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1、How the fighting is terminated when the war between our immune system and the invading pathogens is over?免疫调节免疫调节ImmunoregulationDepartment of ImmunologyPeking University徐晓军徐晓军Xiao-Jun Xu一、概述一、概述1 1、概念、概念免疫调节（免疫调节（immune regulation）：）：是指在免疫是指在免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互促应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制，形成正负作用的网络结
2、构，在遗传进和抑制，形成正负作用的网络结构，在遗传基因的控制下，与神经内分泌系统一起调控免基因的控制下，与神经内分泌系统一起调控免疫系统对抗原的识别和应答，从而维持内环境疫系统对抗原的识别和应答，从而维持内环境的稳定。的稳定。2 2、免疫调节的层次、免疫调节的层次基因水平：基因水平：如如MHCMHC参与对参与对T T细胞发育、细胞发育、T T细胞识别抗原及细胞识别抗原及B B细胞对细胞对TDTD抗原应答的调节；抗原应答的调节；分子水平：分子水平：抗原、抗体、抗原抗体复合物、补体和免疫抗原、抗体、抗原抗体复合物、补体和免疫细胞激活或抑制性受体等的免疫调节；细胞激活或抑制性受体等的免疫调节；细胞水
3、平：细胞水平：APCAPC、T T细胞亚群、细胞亚群、B B细胞、细胞、NKNK、细胞凋亡等、细胞凋亡等的调节；的调节；独特型网络的调节；独特型网络的调节；整体水平：整体水平：神经神经- -内分泌内分泌- -免疫网络的调节；免疫网络的调节；群体水平：群体水平：MHCMHC多态性、多态性、BCR/TCRBCR/TCR库的多样性对群体水平库的多样性对群体水平的免疫调节。的免疫调节。3 3、免疫调节的意义、免疫调节的意义1)1)当某一特定抗原进入机体时，机体通过各种正负免当某一特定抗原进入机体时，机体通过各种正负免疫调节机制控制免疫应答的强度和时限，以清除病疫调节机制控制免疫应答的强度和时限，以清除
4、病原体，维持自身耐受；原体，维持自身耐受；2)2)当针对特定抗原的应答不在需要时，机体通过多种当针对特定抗原的应答不在需要时，机体通过多种调控机制使免疫系统恢复到静止状态，使机体自身调控机制使免疫系统恢复到静止状态，使机体自身保持自身平衡与稳定。保持自身平衡与稳定。3)3)免疫应答过强会导致自身免疫病、超敏反应，过弱免疫应答过强会导致自身免疫病、超敏反应，过弱会发生免疫缺陷，导致持续感染和肿瘤等疾病的发会发生免疫缺陷，导致持续感染和肿瘤等疾病的发生。生。二、抗原、抗体和补体成分的调节二、抗原、抗体和补体成分的调节抗原抗原抗体和抗原抗体复合物抗体和抗原抗体复合物补体成分补体成分抗原对免疫应答的调
5、节抗原对免疫应答的调节 抗原的性质抗原的性质 蛋白质抗原激发体液和细胞免疫应答；蛋白质抗原激发体液和细胞免疫应答； 多糖和脂类抗原诱导多糖和脂类抗原诱导T T细胞非依赖性体液免疫应答；细胞非依赖性体液免疫应答； 核酸的免疫原性较弱；核酸的免疫原性较弱； 细胞外寄生的病原体主要诱导体液免疫应答，细胞内寄生病原体细胞外寄生的病原体主要诱导体液免疫应答，细胞内寄生病原体主要诱导细胞免疫应答；主要诱导细胞免疫应答； 免疫原诱导免疫应答，耐受原诱导免疫耐受。免疫原诱导免疫应答，耐受原诱导免疫耐受。抗原剂量抗原剂量 大或小剂量抗原导致免疫耐受，适中剂量抗原诱导免疫应答。大或小剂量抗原导致免疫耐受，适中剂量
6、抗原诱导免疫应答。抗原进入机体途径抗原进入机体途径 皮内、皮下接种易诱导免疫应答，静脉或口服抗原易诱导耐受。皮内、皮下接种易诱导免疫应答，静脉或口服抗原易诱导耐受。结构相似抗原的竞争干扰结构相似抗原的竞争干扰 结构相似的肽段和结构相似的肽段和MHCMHC分子结合但不能被分子结合但不能被T T细胞识别。细胞识别。抗体和抗原抗体复合物调节抗体产生抗体和抗原抗体复合物调节抗体产生正调节作用正调节作用IgGIgG本身具有调理作用；本身具有调理作用；IgMIgM、IgGIgG可激活补体，后者发挥调理作用。可激活补体，后者发挥调理作用。 负调节作用负调节作用中和清除抗原中和清除抗原B B细胞细胞FcFc受
7、体（受体（FcFc RII-BRII-B）与）与BCRBCR交联交联抗独特型抗体抗独特型抗体抗原抗体复合物抗原抗体复合物复习：复习：抗体的调理作用抗体的调理作用（Opsonization）补体对补体对B B细胞激活的调节细胞激活的调节补体介导的调理作用补体介导的调理作用 补体活化片段补体活化片段C3bC3b、C4bC4b、iC3biC3b可作为调理素，促进抗原提可作为调理素，促进抗原提呈细胞对抗原的捕获和递呈。呈细胞对抗原的捕获和递呈。滤泡树突状细胞（滤泡树突状细胞（FDCFDC）表面的）表面的C3bRC3bR捕捉捕捉C3b-Ag-AbC3b-Ag-Ab复合物，复合物，向向B B细胞提供识别的
8、抗原细胞提供识别的抗原辅助辅助B B细胞活化细胞活化 膜辅助受体：膜辅助受体：CD19/CD21/CD81/CD225CD19/CD21/CD81/CD225三、信号转导和分子水平的免疫调节三、信号转导和分子水平的免疫调节信号转导中的正负反馈调节信号转导中的正负反馈调节 免疫细胞激活性受体和抑制性受体免疫细胞激活性受体和抑制性受体信号转导中的正负反馈调节信号转导中的正负反馈调节蛋白的磷酸化和脱磷酸化：蛋白的磷酸化和脱磷酸化：磷酸化的磷酸化的ITAMITAM招募蛋白酪氨酸激酶（招募蛋白酪氨酸激酶（PTKPTK）磷酸化的磷酸化的ITIMITIM招募蛋白酪氨酸磷酸酶（招募蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPPT
9、P）免疫细胞激活性受体和抑制性受体免疫细胞激活性受体和抑制性受体激活性受体：受体分子胞质区带有激活性受体：受体分子胞质区带有ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）抑制性受体：受体分子胞质区带有抑制性受体：受体分子胞质区带有ITIM（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif）免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞免疫细胞激活性受体激活性受体抑制性受体抑制性受体B B细胞细胞BCR-IgIgFcRII-BT T细胞细胞TCR-CD3, CD28CT
10、LA-4, PD-1, KIR*NKNK细胞细胞CD16, KARKIR , CD94/NKG2肥大细胞肥大细胞FcRIFcRII-B, gp49B1* T T细胞中细胞中KIRKIR仅表达于某些仅表达于某些CD8+CTLCD8+CTL四、细胞和细胞克隆水平的免疫调节四、细胞和细胞克隆水平的免疫调节发挥调节作用的发挥调节作用的T T细胞：细胞：自然调节T细胞 胸腺中天然存在，主要为CD4+CD25+T细胞（FoxP3+)适应性调节T细胞 在外周由抗原诱导产生的，可以来自初始T细胞，也可从自然调节性T细胞分化而来Th1Th2NKT，gdT细胞发挥调节作用的发挥调节作用的B B细胞细胞 - - 作
11、为APC提呈抗原、提供共刺激信号和细胞因子正调免疫应答 - 产生抗体对免疫应答起正调和负调作用独特型网络的调节独特型网络的调节细胞调亡调节细胞调亡调节AIdAId中的中的Ab2aAb2a可抑制可抑制Ab1Ab1的分泌并调节抗原特异性淋巴的分泌并调节抗原特异性淋巴细胞克隆应答，细胞克隆应答，Ab2bAb2b作为内影像，可模拟抗原，增强、作为内影像，可模拟抗原，增强、放大抗原的免疫应答。放大抗原的免疫应答。由于由于Ab2bAb2b为抗原内影像，可以模拟抗原（特别是难以为抗原内影像，可以模拟抗原（特别是难以得到或难以减毒的抗原）作为疫苗，用于相应疾病的得到或难以减毒的抗原）作为疫苗，用于相应疾病的防
12、治。防治。由于由于Ab2aAb2a可抑制可抑制Ab1Ab1分泌，抗独特型调节性淋巴细胞可分泌，抗独特型调节性淋巴细胞可清除原有的抗原特异性淋巴克隆，可用于自身免疫病清除原有的抗原特异性淋巴克隆，可用于自身免疫病的防治。的防治。凋亡凋亡(apoptosis)的负调的负调节节FAS (CD95)和 FASL（CD178）Fas在多种组织中普遍存在在多种组织中普遍存在FasL主要表达于活化主要表达于活化T T细胞和细胞和NKNK细胞细胞T T细胞表面也表达有细胞表面也表达有Fas，活化的，活化的TcTc表达表达FasL，也可杀死自身或相邻表达，也可杀死自身或相邻表达Fas的的T T细胞，即细胞，即为
13、活化诱导细胞死亡为活化诱导细胞死亡(activationinduced cell death)，这一过程对免疫应答的负调节这一过程对免疫应答的负调节或维持自身耐受是重要的。或维持自身耐受是重要的。As foreign antigen is eliminated, the level of activation of both the innate and adaptive systems decreases. This is the first step in turning off the immune system.Early in an infection, B7 binds to CD
14、28 and acts as a co-stimulator. Then, after the battle has been raging for a while, B7 binds mainly to CTLA-4, making it harder, instead of easier, for these T cells to be reactivated, and helping to shut down the adaptive immune response.How the immune system is turned off after an infection?When h
15、elper T cells out in the tissues are repeatedly stimulated, some of them can turn into regulatory T cells which help deactivate the immune system by producing inhibitory cytokines.Part of the problem of disposing of obsolete weapons is solved by making of these weapons short-lived.Activation-induced
16、 cell death eliminates T cells which have been repeatedly activated, and makes room for new T cells that can protect us from the next microbes which might try to do us in.五、整体和群体水平的免疫调节五、整体和群体水平的免疫调节神经神经- -内分泌内分泌- -免疫的网络调节免疫的网络调节免疫细胞上的神经递质，神经肽，激素受体免疫细胞上的神经递质，神经肽，激素受体细胞因子对神经内分泌系统的调节细胞因子对神经内分泌系统的调节群体水平群体水平MHCMHC多态性多态性
