLsESBLsESBLsAmpCAmpCAmpCAmpC从治疗失败中从治疗失败中掌握耐药规律掌握耐药规律 l青霉素类：青霉素类：（无效时，可能无效时，可能产青霉素酶）产青霉素酶）l广谱青霉素广谱青霉素：（青霉素酶或（青霉素酶或ESBLsESBLs）氨苄青霉素，阿氨苄青霉素，阿l 莫西林莫西林l抗葡萄球菌青霉素：抗葡萄球菌青霉素：（无效时，可能无效时，可能产耐甲氧西产耐甲氧西l 林酶）林酶）苯、苯、氯氯唑西
41、林，唑西林，新青霉素新青霉素IIII，甲氧西林，甲氧西林l抗假单胞菌青霉素抗假单胞菌青霉素：（无效时，可能为无效时，可能为多重耐药菌）多重耐药菌）l 哌拉西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林哌拉西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林l抗抗G-G-菌青霉素菌青霉素：（无效时，可能为无效时，可能为产产ESBLsESBLs耐药菌）耐药菌）l 美西林、美西林、匹美西林、替莫西林匹美西林、替莫西林头孢菌素类头孢菌素类l第一代第一代：（无效时，可能为无效时，可能为甲氧西林酶耐药菌）甲氧西林酶耐药菌）l 头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄l （力欣奇）、（力欣奇）、头
42、孢硫脒头孢硫脒（仙力素）、头孢塞吩（仙力素）、头孢塞吩l （锋塞星）、头孢替唑（特子社复、益替欣、（锋塞星）、头孢替唑（特子社复、益替欣、l 替拉姆）、头孢菌素（舒复）替拉姆）、头孢菌素（舒复）l第二代第二代：（无效时，可能无效时，可能为为G+G+甲氧西林酶或甲氧西林酶或G- ESBLsG- ESBLs）l 头孢呋新头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、（西力欣、优乐新、新福欣、天心、l 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）、亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）、头孢克罗头孢克罗l （希克劳、可福乐、优克诺）（希克劳、可福乐、优克诺）l第三代第三代： （无效时，可能为无效时，可能为产产ESBlsESBl
43、s或或AmpCAmpC酶耐药酶耐药l 菌）菌）头孢噻肟头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭）、（凯福隆、凯帝龙、安塞铭）、l 头孢曲松头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞l 嗪、罗氏芬）嗪、罗氏芬）l抗假单胞菌三代抗假单胞菌三代： （无效时，可能为无效时，可能为多重耐药菌）多重耐药菌）l 头孢他定头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧l 肟、益他欣、复敌、英贝齐、达力欣）、肟、益他欣、复敌、英贝齐、达力欣）、头孢头孢l 他美酯他美酯（力欣美）、（力欣美）、头孢克肟头孢克肟（力建克、彼优（力建克、彼优l 素、世福素、克妥）、素、世
44、福素、克妥）、头孢哌酮头孢哌酮l第四代：第四代：（无效可能无效可能不是不是AmpCAmpC酶，而是其他机制）酶，而是其他机制）l 头孢吡肟头孢吡肟（马斯平，信力威）（马斯平，信力威）l头霉素类头霉素类（无效时，可能为无效时，可能为产产AmpAmp酶或其他耐药菌）酶或其他耐药菌）l 头孢西丁、头孢西丁、头孢美唑头孢美唑（与二代相似）、头孢替坦（与二代相似）、头孢替坦l碳氢霉烯类碳氢霉烯类：( (无效时，可能无效时，可能为产为产IMP-1IMP-1酶或其他酶或其他l 耐药菌）耐药菌）美罗培南美罗培南= =美平、倍能；美平、倍能；亚胺倍南亚胺倍南+ +西司西司l 他定他定= =泰能泰能l单环类单环类
45、：( (无效时，可能为无效时，可能为产产ESBLsESBLs酶或酶或G+G+菌感染）菌感染）l 氨曲南、氨曲南、卡芦莫南卡芦莫南l氧头孢烯类氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢？：拉氧头孢、氟氧头孢？其其 他他l阿奇霉素阿奇霉素( (希舒美希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐、泰力特、因培康、舒美特、抒乐l 康、搏抗、开奇、泰力特康、搏抗、开奇、泰力特) )（阻止药物进入或泵（阻止药物进入或泵l 出）出） l利福霉素利福霉素( (立复欣、立福定立复欣、立福定) ) l万古霉素万古霉素( (稳可信稳可信、万迅、万迅) ) （PBPPBP修饰）修饰）l替可拉宁替可拉宁（PBPPBP修饰）修饰）l克林霉素
46、克林霉素( (克林美、天方力泰、力深、博士多他、益君克林美、天方力泰、力深、博士多他、益君l 定、搏乐定、搏乐) )（ESBLsESBLs、甲氧西林酶、甲氧西林酶）l氨苄西林舒巴坦氨苄西林舒巴坦（优立新优立新、先瑞司安、舒氨西林、先瑞司安、舒氨西林、l 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、l 青坦威）青坦威） AmpCAmpC酶或其他耐药机制酶或其他耐药机制l阿莫西林克拉维酸阿莫西林克拉维酸（爱美丁爱美丁、力百丁、安奇、安灭、力百丁、安奇、安灭l 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣）菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣）l AmpCAmpC酶或其他耐药机制酶或
47、其他耐药机制l阿莫西林舒巴坦阿莫西林舒巴坦（威奇达）威奇达）威奇达）威奇达） AmpCAmpC酶或其他耐药机制酶或其他耐药机制l头孢塞肟舒巴坦头孢塞肟舒巴坦（卓立佳卓立佳） AmpCAmpC酶或其他耐药机制酶或其他耐药机制l头孢曲松舒巴坦头孢曲松舒巴坦（可塞舒可塞舒、冷生舒复）、冷生舒复） AmpCAmpC酶或其酶或其l 他耐药机制他耐药机制加酶抑制剂的抗生素加酶抑制剂的抗生素l替卡西林克拉维酸替卡西林克拉维酸（特美丁特美丁、泰美丁）、泰美丁）、泰美丁）、泰美丁） AmpCAmpC酶或酶或l 其他耐药机制其他耐药机制l头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦（舒普深舒普深、铃兰欣、利君哌舒、铃兰欣、利君哌
48、舒、铃兰欣、利君哌舒、铃兰欣、利君哌舒、l l 先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、l l 可塞舒）可塞舒）可塞舒）可塞舒） AmpCAmpC酶或其他耐药机制酶或其他耐药机制l哌拉西林舒巴坦哌拉西林舒巴坦（特灭特灭、白丁）、白丁）、白丁）、白丁） AmpCAmpC酶或其他耐药酶或其他耐药l 机制机制l美洛西林舒巴坦美洛西林舒巴坦（凯唯可凯唯可、英力）、英力）（无效时，可能无效时，可能l 为为AmpCAmpC酶）或其他耐药机制酶）或其他耐药机制l哌拉西林他唑巴坦哌拉西林他唑巴坦（特智欣特智欣, ,
49、可与马斯评比美）针对可与马斯评比美）针对l AmpCAmpC酶，酶，无效时可能为其他耐药机制无效时可能为其他耐药机制 -内内 酰酰 胺胺 酶酶 的的 分分 类类 (1995)(1995)lBuch /Buch /分子学分类分子学分类 最最 佳佳 底底 物物 代代 表表 酶酶 克拉维酸克拉维酸/ /舒巴坦舒巴坦/ /他唑巴坦他唑巴坦 lC 1 C C 1 C 头孢菌素类头孢菌素类 G-G-菌菌AmpCAmpC酶酶,MIR-1 ,MIR-1 lP 2a A P 2a A 青霉素类青霉素类 G+G+菌产的青霉素酶菌产的青霉素酶 + + + + + +lP 2b A P 2b A 头孢头孢/ /青霉素
50、青霉素 TEMTEM-1,2.-1,2.SHVSHV-1 + + +-1 + + +lP 2be A P 2be A 青青/ /头头/ /单环素单环素 TEM,SHV,TEM,SHV,克产克产K1,MEN1 + + +K1,MEN1 + + +lP 2br* A P 2br* A 青霉素青霉素 TEM,TRC,TEM,TRC, PSE-1PSE-14 +/- + +4 +/- + +lP 2c A P 2c A 青霉素青霉素/ /羧苄霉羧苄霉 OXAOXA-11,-11,CTX-MCTX-M + + + + + +lP 2d D P 2d D 青霉素青霉素/ /苯唑青苯唑青 OXA-10, P
51、SE-2 +/- + +OXA-10, PSE-2 +/- + +lP 2e A P 2e A 头孢菌素类头孢菌素类 变杆菌产变杆菌产ESBLsESBLs + + + + + +lP 2f* A P 2f* A 青青/ /头头/ /碳青烯碳青烯 阴沟阴沟NMC-A,Imi-1,NMC-A,Imi-1,沙沙Sme-1 + + +Sme-1 + + +lC 3* B C 3* B 多数多数内酰内酰(Zn)(Zn)麦单孢菌麦单孢菌LILI, ,类杆菌类杆菌CcrA CcrA + +lCP 4* CP 4* 未定未定 青霉素类青霉素类 洋葱假单孢菌产青霉素酶洋葱假单孢菌产青霉素酶 + +lC=C=染色
52、体；染色体；P=P=质粒；质粒；Bush jacoby(1995)Bush jacoby(1995)三、门诊抗生素的选择三、门诊抗生素的选择 （面对患者的思考）面对患者的思考）面对患者的思考）面对患者的思考）l发达国家发达国家病毒感染多见，病毒感染多见，发展中国家发展中国家细菌感染多见细菌感染多见l患者的患者的基础疾病？基础疾病？l体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹l感染性疾病的感染性疾病的“微生物环境微生物环境”状况状况l病毒？血象、病毒？血象、CRPCRPl细菌？细菌？G+G+菌？菌？G-G-菌？菌？ 关于关于“姑息养凶姑息养凶”和和“截变而安截变而安”的
53、讨论的讨论社区社区G G菌、菌、G G菌菌感染的不同情况感染的不同情况 社区感染中社区感染中G G菌菌多见于：多见于： 年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 社区感染中社区感染中G G菌菌多见于：多见于： 新新生生儿儿、营营养养不不良良、慢慢性性、泌泌尿尿系系统统感感染染、久久治治不愈的重症感染不愈的重症感染记住社区记住社区呼吸道感染病原中的呼吸道感染病原中的主要细菌主要细菌166例例咽炎咽炎的病原分布的病原分布120例例化脓性化脓性扁桃体炎扁桃体炎的病原分布的病原分布97例例中耳炎中耳炎的病原分布的病原分布l 把握病情，对症治疗把握病情，对症治
54、疗l 目前上市的口服抗生素有目前上市的口服抗生素有：l头孢羟氨苄（力欣奇）头孢羟氨苄（力欣奇） 青霉素青霉素V V 氨苄青霉素氨苄青霉素 羟氨苄羟氨苄l头孢克罗（希刻劳）头孢克罗（希刻劳） 阿莫阿莫/ /棒酸棒酸 头孢氨苄头孢氨苄 头孢拉定头孢拉定 头孢呋新酯（西力欣）头孢呋新酯（西力欣） 氯碳头孢氯碳头孢 头孢地尼头孢地尼 头孢博肟头孢博肟l头孢他美酯（力欣美）头孢他美酯（力欣美） 头孢妥仑酯头孢妥仑酯 磷霉素钙磷霉素钙l头孢克肟（四福素）头孢克肟（四福素） 红霉素红霉素 克拉霉素克拉霉素 罗红霉素罗红霉素l阿奇霉素（希舒美）阿奇霉素（希舒美） 等等1010数种数种l 如果要如果要静脉点滴静
55、脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择，可在青霉素族及头孢一、二代中选择，尽量不用尽量不用三代头孢菌素三代头孢菌素l 新开发的口服抗生素的特点：新开发的口服抗生素的特点：l 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株，尤其对金葡菌敏感株l 增强了对增强了对-内酰胺内酰胺酶的稳定性酶的稳定性l 口服吸收非常快，空腹口服可口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率提高吸收率l l 组织渗透性好组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短、半衰期有所延长、达峰时间缩短对门诊病人首先要假定它们是敏感菌对门诊病人首先要假定它们是敏感菌l1、考虑：肺炎链球菌，用、
56、考虑：肺炎链球菌，用力欣奇力欣奇或头孢克罗或头孢克罗l2、考虑：嗜血流感杆菌，用、考虑：嗜血流感杆菌，用希舒美希舒美l3、考虑：上述二者，用、考虑：上述二者，用力欣奇希舒美力欣奇希舒美l4 4、考虑：上述治疗无效，可能为、考虑：上述治疗无效，可能为G G菌，可用菌，可用头孢克头孢克l 肟或头孢他美酯肟或头孢他美酯l5 5、支、依原体、支、依原体IgMIgM阳性，先后用阳性，先后用红霉素红霉素、克拉霉素、克拉霉素、l 罗红霉素之一种，再用罗红霉素之一种，再用希舒美，不可同时使用希舒美，不可同时使用l6 6、慢性咳嗽，如果是过敏体质，过敏原、慢性咳嗽，如果是过敏体质，过敏原、CRPCRP不升不升l
57、 高、痰中伊红细胞计数升高，高、痰中伊红细胞计数升高，以寻找原因以寻找原因l7 7、高热、面色难看的病人尽量收住医院，以防、高热、面色难看的病人尽量收住医院，以防超抗原超抗原l 引起的超敏反应引起的超敏反应! !01.51.52.02.03.0h3.0h第一折点第一折点第一折点第一折点第二折点第二折点第二折点第二折点MICMICmg/Lmg/L8 87 76 6 5 54 43 32 21 10 0 在容许范围内加大剂量，在容许范围内加大剂量，抬高抬高MIC的折点的折点在容许范围内加大在容许范围内加大在容许范围内加大在容许范围内加大 内酰胺类抗生内酰胺类抗生内酰胺类抗生内酰胺类抗生素素素素的剂
58、量，这样可的剂量，这样可的剂量，这样可的剂量，这样可以尽可能地消耗掉以尽可能地消耗掉以尽可能地消耗掉以尽可能地消耗掉 内酰胺酶，以内酰胺酶，以内酰胺酶，以内酰胺酶，以保证抗生素的作用保证抗生素的作用保证抗生素的作用保证抗生素的作用2.52.5用药是否符合循证医学的分级用药是否符合循证医学的分级用药是否符合循证医学的分级用药是否符合循证医学的分级 按照循证医学原则，将治疗方法的可靠程度一般按照循证医学原则，将治疗方法的可靠程度一般分为分为3 3级：级： I I级级：完全依据科学证据，合理可靠：完全依据科学证据，合理可靠 IIII级级：有一定科学依据，并得到专家支持，合理：有一定科学依据，并得到专
59、家支持，合理 IIIIII级级：科学依据不足，但有专家及资料支持：科学依据不足，但有专家及资料支持 我们要讨论的治疗问题属于我们要讨论的治疗问题属于IIII级或级或IIIIII级范畴级范畴四、住院病人抗生素的选择四、住院病人抗生素的选择l全面全面采集病史要采集病史要l围绕围绕“臆断臆断”进行实验室检查进行实验室检查l影像学影像学检查不可或缺检查不可或缺l多方位寻找切入点多方位寻找切入点，进行综合分析，进行综合分析l成大事者，善抓机遇成大事者，善抓机遇尽一切可能作尽一切可能作病原学检查病原学检查注意感染的注意感染的多米诺骨牌现象多米诺骨牌现象避免避免院内感染院内感染（再感染）（再感染）警惕警惕新
60、细菌新细菌造成的感染造成的感染倍加注意细菌的倍加注意细菌的耐药问题耐药问题细菌产生的水解酶细菌产生的水解酶-内酰胺酶内酰胺酶lG+G+菌所产的酶菌所产的酶: :l青霉素酶青霉素酶A A组组 ESBLsESBLs l甲氧西林酶甲氧西林酶D D组组l万古霉素万古霉素 PBP16发生变异发生变异lG-G-菌所产的酶菌所产的酶: :l超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶A A组组 ESBLsESBLs l头孢菌素酶头孢菌素酶C C组组 AmpCAmpC l碳青霉烯酶碳青霉烯酶B B组组 IMP-1IMP-1 （金属酶）（金属酶）头霉素类头霉素类对水解酶稳定性好对水解酶稳定性好 l l头孢替坦头孢替坦头孢替坦头
61、孢替坦l l头孢美唑头孢美唑头孢美唑头孢美唑l l克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸 抑制抑制抑制抑制l l舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦 ESBLESBLS Sl l他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦 l l碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类HNOCCH CH2OH头霉素类的头霉素类的特点：头孢烯母核第特点：头孢烯母核第特点：头孢烯母核第特点：头孢烯母核第7 7 7 7位碳上有位碳上有位碳上有位碳上有甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基对对对对酶稳定，酶稳定，酶稳定，酶稳定，抗菌谱与抗菌活性抗菌谱与抗菌活性抗菌谱与抗菌活性抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似与头孢菌素相似与头孢菌素相似与头孢菌素相似ESBLsES
62、BLs 酶抑制剂不具有抗菌活性酶抑制剂不具有抗菌活性l酶抑制剂复方抗生素不要用于用于中枢神经系统感染酶抑制剂复方抗生素不要用于用于中枢神经系统感染，l因为未获任何国家有关部门批准因为未获任何国家有关部门批准 碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素抗生素针对针对ESBLs,AmpCESBLs,AmpC酶酶 主要针对主要针对ESBLsESBLs， AmpCAmpC酶产生菌酶产生菌有有良好的抗菌作用良好的抗菌作用 第一代有第一代有亚胺培南亚胺培南( (ImiAmpImiAmp和帕尼培南和帕尼培南( (Penipenem)Penipenem)，需需与去氢肽酶抑制剂合用与去氢肽酶抑制剂合用 第二代有第二代有美罗培南
63、美罗培南( (MeroAmpMeroAmp和百阿培南和百阿培南( (Biapenem)Biapenem)，可可以单独使用，以单独使用，在儿科应用，美平比泰能好在儿科应用，美平比泰能好 丁胺卡那不能与美平或泰能合用，因为有拮抗作用！丁胺卡那不能与美平或泰能合用，因为有拮抗作用！ 第四代头孢菌素第四代头孢菌素针对针对Amp酶酶l l头孢吡肟头孢吡肟l头孢匹罗头孢匹罗l特智欣特智欣HNOCCHCH2OHSyn2190 、 Ro48-1220 主要抑制主要抑制主要抑制主要抑制AmpC型酶型酶AmpC酶酶万古霉素等针对万古霉素等针对甲氧西林酶甲氧西林酶l HNOCCHCH2OH万古霉素万古霉素利福霉素利
64、福霉素耐万古者耐万古者改用改用替可拉宁替可拉宁恶唑烷酮类恶唑烷酮类链阳霉素类链阳霉素类抑制抑制甲氧西林酶甲氧西林酶内酰类抗生素对内酰类抗生素对碳青霉烯酶（碳青霉烯酶（IMP-1IMP-1）无效）无效l l由碳氢霉烯类由碳氢霉烯类诱导诱导产生产生l不能再用不能再用内酰类抗生素内酰类抗生素l改用大环内酯类或其他改用大环内酯类或其他H2OZnZnOHH金属金属-内酰胺酶内酰胺酶 联合用药可避免出现耐药菌株联合用药可避免出现耐药菌株l单一抗生素自然单一抗生素自然耐药变异率耐药变异率为为10-10-8 8l联用时的细菌耐药变异率为联用时的细菌耐药变异率为 10- 10-8 810-10-8 810-10
65、-1616l在在10-10-1616 的情况下细菌几乎不出现耐药的情况下细菌几乎不出现耐药 特别提醒特别提醒特别提醒特别提醒l 头孢菌素在头孢菌素在CSFCSF中占同期血浓度的率中占同期血浓度的率l 头孢呋辛头孢呋辛17178888l 头孢他啶头孢他啶20204040l 头孢曲松头孢曲松1.51.59 9l 氨曲南氨曲南对对G G菌菌无抗菌活性无抗菌活性，对病原菌未明的，对病原菌未明的l 严重感染，必须与抗严重感染，必须与抗G G菌药联合应用菌药联合应用l 庆大霉素庆大霉素主要损害前庭神经，耳蜗神经次之主要损害前庭神经，耳蜗神经次之l 阿米卡星阿米卡星主要损害耳蜗神经，都有听力障碍主要损害耳蜗
66、神经，都有听力障碍l 对肺炎链球菌对肺炎链球菌具有强大抗菌作用者为具有强大抗菌作用者为莫西沙星莫西沙星分析病情，不断评估，选好药物，合理治疗分析病情，不断评估，选好药物，合理治疗分析病情，不断评估，选好药物，合理治疗分析病情，不断评估，选好药物，合理治疗l分析原用抗生素分析原用抗生素疗效不理想疗效不理想的原因及可能的原因及可能诱生的酶类诱生的酶类l抗生素抗生素 覆盖的细菌覆盖的细菌 覆盖的酶类覆盖的酶类 诱生的酶诱生的酶 宜改用的抗生素宜改用的抗生素l青霉素青霉素 G G菌菌 （）（） 青霉素酶青霉素酶 甲氧西林类甲氧西林类l甲氧西林类甲氧西林类 G G菌菌 青霉素酶青霉素酶 甲氧西林酶甲氧西
67、林酶 万古霉素万古霉素l万古霉素万古霉素 G G菌菌 甲氧西林酶甲氧西林酶 耐万古霉素耐万古霉素 替可拉宁替可拉宁! !l二代头孢二代头孢 G G或或G G菌菌 青霉素酶青霉素酶 甲氧甲氧/ESBLs/ESBLs 万古万古/ /酶抑剂酶抑剂l三代头孢三代头孢 G G菌菌 （）（） ESBLsESBLs或或AmpC AmpC 酶抑剂或美平酶抑剂或美平l酶抑制剂类酶抑制剂类 G G菌菌 ESBLs AmpCESBLs AmpC酶酶 美平美平l美平美平 G G菌菌 ESBLs AmpCESBLs AmpC酶酶 马斯平马斯平l美平美平 G G菌菌 ESBLs ESBLs 金属酶金属酶 莫西沙星（百福乐
68、）莫西沙星（百福乐）l 大环内酯类大环内酯类按照可能产生的酶选择抗生素按照可能产生的酶选择抗生素l产青霉素酶产青霉素酶新青霉素新青霉素IIII、邻氯青霉素类、头孢菌素、邻氯青霉素类、头孢菌素l产产ESBLsESBLs碳青霉烯类碳青霉烯类 、酶抑制剂抗生素或头霉素类素、酶抑制剂抗生素或头霉素类素l产产AmpCAmpC型酶型酶四代头孢菌素、四代头孢菌素、特智欣特智欣（哌拉西林（哌拉西林/ /他唑巴坦）他唑巴坦）l产碳青霉烯酶产碳青霉烯酶改用大环、氟喹酮、氨基糖苷类抗生素改用大环、氟喹酮、氨基糖苷类抗生素l产甲氧西林酶产甲氧西林酶万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素
69、）l耐万古霉素耐万古霉素磷霉素、利福平、磷霉素、利福平、替可拉宁、夫西地酸纳（立思丁）替可拉宁、夫西地酸纳（立思丁）l产乙酰转移酶产乙酰转移酶换用换用- -内内酰胺胺类抗生素抗生素五、五、PICUPICU抗生素的选择抗生素的选择l应该多次做培养以明确细菌应该多次做培养以明确细菌lPICUPICU多见的细菌是多见的细菌是l耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌l耐甲氧西肺炎链球菌耐甲氧西肺炎链球菌l肺炎克雷白杆菌耐药株肺炎克雷白杆菌耐药株l铜绿假单胞菌耐药株铜绿假单胞菌耐药株l鲍氏不动杆菌耐药株鲍氏不动杆菌耐药株l嗜麦芽假单胞菌全面耐药株嗜麦芽假单胞菌全面耐药株l白念珠菌白念珠菌l曲菌曲菌抗生素要广覆
70、盖，降阶梯加综合治疗抗生素要广覆盖，降阶梯加综合治疗 联合联合万古霉素美平或其他万古霉素美平或其他，视培养结果和疗效渐减，视培养结果和疗效渐减l耐药耐药肺炎克或其他肺炎克或其他G-G-菌菌美平、四代头孢、特智欣美平、四代头孢、特智欣l耐甲氧耐甲氧肺链或金葡肺链或金葡万古、替可拉宁、立思丁、利福霉素万古、替可拉宁、立思丁、利福霉素l多重耐药菌多重耐药菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌美平、四代头孢、特智欣、大环美平、四代头孢、特智欣、大环l鲍氏鲍氏不动杆菌不动杆菌耐药株耐药株丁氨卡那，氨曲南、特智欣丁氨卡那，氨曲南、特智欣l阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌四代头孢菌素、碳青霉烯类、特智欣四代头孢菌素、碳青霉烯类、特智欣l嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌天然和获得性耐药菌，首选天然和获得性耐药菌，首选复方新诺明复方新诺明，早期、，早期、足量用药足量用药l忽忘支持治疗和免疫治疗忽忘支持治疗和免疫治疗谢谢谢谢
