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1、 血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜Thrombotic Thrombocytopenic Purura Thrombotic Thrombocytopenic Purura ( TTP)l作为一种少见疾病、临床与实验室征象又缺乏特异性，TTP是血液科医生最难做出诊断的疾病之一。l过去10年有许多关于血栓性血小板减少性紫癜TTP病理生理的研究，TTP是一种危及生命的疾病。lTTP可发生在任何年龄，以1040岁较多见，女性约占60，黑色人种及肥胖人群高发。l可为突发性，或反复发作。少数情况下一个家族内可出现多个TTP患者。TTP的病因和发病机制 1.1 1.1 血管内皮细胞受损血管内皮
2、细胞受损 1.2 vWF1.2 vWF质量异常质量异常 vWFvWF是血管内皮细胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：是血管内皮细胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有： 参与血小板膜糖蛋白参与血小板膜糖蛋白GPGPb b及内皮下胶原结合，介导血小板及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的粘附。在血管损伤部位的粘附。 为因子为因子的载体，稳定的载体，稳定因子。因子。 如缺乏大与中等大小的如缺乏大与中等大小的vWF, vWF, 那么会产生血管性血友病，血小板不能粘那么会产生血管性血友病，血小板不能粘附于内皮。附于内皮。 假设假设vWFvWF分子量过大，与血小板结合能力增强，将促进血小板聚集、分
3、子量过大，与血小板结合能力增强，将促进血小板聚集、血栓形成与微血管病性溶血。血栓形成与微血管病性溶血。 血浆中的血浆中的vWFvWF为多聚体形式，经为多聚体形式，经vWFvWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶vWF-CPvWF-CP降解成不降解成不同大小的多聚体或者二聚体。同大小的多聚体或者二聚体。vWFvWF依赖于依赖于Ca2+Ca2+和和Zn2+Zn2+，在高切变力下，在高切变力下有活性。有活性。 1.3 ADAMTS131.3 ADAMTS13缺陷缺陷 在根底研究方面，在根底研究方面，vWF-CPvWF-CP经过层析纯化，得到了经过层析纯化，得到了4 4个多肽，它们是个多肽，它们是vWF-CPvWF
4、-CP纯化过程中的不同降解产物。纯化过程中的不同降解产物。 其中分子量为其中分子量为150000150000的多肽已被纯化，定位于的多肽已被纯化，定位于9q349q34，肝脏合成的属于，肝脏合成的属于金属蛋白，金属蛋白，ADAMTSADAMTS亚家族，故命名为亚家族，故命名为ADAMTS13ADAMTS13。 1.4 1.4 血小板异常活化血小板异常活化正常止血和TTP的形成因素TTP分型 先天性TTP2%3%: 遗传性vWF-CP基因缺乏TTP 特发性TTP大多数：无病因可寻。 继发性TTP：如感染、药物、肿瘤、骨髓移植与妊娠等。 继发性和特发性TTP主要是由于机体产生抗vWF-CP的抗体，
5、抑制了vWF-CP活性。继发性TTP1.1.艾滋病艾滋病 HIV HIV诱发诱发TTPTTP可能与免疫可能与免疫调节调节紊乱、紊乱、时时机感染、血管内皮机感染、血管内皮细细胞的胞的损伤损伤及及细细胞因子失胞因子失调调等等多种因素有关。多种因素有关。HIVHIV并并发发TTPTTP其其临临床表床表现现与一般与一般TTPTTP相似，患者血相似，患者血浆浆中缺乏中缺乏vWF-CPvWF-CP活性，活性，并可并可检测检测到到该该酶酶的自身抗体。的自身抗体。预预后主要取决于艾滋病的后主要取决于艾滋病的阶阶段与段与严严重程度。重程度。2.2.造血干造血干细细胞移植胞移植 异基因移植比自体移植更易异基因移植
6、比自体移植更易发发生生TTPTTP。其机制与移植前大。其机制与移植前大剂剂量化量化疗疗和和/ /或全身放或全身放疗疗引起引起的内皮的内皮细细胞胞损伤损伤、感染、感染、环孢环孢素有关。素有关。患者血患者血浆浆中不缺乏中不缺乏vWF-CPvWF-CP，主要由于内皮，主要由于内皮细细胞胞损伤损伤，释释放大量的大分子放大量的大分子vWFvWF超超过过了了酶酶的降解能力，的降解能力，导导致其活性相致其活性相对对缺乏。缺乏。血血浆浆置置换对换对移植并移植并发发TTPTTP患者的患者的缓缓解率解率较较低。低。3.3.药药物物 最引人注意的有最引人注意的有5 5种：种：丝丝裂霉素裂霉素C C、环孢环孢素、奎宁
7、、素、奎宁、噻氯噻氯吡吡啶啶及其衍化物格雷匹定。前及其衍化物格雷匹定。前2 2种种药药物有毒性作用，与物有毒性作用，与剂剂量有关；后量有关；后3 3种种药药物通物通过过免疫反响介免疫反响介导导TTPTTP。临床表现主要表现有: 五联症 1 发热 原因尚未确定，可能与下丘脑体温调节中枢损害、组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关。2 血小板减少引起的出血 约25的患者PLT20109/L。由于本病同时有微血管损害，出血通常不与血小板的减少相关，而可能表现的更严重。主要表现为皮肤的瘀点瘀斑，亦可发生鼻出血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血。3 溶血 40的患者出现溶血，间接胆红素增高，网织
8、红细胞增多，外周血涂片见破碎红细胞，有核红细胞易见。多数患者有不同程度的贫血。4 神经系统病症 90的患者有神经精神病症。表现多变，如头痛、意识障碍、神志模糊、瘫痪、抽搐，昏迷等。与大脑皮质或脑干小血管的病变有关。5 肾脏损害 约85的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现，少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰。 有典型“五联征的占TTP总数的40，出现溶血、神经损害及血小板减少性紫癜“三联征占75。TTP的主要诊断依据1.具具备备TTP临临床表床表现现。如微血管病性溶血性。如微血管病性溶血性贫贫血、血小板减少、神血、血小板减少、神经经精神病症精神病症“三三联联征，或具征，或具备备“五五联联征。征。临临
9、床上需仔床上需仔细细分析病情，力争早期分析病情，力争早期发现发现与与治治疗疗。2.典型的血典型的血细细胞胞计计数数变变化和血生化改化和血生化改变变。贫贫血、血小板血、血小板计计数数显显著降低，尤其著降低，尤其是外周血涂片中是外周血涂片中红细红细胞碎片明胞碎片明显显增高；血清游离血增高；血清游离血红红蛋白增高，血清乳酸蛋白增高，血清乳酸脱脱氢氢酶酶明明显显升高。凝血功能升高。凝血功能检查检查根本正常。根本正常。3.血血浆浆ADAMTSl3活性活性显显著降低，在特著降低，在特发发性性TTP患者中常患者中常检检ADAMTSl3抑制物。抑制物。局部患者此局部患者此项检查项检查正常。正常。4.排除溶血尿
10、毒排除溶血尿毒综综合征合征(HUS)、弥散性血管内凝血、弥散性血管内凝血(DIC)、HELLP综综合征、合征、Evans综综合征、子合征、子痫痫等疾病。等疾病。TTP的辅助诊断依据 组织病理学检查组织病理学检查A、B、C、D四张图:微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反响。2. ADAMTS13检测ADAMTS13正常值为40140。血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症。这些情况下ADAMTS13也可缺乏，但通常为中度或者轻度缺乏 1040 。血浆酶的活性不能测出或很低时10，一般可以
11、确定有遗传性或获得性TTP。TTP与其它TMA的鉴别诊断血浆置换plasma exchangeTTP病情险恶，在运用血浆置换前患者的病死率达90以上。血浆置换有确定的效果，使病死率降低至1020，目前已成为TTP最主要的治疗措施。获得性TTP正常血浆可以补充患者缺乏或被抑制的vWF-CP，同时去除抗该酶的自身抗体及与促血小板凝聚的巨大vWF。 无论ADAMTS13水平上下，急性发作期患者需尽快接受血浆置换PE，即使对无严重ADAMTS13缺乏的患者PE也有满意疗效。PE需要的血浆为患者血浆容量的倍/天，约2000ml/d。假设当地血源紧张，可先考虑血浆输注30ml/kg第一天，第二天起15ml
12、/kg，待有充足血浆后再改为PE。缓解率在1周后为50，2周后为75。精神与神志异常PE后可立即好转，LDH很快下降，PLT及RBC上升较缓。缓解数日后PE可逐渐减量，直至完全停用。如在减量或停用过程中病情又有复发，需重新PE。血浆输注遗传性TTP无论在急性期还是缓解期，其血浆ADAMTS13水平通常很低。血浆输注是其最正确选择。可规律间歇输注FFP1015ml/kg/23周预防性治疗遗传性TTP。谷值为10以上的蛋白酶活性可以预防血小板减少和临床复发。TTP的治疗选择PE，PLT计数上升较快，且没有新的神经系统事件发生，减轻肾脏负担。有着更高的反响率，死亡率较低。有局部患者由于血浆输注时肾功
13、能不良，循环血容量增加而不能继续耐受血浆输注。PE和血浆输注相比：预测TTP急性期PE反响的因素患者年龄、血红蛋白、发病时的发热表现血小板计数、血清LDH抗ADAMTS13抗体滴度：低滴度对PE反响迅速，高滴度对PE反响缓慢，到达缓解的时间延长，死亡率较高。血浆置换的风险溶血、中心静脉置管局部血肿置管周围血栓形成、静脉血栓细菌和真菌感染，可达30，导管源性败血症发热、超敏反响、肺水肿传染性疾病如肝炎等低血压免疫抑制剂特发性TTP与抗vWF-CP自身抗体引起的免疫异常有关，PE见效迅速，维持时间短，而免疫抑制治疗可以到达持续的缓解状态。可以考虑 糖皮质激素，如强的松：12mg/kg/d，缓解后逐
14、渐减量至停药；或者甲基强的松龙：1.0g/d3d。化学药物对于血浆置换、血小板抑制剂和/或糖皮质激素无效及复发的TTP患者可以考虑使用：长春新碱，2mg/w4w，联合其它药物如阿司匹林/双嘧达莫等可缩短达缓解时间、环磷酰胺、硫唑嘌呤、 CHOP方案等。抗CD-20单抗美罗华 预防复发、去除抗ADAMTS13、恢复蛋白酶活性。尚需大规模临床研 究证实，价格昂贵，也有可能发生不良反响。脾切除不再是一线治疗。但对于TTP血浆置换后没有反响或者置换后复发的患者仍是非常重要的。腹腔镜脾切除对于TTP患者的机体损伤小，能快速恢复，目前开展中。抗血小板药物不增加血浆置换的效果。血小板数量减少时可能增加出血的
15、风险。血浆置换后血小板数上升时可考虑适当应用此类药物，可以预防TTP复发，特别是妊娠的患者。单抗7E3F(ab)2：针对血小板GPb/a受体，抵抗微血管溶血性贫血及微血栓性肾衰。血小板输注可加剧微血管血栓性病变，导致临床恶化。仅在有严重出血或需手术等特殊情况下实施。妊娠合并TTP的治疗接近生产时或者产后妇女多见血浆置换、血小板抑制剂及糖皮质激素有效妊娠合并TTP患者经过有效治疗存活后，假设再次妊娠，TTP复发的风险相对较大，必要时需预防性的使用血浆置换及血小板抑制剂。结 论TTP是危及生命的疾病，有典型“五联征或“三联征 。近年来开展了ADAMTS13等检测，实施血浆治疗等有效措施，极大程度的改善了患者的预后。TTP缓解后复发率较高，约3050%。需严密观察，及时调整治疗，争取获得长期持续缓解。
