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1、第第2626章章治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物Drugs Used in Congestive Heart Failure充血性心力衰竭充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF ) 是是一一种种多多原原因因造造成成的的心心功功能能不不全全的的表表现现，此此时时心心脏脏不不能能将将静静脉脉回回心心血血量量充充分分地地排排出出，而而造造成成动动脉脉系系统统供供血血不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征。不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征。概述心心 肌肌 病病 变变心脏前、后负荷心脏前、后负荷交感神经系统激活交感神经系统激活心肌
2、收缩力心肌收缩力、心率心率、耗氧量耗氧量心输出量心输出量血管收缩血管收缩后负荷后负荷肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系系 统统 激激 活活水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量前负荷前负荷心肌心肌 1-受体下调受体下调心肌收缩力心肌收缩力心率心率、耗氧量、耗氧量心脏肥大、变形心脏肥大、变形 静脉淤血静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、咳嗽、咯血、呼吸困难（心源性哮喘）呼吸困难（心源性哮喘）体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）颈静脉怒张颈静脉怒张. 水肿水肿. 肝脾肿大肝脾肿大. 腹水腹水胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻胃肠道淤血：恶心、呕吐
3、、腹泻（扩血管药扩血管药）（利尿药利尿药） （正性肌力药物正性肌力药物） (ACEI) (ACEI)病理环节病理环节l l心肌收缩力减弱：常见于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。l l 前负荷增加前负荷增加 后负荷增加后负荷增加 左室舒张期顺应性减退左室舒张期顺应性减退即心脏收缩前所承受的负即心脏收缩前所承受的负荷增加，当超过一定限度荷增加，当超过一定限度时心肌收缩力下降以至心时心肌收缩力下降以至心排血量降低。排血量降低。即心脏收缩排血时所即心脏收缩排血时所承受的负荷增加。承受的负荷增加。即左室舒张充盈即左室舒张充盈时的扩张能力减时的扩张能力减退。其左室舒张退。其左室舒张压明显增高，影压明
4、显增高，影响心室充盈致心响心室充盈致心力衰竭。力衰竭。药物治疗原则n n增强心肌收缩力；增强心肌收缩力；n n舒张静脉血管及排钠利尿减少血容舒张静脉血管及排钠利尿减少血容量，减轻心脏前负荷；量，减轻心脏前负荷；n n舒张阻力血管，降低外周阻力，以舒张阻力血管，降低外周阻力，以减轻心脏后负荷。减轻心脏后负荷。 药物作用环节及分类：药物作用环节及分类：1. 正性肌力药物正性肌力药物 1）强心苷类）强心苷类 caidiac glycosides: 地高辛，地高辛，2）非苷类正性肌力药物：）非苷类正性肌力药物： 磷酸二酯酶抑制剂：米力农磷酸二酯酶抑制剂：米力农, 维司力农；维司力农； -受体激动药：多
5、巴酚丁胺受体激动药：多巴酚丁胺2 . 减负荷药物减负荷药物 1） 血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦 2） -受体阻断药受体阻断药: 美托洛尔美托洛尔 3）利尿药利尿药 4）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类（）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类（NO供体药）供体药）3.逆转心肌重构肥厚药逆转心肌重构肥厚药: ACEI:卡托普利等卡托普利等（一）（一）强心苷（甙）强心苷（甙） cardiac glycoside 【来来源源】来来源源于于玄玄参参科科和和夹夹竹竹桃桃科科植植物物如如紫紫花花洋洋地地黄黄，毛毛花花洋洋地地黄黄，黄黄花花夹夹竹竹桃桃等等，故故
6、又又称称洋洋地地黄黄类类(digitalis)药药物物。临临床床常常用用的的有有地地高高辛辛(digoxin,中中效效类类), 洋洋地地黄黄毒毒苷苷(digitoxin，慢慢效效类类)及及毛毛花花苷苷丙丙(cedilanide，速速效效类类)。一、正性肌力药物一、正性肌力药物甾核甾核 内酯环内酯环三分子洋地黄毒糖三分子洋地黄毒糖地高辛的化学结构地高辛的化学结构 苷元苷元( 配基配基 )强心苷强心苷不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物药物 羟基羟基 吸收率吸收率 蛋白结合蛋白结合 肝肠循环肝肠循环 生物转化生物转化 肾排出肾排出 血浆血浆 (
7、%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛地高辛 2 6085 30 6.8 510 6090 3336h 毛花苷丙毛花苷丙 多个多个 2040 5 少少 极少极少 90100 33h毒毛花苷毒毛花苷K 多个多个 25 5 少少 0 90100 1219h强心苷强心苷【药理作用】【药理作用】 1、对心脏的作用、对心脏的作用（1）正性肌力作用（）正性肌力作用（ 加强心肌收缩力），特点加强心肌收缩力），特点： 1) 加快心肌收缩速度加快心肌收缩速度, 缩短收缩期缩短收缩期: 相对延长舒张期相对延长舒张期 2) 降
8、低已扩大心脏的耗氧量：降低已扩大心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率心肌收缩力，心室壁张力，心率) )对对CHF心脏心脏收缩力收缩力 耗氧量耗氧量; 心心排排血血量量心心室室内内残残余余血血量量心心室室容容积积室室壁壁张张力力 耗耗氧氧量量; 心率心率耗氧量耗氧量 总耗氧量总耗氧量 3) 增加心输出量增加心输出量:强心苷强心苷（2 2）负性频率作用负性频率作用 (减慢心率减慢心率) 治疗量：治疗量： 对对CHF心脏：心脏： 1. 1.心肌收缩力心肌收缩力窦弓压力感受器窦弓压力感受器反射性反射性兴奋迷走兴奋迷走神经神经 窦房结自律性窦房结自律性 心率心率 2. 增加心肌对迷走神经的敏感性
9、增加心肌对迷走神经的敏感性中毒量：兴奋交感神经中枢及外周中毒量：兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常各种心律失常 强心苷强心苷（3）对心肌传导组织的影响：）对心肌传导组织的影响：（治疗量）（治疗量）1)心心房房肌肌：传传导导加加快快 迷迷走走神神经经兴兴奋奋性性促促K+外外流流心心房房肌肌静息电位加大静息电位加大零相除极速度零相除极速度心房传导速度心房传导速度2)房室结房室结:传导减慢传导减慢 迷走神经兴奋性迷走神经兴奋性Ca2+内流内流传导传导3)浦氏纤维浦氏纤维:传导减慢传导减慢 （直接作用）直接作用） 中中毒毒量量：抑抑制制浦浦氏氏纤纤维维Na+-K+-ATP酶酶细细胞胞内内K+最最大大舒
10、舒张张电电位位(负值变小负值变小)浦氏纤维自律性浦氏纤维自律性 室性心动过速室性心动过速强心苷强心苷2、对神经系统的作用：、对神经系统的作用： 1）交感）交感-副交感神经系统：副交感神经系统： 治疗量治疗量: 负性频率作用负性频率作用 兴奋迷走神经中枢及外周兴奋迷走神经中枢及外周心率心率 ； 中毒量中毒量：兴奋交感神经中枢及外周兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常各种心律失常 2 2）中毒量中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区兴奋延脑极后区催吐化学感受区呕吐呕吐; ; 3 3）严重中毒严重中毒：兴奋中枢神经：兴奋中枢神经行为或精神失常行为或精神失常, ,谵妄谵妄, ,惊厥惊厥。3 3、利尿作用、
11、利尿作用： 正性肌力作用正性肌力作用肾血流量肾血流量-肾小球滤过功能肾小球滤过功能 抑制肾小管抑制肾小管Na-K-ATP酶酶肾小管对肾小管对Na+重吸收重吸收 强心苷强心苷【作用机制】【作用机制】 抑制心肌细胞膜上抑制心肌细胞膜上NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶 (1)(1)细细胞胞内内NaNa+ +NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+ 双双向向交交换换机机制制NaNa+ +外外流流,Ca,Ca2+2+内流内流 细胞内细胞内CaCa2+2+-收缩力收缩力(2)(2)细细胞胞内内K K+ +( (中中毒毒量量) )：KK+ +外外流流最最大大舒舒张张电电位位(负负值值变小）变小）
12、 与阈电位距离变小与阈电位距离变小心肌细胞自律性心肌细胞自律性 细细 胞胞 内内 严严 重重 失失 K K+ + 静静 息息 膜膜 电电 位位 变变 小小 零零 相相 除除 极极 速速 度度 变变 慢慢 - - -传导变慢传导变慢ATPNaCa2NaNaNaKKCa2Free Ca2+心肌收缩力心肌收缩力强心苷强心苷【临床应用】【临床应用】 一、一、慢性心功能不全（慢性心功能不全（CHFCHF）：）：1.1.伴有心房纤颤伴有心房纤颤, ,疗效最好；疗效最好；2.2.心脏前后负荷加重心脏前后负荷加重: :( (高血压高血压, ,瓣膜关闭不全瓣膜关闭不全) ) 疗效良好；疗效良好； 3.3.心心肌
13、肌病病变变: :（心心肌肌炎炎，严严重重心心肌肌损损伤伤，肺肺源源性性心心脏脏病病，继继发发于甲亢，严重贫血，维生素于甲亢，严重贫血，维生素B1B1缺乏所致）缺乏所致） 疗效较差；疗效较差；4.4.伴伴有有机机械械性性阻阻塞塞: :( (缩缩窄窄性性心心包包炎炎, ,高高度度二二尖尖瓣瓣狭狭窄窄，大大量量心心包积液）包积液） 效差，甚至无效。效差，甚至无效。强心苷强心苷 二、心律失常：（快速型室上性）二、心律失常：（快速型室上性） 1 1 、心房纤颤、心房纤颤：400-650 400-650 次次/ /分分, , 强强心心苷苷: : 兴兴奋奋迷迷走走神神经经负负性性频频率率作作用用房房室室传传
14、导导房室结中隐匿性传导房室结中隐匿性传导心室率心室率 2 2、心房扑动、心房扑动：320-360320-360次次/ /分分, , 强强心心苷苷:心心房房传传导导加加快快心心房房有有效效不不应应期期(ERP)(ERP)使使扑动变为颤动扑动变为颤动隐匿性传导隐匿性传导心室率心室率； 3 3、室上性阵发性心动过速、室上性阵发性心动过速【毒性反应】【毒性反应】（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%60%） 1胃肠道反应胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现），：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现）， - -兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢
15、所致。剧烈呕吐可致失钾；兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾； - - 注注意意鉴鉴别别：是是否否由由强强心心苷苷用用量量不不足足，心心功功不不全全未未得得控控制制，胃胃肠道淤血所致。肠道淤血所致。 2 2中中枢枢神神经经系系统统反反应应：眩眩晕晕，头头痛痛，疲疲倦倦，失失眠眠，谵谵妄妄等等；视觉异常：视觉异常：黄绿视症黄绿视症，为中毒先兆为中毒先兆，停药指征之一。，停药指征之一。 3 3心毒性反应心毒性反应：（最严重的毒性反应）：（最严重的毒性反应）1) 快快速速性性心心律律失失常常：室室性性早早搏搏：房房室室结结性性心心动动过过速速，室室性性心心动过速，甚至室颤。动过速，甚
16、至室颤。停药指征之一。停药指征之一。发生机制：发生机制： NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶抑抑制制心心肌肌细细胞胞严严重重失失钾钾 膜膜静静息息电电位位或或最最大大舒舒张电位变小（负值变小）张电位变小（负值变小）接近阈电位，易被激动接近阈电位，易被激动自律性自律性 Ca Ca2+2+ 内流内流引起后去极，触发活动引起后去极，触发活动异位节律点自律性异位节律点自律性 2) 2) 房房室室传传导导阻阻滞滞：NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶高高度度抑抑制制心心肌肌细细胞胞严严重重失失钾钾静息膜电位变小静息膜电位变小 （负值变小）（负值变小）零相斜率零相斜率 传导速度传
17、导速度 3)3)窦性心动过缓窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。：抑制窦房结，降低自律性所致。 心率心率 60 3ng/ml,3ng/ml,洋地黄毒甙洋地黄毒甙45ng/ml-45ng/ml-停药；停药； 3 3注意药物相互作用注意药物相互作用： . .奎奎尼尼丁丁：增增加加地地高高辛辛生生物物利利用用度度, ,减减少少其其肾肾脏脏清清除除, ,及及置置换换出出组组织中地高辛织中地高辛合用时减少地高辛用量合用时减少地高辛用量30-50%30-50%。 . .排钾利尿药排钾利尿药：低血钾：低血钾 加重毒性，注意补钾；加重毒性，注意补钾； . .钙拮抗剂钙拮抗剂：维拉帕米：维拉帕米抑制地高辛
18、经肾小管分泌抑制地高辛经肾小管分泌 减量减量50%50% . .拟拟肾肾上上腺腺素素药药：提提高高心心肌肌自自律律性性对对强强心心苷苷敏敏感感性性毒毒性性; ; . .肝药酶诱导剂，消胆胺类树脂肝药酶诱导剂，消胆胺类树脂：血药浓度：血药浓度磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂：抑制剂： 米力农米力农 milrinone，维司力农，维司力农 vesnarinone机制：抑制心血管内磷酸二酯酶机制：抑制心血管内磷酸二酯酶活性活性cAMP降解降解 -兼具正兼具正性肌力与舒张血管作用。性肌力与舒张血管作用。特点：（特点：（1）起效快，维持短，长期疗效不佳）起效快，维持短，长期疗效不佳，； （2）不良反应重：）不
19、良反应重： （3）主要用于顽固性心衰，作短期静脉给药）主要用于顽固性心衰，作短期静脉给药.（二）非强心苷类正性肌力药物（二）非强心苷类正性肌力药物Ca2Ca2内内Ca2释放释放Free Ca2+心肌收缩心肌收缩非强心苷类正性肌力药物非强心苷类正性肌力药物 -受体激动药受体激动药： 多巴酚丁胺多巴酚丁胺(dobutamine)，异波巴胺（，异波巴胺（ibopamine）机制：心脏机制：心脏 1-受体受体 -正性肌力作用正性肌力作用心输出量心输出量 血管血管 2-受体受体 -血管扩张血管扩张外周阻力外周阻力 -后负荷后负荷 特点：特点：1.口服吸收差，作用维持短；口服吸收差，作用维持短； 2. 易
20、致心悸，心律失常易致心悸，心律失常 3. 用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法血管紧张素血管紧张素 I 转化酶抑制剂转化酶抑制剂(ACEI)： 卡托普利（卡托普利（captopril），依那普利（），依那普利（enalapril）,【治疗【治疗CHFCHF的作用机制】的作用机制】1 1、抑制血管紧张素（、抑制血管紧张素（AngIAngI）转化酶（转化酶（ACEACE）的活性：）的活性：抑制抑制ACEACE活性活性AngIAngI向向AngIIAngII转化转化 减少缓激肽降解减少缓激肽降解促进促进NO(NO(抗生长抗生长, ,抗细胞有丝分裂抗细胞有丝分裂) )和
21、和PGIPGI2 2的的生成生成; ;降低血中儿茶酚胺、加压素及降低血中儿茶酚胺、加压素及ET1ET1等血管收缩物质的含量。等血管收缩物质的含量。2 2、对血流动力学影响：扩张血管，心输出量、对血流动力学影响：扩张血管，心输出量 3 3、抑制心肌及血管的肥厚、增生、抑制心肌及血管的肥厚、增生二、血管紧张素系统抑制剂二、血管紧张素系统抑制剂肝肝血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素醛固酮醛固酮 血管收缩血管收缩心室心室/主动脉主动脉肥厚肥厚水钠水钠潴留潴留外周阻外周阻力增加力增加降低顺降低顺应性应性ACE激肽原激肽原缓激肽缓激肽失活肽失活肽PGI2NO(-)【逆转重构肥
22、厚的机制】【逆转重构肥厚的机制】1 1、ACEIACEI AngII AngII 细胞内细胞内DNA,RNADNA,RNA含量含量 蛋白质蛋白质合成合成促生长作用促生长作用 2 2、ACEIACEI AngII AngII 原癌基因原癌基因c-fos,c-myc,c-junc-fos,c-myc,c-jun表达表达 细胞生长增殖细胞生长增殖 【治疗【治疗CHFCHF特点】特点】1 1、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好2 2、缓解症状、缓解症状血管紧张素血管紧张素I I转化酶抑制剂转化酶抑制剂(ACEI)(ACEI)三、三、 -受体阻断药：受体阻断药：美
23、托洛尔美托洛尔 metoprolol ， 机制机制:1）上调）上调 -R数量，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性；数量，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性； 2）拮抗交感神经活性增高所致缩血管作用。）拮抗交感神经活性增高所致缩血管作用。 特点特点:1）具负性肌力作用，故须从小量开始，并与强心苷合用；）具负性肌力作用，故须从小量开始，并与强心苷合用； 2）主要用于扩张性心肌病所致心衰。）主要用于扩张性心肌病所致心衰。扩血管药（减后负荷药）扩血管药（减后负荷药） 机制：（机制：（1）舒张静脉（容量血管）舒张静脉（容量血管）-静脉回心血量静脉回心血量 前负荷前负荷 -左室舒张末压左室舒张末压 缓解肺淤血
24、症状；缓解肺淤血症状； （2）舒张小动脉（阻力血管）舒张小动脉（阻力血管）-外周阻力外周阻力 后负荷后负荷 -心输出量心输出量 增加动脉供血；增加动脉供血；特特点点：（1）易易产产生生耐耐受受性性，作作用用短短，长长期期疗疗效效不不佳佳；（2）不不良良反应亦多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；反应亦多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。利尿药（减前负荷药）利尿药（减前负荷药） 主主要要用用于于轻轻度度或或中中度度心心衰衰患患者者，尤尤其其适适于于左左心心室室舒舒张张期期充充盈盈压压升升高（即前负荷升高）的心率不快易发生强心苷中毒的病例。高（即前负荷升高）的心率不快易发生强心苷中毒的病例。 思考题思考题 1. 1. 治疗治疗CHFCHF的药物有哪几类？为什么它们的药物有哪几类？为什么它们能发挥治疗效应？能发挥治疗效应？2. 2. 强心苷的临床应用和药理学作用机制强心苷的临床应用和药理学作用机制? ?3.3.为什么强心苷容易产生中毒为什么强心苷容易产生中毒? ?它不良反应它不良反应是什么？如何防治？是什么？如何防治？
