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1、治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭的药物的药物 心衰辽宁医学院药理学 第一节第一节 概述概述 一一 概念及分类概念及分类概念：概念：在适当静脉回流下，在适当静脉回流下，心脏排出量绝对或相对心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组减少，不能满足全身组织器官需要的一种病理织器官需要的一种病理状态。状态。主要特征：主要特征：组织血液灌流组织血液灌流不足及体循环和（或）不足及体循环和（或）肺循环淤血肺循环淤血 基本病因：基本病因：心肌收缩力减弱心肌收缩力减弱心衰辽宁医学院药理学 提高运动耐量提高运动耐量 防止心脏进一步受损防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚，重构防止或逆转心肌肥厚，重构 改善预后
2、，降低死亡率改善预后，降低死亡率 CHF CHF 药物治疗目标药物治疗目标心衰辽宁医学院药理学 二二 CHFCHF的病理生理学基础的病理生理学基础（一）心肌的功能变化及结构变化（一）心肌的功能变化及结构变化1.心功能变化心功能变化收缩功能障碍收缩功能障碍： 正性肌力作用药，血管扩张药正性肌力作用药，血管扩张药舒张功能障碍舒张功能障碍： -受体阻断药，受体阻断药，ACEI心衰辽宁医学院药理学 2 2 心脏结构变化心脏结构变化心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡心心 肌肌 细细 胞胞 外外 基基 质质 （ extracellular matrix，ECM）变变化化：ECM各各成成分分增增多多堆堆积积，胶胶原原
3、量量增加，肌组织纤维增加，肌组织纤维 化，引起心肌功能障碍。化，引起心肌功能障碍。心衰辽宁医学院药理学 心肌重构心肌重构（remodeling）各各种种CHF发发病病过过程程中中，心心脏脏形形态态结结构构多多种种病病理变化的总和。理变化的总和。CHF恶化进展的基础，最终发展为心力衰竭恶化进展的基础，最终发展为心力衰竭心衰辽宁医学院药理学（二）（二）CHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化交感神经系统激活交感神经系统激活肾素肾素-血紧张素血紧张素-醛固酮系统激活醛固酮系统激活 早期有代偿意义，后期使病情恶化早期有代偿意义，后期使病情恶化心衰辽宁医学院药理学三三 抗抗CHF药物分类药物分类 1 利尿
4、药利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等2 肾素肾素血管紧张素血管紧张素醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药 血管紧张素血管紧张素I 转化酶抑制药：卡托普利转化酶抑制药：卡托普利 血管紧张素血管紧张素 II 受体（受体（AT1）拮抗药：氯沙坦）拮抗药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯醛固酮拮抗药：螺内酯 3 -受体阻断药受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等：美托洛尔、卡维洛尔等 4 强心苷类药强心苷类药：地高辛等：地高辛等 5 治疗治疗CHF的血管扩张药的血管扩张药：硝普钠、肼屈嗪：硝普钠、肼屈嗪 6 其他其他: 非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等非苷类正性肌力药：米力农、维司力
5、农等 钙拮抗药：氨氯地平等钙拮抗药：氨氯地平等心衰辽宁医学院药理学第二节第二节 利尿药利尿药中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪 高效：高效： 如呋塞米如呋塞米 低效：如螺内酯低效：如螺内酯心衰辽宁医学院药理学 利尿药治疗利尿药治疗CHF的机制的机制 促促Na+、水水排排泄泄，减减少少容容量量超超负负荷荷，降降低低心心脏脏的的前前、后后负负荷荷，消消除除或或缓缓解解静静脉脉充充血血及及其所引发的肺水肿和外周水肿。其所引发的肺水肿和外周水肿。心衰辽宁医学院药理学 临床应用临床应用轻度轻度CHF：常单用噻嗪类利尿药。：常单用噻嗪类利尿药。中中度度CHF：口口服服袢袢利利尿尿药药或或与与
6、噻噻嗪嗪类类和和留钾利尿药合用。留钾利尿药合用。不良反应：不良反应： 加重心衰，加重心衰， 电解质紊乱电解质紊乱心衰辽宁医学院药理学 第三节第三节 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮醛固酮 系统抑制药（系统抑制药（ RAAS RAAS）心衰辽宁医学院药理学心衰辽宁医学院药理学改变外周改变外周阻力阻力 改变外改变外 周阻力周阻力改变改变肾功能肾功能改变心血改变心血管结构管结构1.直接收缩血管直接收缩血管，增加外周阻力增加外周阻力，升高血压。正性肌力和正性频率升高血压。正性肌力和正性频率作用作用. 2.增强外周增强外周 NA能神经递质的作用能神经递质的作用A 增加增加NA的释放的释放B
7、 减少减少NA的再摄取的再摄取C 增加血管的反应性增加血管的反应性3.促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺4.易化交感神经的冲动传递易化交感神经的冲动传递1.增加增加Na在近曲小管再吸收在近曲小管再吸收2.促进醛固酮释放，增加水钠潴促进醛固酮释放，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化留，促进心肌间质纤维化3.改变肾血流动力学：改变肾血流动力学：A 直接收缩肾血管，增加肾小球直接收缩肾血管，增加肾小球毛细血管压力毛细血管压力B 增强肾增强肾NA能神经递质的作用能神经递质的作用.增加肾小球血管间质细胞增生及增加肾小球血管间质细胞增生及细胞外基质生成细胞外基质生成C 增强肾交感张力。增强
8、肾交感张力。1.非血流动力学中介的作用：非血流动力学中介的作用：A增加原癌基因的表达，增加原癌基因的表达，B增加生长因子的表达和释放，增加生长因子的表达和释放，C增加细胞外基质蛋白的合成，增加细胞外基质蛋白的合成，2.血流动力学中介的作用：血流动力学中介的作用：A增加心脏后负荷增加心脏后负荷B增加血管壁的张力增加血管壁的张力, 降低其顺降低其顺应性应性 Ang II 的主要作用及其机制的主要作用及其机制 快速升压反应快速升压反应 慢升压反应慢升压反应心血管肥厚与重构心血管肥厚与重构心衰辽宁医学院药理学心脏心脏病理性重构病理性重构AT1受体受体ACEAng原原AngAng 肾素肾素糜酶糜酶醛固酮
9、醛固酮收缩血管收缩血管ACEI醛固酮受体醛固酮受体螺内酯螺内酯AT1受体受体拮抗药拮抗药缓激肽缓激肽失活肽失活肽NOPGI2 ACE RAS 激肽系统激肽系统作用于作用于RASRAS系统药物主要作用系统药物主要作用抗血管增殖抗血管增殖抗生长抗生长心衰辽宁医学院药理学一一. . 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药代表药：代表药：卡托普利卡托普利(captopril)(captopril) 依那普利依那普利(enalapril)(enalapril)等等心衰辽宁医学院药理学 抗抗CHFCHF的作用机制的作用机制 1.1.抑制抑制ACEACE活性活性：抑制循环及局部组织抑制循环及局部组织A
10、CEACE，AngIIAngII生成生成缓激肽降解缓激肽降解促促NONO及及PGIPGI2 2产生产生2.2.醛固酮生成醛固酮生成；3.3.抑制心肌及血管重构：抑制心肌及血管重构：抑制并逆转心肌肥厚抑制并逆转心肌肥厚4.4.改善血流动力学改善血流动力学：全身血管阻力，全身血管阻力，COCO，室室壁张力，壁张力，肾血流等。肾血流等。5.5.抑制交感抑制交感N N活性：活性：中枢、突触前膜、末梢、中枢、突触前膜、末梢、心衰辽宁医学院药理学 临床应用临床应用消除或缓解消除或缓解CHFCHF症状、提高生活质量、防症状、提高生活质量、防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。止和逆转心肌肥厚、降低病死率。治疗治疗
11、CHFCHF基础药物基础药物。心衰辽宁医学院药理学 二二 AngII AngII受体受体(AT(AT1 1) )拮抗药拮抗药|常用药常用药：氯沙坦氯沙坦（losartarlosartar）, ,维沙坦维沙坦（又称（又称缬缬沙坦沙坦, ,valsartanvalsartan）, ,伊白沙坦伊白沙坦（irbesartanirbesartan）|不仅不仅拮抗拮抗ACEACE途径产生的途径产生的AngAng，同样同样拮抗非拮抗非ACEACE途径途径( (食糜酶食糜酶) )产生的产生的AngAng；|不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等等|抗抗CHFCHF作
12、用类似作用类似ACEIACEI，降低患者再住院率和病死降低患者再住院率和病死率率心衰辽宁医学院药理学AT1拮抗药拮抗药循环和局部组织循环和局部组织中的中的ACEAng IAng II血管平滑肌增血管平滑肌增殖收缩，外周殖收缩，外周阻力升高阻力升高肾上腺皮质分肾上腺皮质分泌醛固酮，水泌醛固酮，水钠潴留钠潴留促促进进食糜酶食糜酶(chymases)AT1促促进进Ang IAng IIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制拮抗药治疗心衰的作用机制心衰辽宁医学院药理学3. 抗醛固酮药抗醛固酮药F螺内酯螺内酯G与与ACEI合用合用心衰辽宁医学院药理学第四节第四节 -Blocker药物：药物：拉贝洛尔拉贝洛尔（l
13、abetalol）卡维洛尔卡维洛尔（carvedilol）【Effect and Mechanism】拮抗交感神经活性拮抗交感神经活性 （HR 、心肌收缩力、心肌收缩力 、 耗耗o2 、肾素分泌、肾素分泌 、 RAS）对心脏功能与血流动力学影响对心脏功能与血流动力学影响（HR 、BP 、心肌收缩力、心肌收缩力 、CO 恶化；长期改善）恶化；长期改善）抗心律失常与抗心肌缺血抗心律失常与抗心肌缺血心衰辽宁医学院药理学【 Clinical Uses 】 :扩张型心肌病者扩张型心肌病者尤为合适尤为合适 -Blocker心衰辽宁医学院药理学 受体阻断药的应用注意受体阻断药的应用注意对扩张型心肌病对扩张型
14、心肌病CHF的疗效最好。的疗效最好。从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起起CHF。 观察时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为观察时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为3 个月。个月。重度重度CHF者慎用者慎用应应合合并并使使用用其其它它抗抗CHF药药，如如利利尿尿药药、ACE抑抑制制药药和和地地高高辛，作为基础治疗措施。辛，作为基础治疗措施。心衰辽宁医学院药理学第五节第五节 血管扩张药血管扩张药硝酸甘油硝酸甘油：扩：扩V V。易耐受。易耐受肼屈嗪肼屈嗪：扩小：扩小A A。与硝酸酯类合用；。与硝酸酯类合用；硝普钠硝普钠：扩：扩A
15、 A、V V。危急的。危急的CHFCHF哌唑嗪哌唑嗪：扩：扩A A、V V。心衰辽宁医学院药理学 第六节第六节 强心苷类强心苷类心衰辽宁医学院药理学（1 1） Positive inotropic action: 正性肌力作用正性肌力作用特点：特点： 心肌缩短速度，使舒张期心肌缩短速度，使舒张期 增加衰竭心脏的心输出量增加衰竭心脏的心输出量 降低降低心肌耗氧量心肌耗氧量1.1.对心脏的作用对心脏的作用药理作用药理作用心衰辽宁医学院药理学心衰辽宁医学院药理学 强心苷强心苷 （-）Na+-K+ -ATPase Na+-K+ 交换交换Cell内内Na+短暂短暂 C内内Na+ 超负荷，超负荷， 失失K
16、+ 影响影响Na+ - Ca2+ 交换机制交换机制 Ca2+超负荷超负荷 异位节律点异位节律点 自律性自律性 Na+ 外流外流，Ca2+内流内流 迟后去极迟后去极 C内内 Ca2+ i 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治疗量治疗量中毒量中毒量强强心心苷苷正正性性肌肌力力作作用用机机制制CICRCICR: Calcium induced calcium release心衰辽宁医学院药理学心衰辽宁医学院药理学1.1.对心脏的作用对心脏的作用（2 2） 负性频率作用负性频率作用：特点：特点：只减慢只减慢CHFCHF心脏窦性频率心脏窦性频率机制：机制：治疗量治疗量 A A：COCO反射性兴奋迷走反射
17、性兴奋迷走 B B：增加迷走增加迷走N N敏感性敏感性 大大 量量 直接抑制窦房结直接抑制窦房结意义：意义：负性频率负性频率心动周期心动周期舒张期舒张期心室心室充盈好，利于充盈好，利于CO;CO;心肌自身供血心肌自身供血； 心肌获充分休息心肌获充分休息心功能改善。心功能改善。心率心率心衰辽宁医学院药理学电生理电生理 特性特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性自律性传导性传导性ERPERP强心苷对心肌电生理的作用强心苷对心肌电生理的作用与增加迷走神经活性有关与增加迷走神经活性有关抑制抑制Na+-K+-ATP酶酶心衰辽宁医学院药理学强心苷对心电图的影响强心苷对心电图的影响治疗量治疗量最早最早T T波
18、压低波压低，甚至倒置；，甚至倒置；S-TS-T段呈鱼钩状，与段呈鱼钩状，与AP 2AP 2相缩短有关。相缩短有关。P-RP-R间期延长间期延长，说明房室传导，说明房室传导Q-TQ-T间期缩短间期缩短，反映浦肯野纤维，反映浦肯野纤维和心室和心室APDAPD缩短。缩短。P-PP-P间期延长间期延长，说明心率减慢，说明心率减慢. .中毒量中毒量：可引起各种心律失常：可引起各种心律失常QPRST心衰辽宁医学院药理学2.2.对神经系统及内分泌的作用对神经系统及内分泌的作用对神经系统作用对神经系统作用治疗量：治疗量：抑制交感神经活性；抑制交感神经活性； 中毒量：中毒量：增强交感活性增强交感活性，引起快速心
19、，引起快速心 律失常律失常; ;兴奋兴奋CTZCTZ区区神经内分泌作用神经内分泌作用肾素活性肾素活性；AgAg及醛固酮及醛固酮抑制抑制RAASRAAS心衰辽宁医学院药理学. .利尿作用利尿作用肾脏作用：肾脏作用：心功能改善心功能改善肾血流肾血流间接利尿；间接利尿；抑制肾小管细胞抑制肾小管细胞NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，减少酶，减少对对NaNa+ +再吸收再吸收直接利尿直接利尿。心衰辽宁医学院药理学. .对血管作用：对血管作用：直接收缩直接收缩VSMVSM外周阻力外周阻力局部局部；CHFCHF时，强心苷直接时，强心苷直接/ /间接抑制交感其间接抑制交感其缩血管效应缩血管效应
20、心输出量增加心输出量增加 心衰辽宁医学院药理学1.1.伴有房颤及心室率快伴有房颤及心室率快：疗效最好疗效最好2.2.继发于继发于瓣膜病、风心、先心、冠心、高心：瓣膜病、风心、先心、冠心、高心： 疗效较好疗效较好 3.3.继发于继发于机械性阻塞、能量代谢障碍，机械性阻塞、能量代谢障碍，甲亢，严重甲亢，严重 贫血，贫血，vitBvitB1 1缺乏：缺乏：较差较差4.4.心心肌肌收收缩缩力力下下降降以以外外因因素素：心心包包积积液液，缩缩窄窄性性心心包炎包炎 无效无效【临床应用】【临床应用】强心苷强心苷一：对不同病因引起的一：对不同病因引起的CHF疗效有差异疗效有差异心衰辽宁医学院药理学1.1.心房
21、纤颤心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷强心苷迷走兴奋迷走兴奋房室传导房室传导 房室结隐匿性传导房室结隐匿性传导心室率心室率 2.2.心房扑动心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷强心苷心房心房ERPERP扑动变颤动扑动变颤动心室率心室率； 3.3.阵阵发发性性室室上上性性心心动动过过速速：迷迷走走兴兴奋奋（现已少用)房扑房扑房颤房颤fff二、心律失常：二、心律失常：心衰辽宁医学院药理学1.中毒表现中毒表现（1）胃胃肠肠道道反反应应： 如如厌厌食食、恶恶心心、呕呕吐吐、腹腹泻泻、腹腹痛。痛。 （常见，非特异）（常见，非特异）（2）神经症状）神经症状：如头痛、眩晕、谵妄、幻觉，
22、惊厥。如头痛、眩晕、谵妄、幻觉，惊厥。（3）视视觉觉障障碍碍 ：黄黄、绿绿视视症症及及视视力力模模糊糊等等视视觉觉障障碍碍。（特异，停药指征）（特异，停药指征）心衰辽宁医学院药理学（4 4）. .心脏反应心脏反应：各种心律失常，最各种心律失常，最危险！危险！50%50%快速型心律失常：室早快速型心律失常：室早(33%) (33%) 、二联律、三联二联律、三联律室速甚至室颤。律室速甚至室颤。NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶高度抑制酶高度抑制。房室传导阻滞房室传导阻滞：迷走迷走N N兴奋兴奋；NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶高酶高度抑制度抑制RP0RP0相除极速率相除极
23、速率窦性心动过缓窦性心动过缓(60 (60 bpmbpm) )：停药指征停药指征心衰辽宁医学院药理学【毒性作用的防治】【毒性作用的防治】（1）注意诱发中毒的各种因素 用量过大 肝肾功能不全 年龄 低钾 低镁等 （2）掌握适应症 警惕中毒先兆的出现，如一定次数的室性早搏、窦性心律过缓低于60次/分及色视障碍等。心衰辽宁医学院药理学心脏毒性救治心脏毒性救治停药！停药！ (1)(1)补钾补钾： 快速型心律失常快速型心律失常。与强心苷竞争。与强心苷竞争NaNa+ +-K-K+ +- -ATPATP酶，减少强心苷与酶结合；酶，减少强心苷与酶结合； (2)(2)抗心律失常药抗心律失常药 苯妥英钠苯妥英钠：
24、 强心苷引起的室性心动过速强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的使与强心苷结合的NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶解离下来，恢复酶酶解离下来，恢复酶活性；活性； / /抑制迟后除极抑制迟后除极 利多卡因利多卡因：室速和室颤室速和室颤； 阿托品阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓房室传导阻滞、窦性心动过缓； （3 3）地高辛抗体）地高辛抗体FabFab片段片段： 极严重中毒。极严重中毒。 （4 4）促进强心苷排泄促进强心苷排泄- -考来烯胺考来烯胺心衰辽宁医学院药理学第七节 非苷类正性肌力药 一 儿茶酚胺类 多巴胺 二 磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 米力农米力农 心衰辽宁医学
25、院药理学磷酸二酯酶抑制药（磷酸二酯酶抑制药（PDEIPDEI）代表药：代表药：氨立农氨立农(amrinone) 、米力农米力农(milrinone)机制：机制：抑制抑制PDE cAMP正性肌力和扩血管正性肌力和扩血管外周阻力外周阻力COCO。应用：应用：CHFCHF短时间的支持疗法，尤其对强心苷、短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。利尿药、扩血管药反应差者。不良：不良：长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。心衰辽宁医学院药理学 第八节第八节 钙拮抗药钙拮抗药短效钙拮抗药增加短效钙拮抗药增加CHF 发病率和死亡率：发病率和死亡率：抑制心肌收
26、缩力，抑制心肌收缩力，激激活活神神经经-激激素素系系统统，包包括括血血管管扩扩张张所所致致反反射射性性兴奋交感神经系统等。兴奋交感神经系统等。心衰辽宁医学院药理学氨氯地平（氨氯地平（Amlodipine） 长效钙拮抗药长效钙拮抗药作作用用出出现现较较慢慢、维维持持时时间间较较长长，不不伴伴神神经经激激素素作用，降低高血压病人左室肥厚。作用，降低高血压病人左室肥厚。抗动脉粥样硬化、抗抗动脉粥样硬化、抗TNF-及及IL等。等。治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。心衰辽宁医学院药理学心力衰竭治疗建议概要（心力衰竭治疗建议概要（2002） 不同心功能分级
27、心力衰竭患者的治疗不同心功能分级心力衰竭患者的治疗NYHA心功能心功能级：级：控制危险因素；控制危险因素；ACEI。NYHA心心功功能能级级：ACEI；利利尿尿剂剂；-R阻阻滞滞剂剂；地地高高辛辛用或不用。用或不用。NYHA心功能心功能级：级：ACEI；利尿剂利尿剂；-R阻滞剂；阻滞剂；地高辛地高辛。NYHA心心功功能能级级：ACEI；利利尿尿剂剂；地地高高辛辛；醛醛固固酮酮受受体拮抗剂体拮抗剂；病情稳定者，谨慎应用；病情稳定者，谨慎应用-R阻滞剂。阻滞剂。心衰辽宁医学院药理学思考题思考题1.治疗治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？的药物有哪几类？主要代表药？2. ACEI治疗心衰的机制如何？治疗心衰的机制如何？3. 简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。4. 如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？5. 试述强心苷的药理作用？试述强心苷的药理作用？心衰辽宁医学院药理学心衰辽宁医学院药理学
