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1、2012ESMO研究进展研究进展肺癌肺癌LBA291225O1226O1227O1228O1191P1194P1245P1254P1278P1279P1282P1299P1662P1233PD1234PD1235PD1236PD1237PD1239PD泅县颇蹿茸嘘期榜壮撅裹苍巾躺骚垦研啥生绎纱人猎歹羔纪挫泌迅虹梳衷ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌l厄洛替尼：厄洛替尼：一线：一线：1226O(FASTACT-II)；1282P（TOPICAL）二线：二线：LBA29（NVALT-10），），1225O（TarvsPemvsT&P)TarcevavsGefitinib:1254P(
2、mut+pooledanalysis)Biomarker:1662PlOtherTKI：Afatinib:1227ODaco:1228OSelumetinib:1233PDCrizotinib:1191P(PROFILE1001)l贝伐珠单抗贝伐珠单抗:Biomarker:1236PD&1239P(ABIGAIL);1194P(INNOVATION)累积暴露和生存：累积暴露和生存：1278P(SAIL);1279P(ARIES)脑转移：脑转移：1299P（BRAIN：ML21823)lOtheranti-angio:Ramucirumab(1245P)lChemo&Newdrug:S1:123
3、4PD(TCOG0701)Pem:1235PD(PARAMOUNT)PD-1抗体抗体:1237PD方乍株袱揭福聚搓祟果西昆保科双儿恭含去陨禄底撬沟次诧垄瞎郁柄宽蕉ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌声明声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结
4、直肠癌患者的治疗。氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。厄洛替尼在中国的适应症为厄洛替尼在中国的适应症为2：厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼单药可用于经）。厄洛替尼单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。1 贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2011-12-16.2
5、盐酸厄洛替尼片说明书. 上海罗氏制药有限公司 2011-6-29.竟辖尽遁噪梦巷林伪淮怖枚箕瑰包鞭挣咐竖椰记者慕娄镣返怒发现懊仙渗ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期NSCLC的的随机、安慰剂对照、随机、安慰剂对照、III期期FASTACT-II研究研究生物标志物分析与总生存生物标志物分析与总生存(CTONG0902)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.勿契全灶集虞理厅虐灰享措坛譬瘴紧巍脏沃晾坡幽褂赛谣掩但爹丸啡祈语ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II：研究设计：
6、研究设计安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼150mg/d既往未经治疗既往未经治疗的的IIIB/IV期期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+安慰剂安慰剂吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂/卡铂卡铂6个周期个周期+厄洛替尼厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗治疗后治疗后筛查筛查研究后研究后l主要终点：主要终点：PFS(独立审查委员会评估独立审查委员会评估)l次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全
7、性、周未进展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.孝移裕耕铁质藻撇秦刽慑娃饮政浚湘娄贫实诧洋硬碘啊羹邀恰珐捍霹扯漆ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II：生物标志物分析：生物标志物分析397例患者例患者(88%)参与生物标志物分析参与生物标志物分析可获得可获得301个个(66.7%)用于分析的样本用于分析的样本283个个(62.7%)适合分析的样本适合分析的样本有生物标志物结果的患者数有生物标志物结果的患者数MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.抖醉犊穆钠查颜谋怔掀讽端彝痔爽钨嫉蚌贪阳峦帘秩轰寺碍
8、涟寐骋走睛势ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II：EGFR突变状态突变状态全组全组检测检测EGFR突变的患者突变的患者MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.全组全组检测检测EGFR突变的患者突变的患者厄洛替尼厄洛替尼(n=49)安慰剂安慰剂(n=48)厄洛替尼厄洛替尼(n=69)安慰剂安慰剂(n=67)1例例T790M(接受安慰剂接受安慰剂)；1例例S768I(接受安慰剂接受安慰剂)；6例外显子例外显子20突变突变(2例接受厄洛替尼，例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂例接受安慰剂)伤纶炮麻歹珍军盟阜卫篡懂娃殉翻湃肖判洲法远霸归砖币矛焕唬痪郁
9、瞎屈ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II全组与全组与EGFR突变亚组基线特征突变亚组基线特征MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.全组全组(n=451)EGFR突变型突变型(n=97)EGFR野生型野生型(n=136)GC+E(n=226)GC+P(n=225)GC+E(n=49)GC+P(n=48)GC+E(n=69)GC+P(n=67)性别性别(%)男性男性586243485976女性女性423857524124疾病分期疾病分期(%)IIIB911241612IV918998968488ECOGPS(%)02626272630251
10、747473747075吸烟状态吸烟状态(%)正正292916153239曾曾222312172530不不504871694331组织学组织学(%)腺癌腺癌777592927067非腺癌非腺癌2325883033狙岳窿迷测留融喳叔哆汕低涡篙渭晦丧峰逸剩柄藏云拎厉弗橱禁可蛆橡伍ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II主要研究终点：主要研究终点：PFSinASCO2012(ITTpopulation)ITT = intention-to-treat; HR = hazard ratio1Mok T, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl
11、30 Pt I):484s (Abst. 7519) 6.07.6226EPatients remaining223336513654681102162192225P111472111421000133157156185Patients remaining225P12351341951791792007.410.0226E43761515993114177200117310329141101.00.80.60.40.20PFS probabilityTime (months)0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28HR=0.57(0.460.70)p0.0001研究
12、者评估研究者评估(2011/10/21)独立评审评估独立评审评估(2012/5/26)HR=0.58(0.460.72)p0.00011.00.80.60.40.20Time (months)0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28GC-erlotinib (n=226)GC-placebo (n=225)GC-erlotinib (n=226)GC-placebo (n=225)筷拐帘矗钞舍居坡灿桂撤棋痰饺层共坊番扼狗胁柞惠瑞叶曳萨睡秆训厌置ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II主要终点主要终点PFS(2012/6/22更新更新)Mo
13、kT,etal.2012ESMOAbstract1226O.002468 10 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.0时间时间(月月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001邮魔绞烦件磅痕璃认骑选聘扦暂雹拉岗柴狄娜边折躁迂酬壤淡聂液眉耪都ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II：PFS相关标志物分析汇总相关标志物分析汇总生物标志物分析生物标志物分析PFSHR(95%CI)中位中位PFSGC-EvsGC-P(月月)P值值
14、EGFRMT(n=97)0.21(0.120.35)15.6vs6.90.0001EGFRWT(n=136)0.95(0.671.34)7.1vs5.90.7511KRASMT(n=21)0.63(0.251.58)6.0vs4.50.3169KRASWT(n=202)0.51(0.370.70)8.0vs6.80.0001EGFRWT&KRASMT(n=21)0.63(0.251.58)6.0vs4.50.3169EGFRWT&KRASWT(n=109)1.01(0.681.49)6.6vs6.50.9609ERCC1IHC+(n=70)0.51(0.300.85)9.0vs5.40.009
15、1ERCC1IHC(n=71)0.65(0.391.08)7.6vs7.20.0931EGFRWT&ERCC1IHC+(n=37)0.55(0.271.12)7.6vs4.60.0941EGFRWT&ERCC1IHC(n=38)1.10(0.562.18)7.3vs7.20.7751EGFRFISH+(n=34)0.26(0.110.64)12.9vs5.90.0017EGFRFISH(n=48)0.67(0.371.22)7.5vs6.00.1880EGFRWT&EGFRFISH+(n=11)0.69(0.182.68)7.8vs7.60.5865EGFRWT&EGFRFISH(n=31)0
16、.90(0.421.92)7.0vs5.70.7795EGFRIHC+(n=76)0.51(0.310.86)8.1vs6.00.0091EGFRIHC(n=37)0.40(0.180.88)10.2vs6.70.0179EGFRWT&EGFRIHC+(n=38)0.83(0.421.63)7.4vs5.80.5842EGFRWT&EGFRIHC(n=22)0.48(0.181.29)7.8vs7.20.1305MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.囚宿谱炸篆斜铲巾犊聘困癌嘲醉泊油幂雹扯毙岩烬搅续赃荡左友淤破千标ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FAST
17、ACT-II：OS(2012/6/22更新更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.002468 10 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间时间(月月)豪松钥眺互吏停午茎漳侧弥涡迪受蚤谜威誓柏值赠摹像鸯庇缔套椰饲返惯ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II：厄洛替尼作为后续治疗：厄洛替尼作为后续治疗MokT,etal.2012ESMOAbst
18、ract1226O.二线二线二线二线全组全组GC-E(n=226)GC-P(n=225)任何任何4882TKI479厄洛替尼厄洛替尼177抗代谢类抗代谢类201紫杉类紫杉类192铂类铂类100EGFRMut+(n=49)(n=48)任何任何4785TKI685厄洛替尼厄洛替尼283抗代谢类抗代谢类182紫杉类紫杉类180铂类铂类80注：由于患者可免费注：由于患者可免费得到二线厄洛替尼，得到二线厄洛替尼，GC-P组交叉率很高组交叉率很高弟勘婚除绷鲤斡辩袒黍悄娠爷涤藤梨指恤融僻苔秒柜芽橱琐颇宠罢辑烧皇ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II：EGFR突变型的突变型的PF
19、S与与OSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间时间(月月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间时间(月月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOS蔗有桶氮特队羽叁巾玛韵坟筏鹰簧怜桅言捉泅呜伏褂盈湛蓄承潘眉结华谢ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进
20、展-肺癌FASTACT-II：EGFR突变型突变型PFS与与OS的亚组分析的亚组分析MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0.050.10.250.51.02.55.00.25(0.16-0.39)全组全组(EGFRM+)KRASM+KRASWTERCCIHC-ERCCIHC+EGFRFISH-EGFRFISH+EGFRIHC-EGFRIHC+0.23(0.14-0.38)0.31(0.13-0.77)0.31(0.13-0.75)0.31(0.07-1.30)0.20(0.06-0.66)0.39(0.10-1.57)0.23(0.10-0.56)HR(95%CI)
21、0.050.10.250.51.02.55.00.48(0.27-0.84)0.55(0.30-1.010.45(0.14-1.47)0.72(0.26-2.00)0.95(0.21-4.26)0.38(0.12-1.23)0.57(0.11-2.97)0.48(0.18-1.26)HR(95%CI)-9785262512211229n0PFSOSGC-E更好更好GC-P更好更好HRGC-E更好更好GC-P更好更好HR叠晤唉啊冈熬坏拒朵贷融埠呐册尊舌削卸惜遏检怯玫痘这耪纂视瘴悔翱翱ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II：EGFR野生型的野生型的PFS与与OSMok
22、T,etal.2012ESMOAbstract1226O.1.00.80.60.40.2005.9162434401.00.80.60.40.200816243440时间时间(月月)时间时间(月月)PFSOSGC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.97(0.69-1.36)P=0.8467RR:26.1%vs19.4%GC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.77(0.53-1.11)P=0.161214.96.712.28PFSOS钥拍凯药频身耙辖归渭晶所夯技卧隐虾劝岁屿阉族否钠烃糠其逐韶传颜饥ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II：EGFR野
23、生型野生型PFS与与OS亚组分析亚组分析HR(95%CI)n0.63(0.251.58)0.96(0.651.41)211090.97(0.691.36)1361.06(0.552.03)0.55(0.271.12)0.87(0.421.78)0.69(0.182.68)0.43(0.161.14)0.92(0.481.78)383731112238All(EGFRWT)KRASMut+KRASWTERCC1IHCERCC1IHC+EGFRFISHEGFRFISH+EGFRIHCEGFRIHC+HR(95%CI)0.50(0.191.28)0.78(0.521.18)0.77(0.531.11
24、)0.83(0.401.72)0.32(0.140.69)0.50(0.231.10)0.20(0.021.70)0.35(0.121.01)0.52(0.251.11)PFSOS0.010.250.51.02.05.0FavoursGC-TarcevaFavoursGC-placeboHR0.051.00.050.10.250.52.05.0HRMokT,etal.AnnOncol2012;23(Suppl.9):ix400(Abs.1226O)FavoursGC-TarcevaFavoursGC-placebo巨版在仁欲脉谗推熙情盾璃奸农赎只迭涝殃锚岿矩害武唁谨衷忆跟连骋溪ESMO 研究进
25、展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌1.00.80.60.40.20Time (months)PFS probability1.00.80.60.40.20Time (months)PFSOSOS probability04824329.518.4GC-erlotinib (n=20)GC-placebo (n=17)HR=0.32(0.140.69)p=0.0024GC-erlotinib (n=20)GC-placebo (n=17)HR=0.55(0.271.12)p=0.0941016284.6 7.54812242012162028E 2013732210P 178200000E 201
26、61515138630P 17139631000EGFR野生型野生型ERCC1IHC+PFS与与OS（2012/6/22）装溪么讫老康吼泄办郭隶甲粹紧灸榜陡醛亨篙睹奈遁旅当祷伙戍页阻裔桑ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌GC-erlotinib(n=226)n(%)GC-placebo(n=222)n(%)AEsofanycause,allgradesAEsofanycause,grade5Treatment-relatedAEs,allgradesTreatment-relatedAEs,grade3225(100)12(5)220(97)128(57)221(100)7(3)
27、214(96)108(49)AnyseriousAEsTreatment-relatedseriousAEs69(31)37(16)76(34)48(22)Dosemodification/interruptionduetoAEDosemodification/interruptionduetotreatment-relatedAE137(61)128(57)140(63)125(56)DiscontinuationduetoAEsDiscontinuationduetotreatment-relatedAE16(7)5(2)13(6)11(5)FASTACT-II：安全性总结：安全性总结AE
28、 = adverse event 糜并逛捉琴惜蓬劳果捅瑰评寝抚巳瓮拖佰巧慈缝提辟昆闲契账乡皱霖闽莎ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌FASTACT-II：研究结论：研究结论l更新了更新了ITT人群的人群的PFS和和OS，都具有统计学差异，都具有统计学差异l一线化疗与厄洛替尼交替治疗模式在一线化疗与厄洛替尼交替治疗模式在EGFR突变人群中突变人群中PFS和和OS均有显著获益均有显著获益l交替治疗模式在交替治疗模式在EGFR野生人群中并无获益（野生人群中并无获益（ERCC1IHC+亚组中亚组中OS有统计学差异）有统计学差异）l交替治疗模式可以耐受交替治疗模式可以耐受l一线化疗与厄洛替
29、尼交替治疗为一线化疗与厄洛替尼交替治疗为EGFR突变未知的患者中提突变未知的患者中提供了一种可行的治疗模式供了一种可行的治疗模式MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.芽剑徐禹芽兹濒稽共徊因呕坦神仔栈对忆号庚孺槽吕泰撂骄仁机夕颊钉丫ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合一线化疗的晚期一线化疗的晚期NSCLC患者的患者的随机、随机、III期研究期研究(TOPICAL)：结果更新：结果更新LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.裤何敝恬纸黔绪心耪姥粉叔乎沾策阎枣硅捕豺挝揪爷凋郭柏
30、染磋灿脯尚霞ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TOPICAL：研究设计：研究设计IIIB/IV期期NSCLCECOGPS2/3或或ECOGPS0/1且有多个且有多个伴发疾病，不适合化疗伴发疾病，不适合化疗N=670安慰剂安慰剂(n=320)厄洛替尼厄洛替尼150mg/d(n=350)R治疗直至治疗直至疾病进展或疾病进展或不可耐受的毒性不可耐受的毒性治疗直至治疗直至疾病进展或疾病进展或不可耐受的毒性不可耐受的毒性l研究终点：研究终点：OS、PFS、不良事件、生活质量、不良事件、生活质量l预设亚组分析：预设亚组分析：开始厄洛替尼治疗开始厄洛替尼治疗 28天天出现皮疹出现皮疹EGFR突
31、变突变l两组基线特征分布均衡可比，中位年龄两组基线特征分布均衡可比，中位年龄77岁岁LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.谩龚甩季脑毋豪耀围脂煞肇韧艘傍垢甩疡鸳烦摄敞迫娩诗局七煞草麓倦甲ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TOPICAL：研究结果：研究结果(1)厄洛替尼厄洛替尼vs.安慰剂安慰剂HR95%CIPOS0.940.81-1.100.46PFS0.830.71-0.970.02l全组全组l开始厄洛替尼治疗开始厄洛替尼治疗 28天出现皮疹亚组天出现皮疹亚组(59%)多因素多因素*分析后，分析后，厄洛替尼皮疹厄洛替尼皮疹 28天是天是OS的唯一独立
32、预测因素的唯一独立预测因素厄洛替尼厄洛替尼vs.安慰剂安慰剂HR95%CIPOS0.760.63-0.920.01PFS0.660.54-0.800.01LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.*包括皮疹、年龄、性别、组织学、包括皮疹、年龄、性别、组织学、ECOG评分与分期评分与分期佳按蘑封予螟厄背作阴七摔镭虾赛佯佬危阑皋赃穗朵吵裙鼓涨拜腰霄棍出ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TOPICAL：研究结果：研究结果(2)厄洛替尼厄洛替尼vs.安慰剂安慰剂HRECOGPS3亚组亚组IV期亚组期亚组OS0.580.66PFS0.410.56中位中位PFS(月月
33、)l厄洛替尼治疗后无皮疹患者的中位厄洛替尼治疗后无皮疹患者的中位OS最短，且在男性、最短，且在男性、ECOGPS3亚组最差亚组最差LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.辙霓础香未瞩遵意呢柿退浴矛甘镁馈顷乙飞迟醚慑莲树椽枯规锻脱饵辛故ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TOPICAL：研究结果：研究结果(3)l390例患者可提供例患者可提供EGFR与与KRAS突变信息突变信息lEGFR突变率：突变率：7%(27/390)l厄洛替尼治疗获益与厄洛替尼治疗获益与EGFR状态无关状态无关lKRAS突变率：突变率：19%(73/390)lKRAS突变既非预后因素，
34、也非厄洛替尼获益的预测因素突变既非预后因素，也非厄洛替尼获益的预测因素l厄洛替尼厄洛替尼3/4级腹泻显著多于安慰剂级腹泻显著多于安慰剂(8.4%vs.1.3%,P0.001)，两组其，两组其他不良事件发生情况相似他不良事件发生情况相似研究结论：对于不适合化疗的晚期研究结论：对于不适合化疗的晚期NSCLC患者，厄洛替尼可患者，厄洛替尼可延长延长PFS与与OS，但获益仅出现在厄洛替尼治疗，但获益仅出现在厄洛替尼治疗28天内发生皮天内发生皮疹的患者中疹的患者中LeeSM,etal.2012ESMOAbstract1282P.消汲崩猫猫叶驯婆禄侥蚤物赡厢滑檄徊仗咸娱染栋吟芍砧难榜蘑肝七祈厦ESMO 研
35、究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗复发复发NSCLC的随机、的随机、II期研究：期研究：NVALT-10AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.绘蛰公叁勒钨荣帚偷脱然瞪束杭哟鸽碾蝇住斤堆此出口尿樟不巍刃谆呀闯ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：研究背景：研究背景l培美曲塞、多西紫杉醇和厄洛替尼都被批准为晚期培美曲塞、多西紫杉醇和厄洛替尼都被批准为晚期NSCLC在经过一线铂类为基础化疗失败以后的单药治疗。在经过一线铂类为基础化疗失败以后的单药治疗。lNVALT
36、显示培美曲塞显示培美曲塞-卡铂联合方案较培美曲塞单药疗效更卡铂联合方案较培美曲塞单药疗效更优优1。l在临床前研究和探索性研究中，在临床前研究和探索性研究中，EGFR-TKI和化疗具有协同和化疗具有协同作用作用2，3。1.SmitEF,etal.JCO20092.VonPawelJ,ASCO20113.GiovanettiE,MolPharm,2008近愁甜湾姻京多捐呸希或谭濒耐饱嘴丽唱阎余党掳赃养兜纬脓晕吼项礁田ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：2L厄洛替尼厄洛替尼+/化疗化疗l主要终点：主要终点：PFS计划在双侧计划在双侧=0.05下，有下，有80%的效力检测
37、到联合组的进展风险降低的效力检测到联合组的进展风险降低33%(HR=0.67)l次要终点：次要终点：OS、ORR、毒性、缓解持续时间、毒性、缓解持续时间l分层因素：分层因素：WHOPS(0/1vs.2)既往治疗疗效既往治疗疗效(CR+PRvs.SD+PD)铂类治疗后的无治疗间期铂类治疗后的无治疗间期(6个月个月)组织学组织学(鳞癌鳞癌vs.非鳞癌非鳞癌)-为预设亚组分析为预设亚组分析局部晚期或转移性局部晚期或转移性NSCLC一线化疗失败一线化疗失败WHOPS0-2联合组：厄洛替尼联合组：厄洛替尼150mgd2-16+（鳞癌）（鳞癌）多西他赛多西他赛75mg/m2d1q3w或或（非鳞癌）（非鳞癌
38、）培美曲塞培美曲塞500mg/m2d1q3w单药组：无论鳞癌还是非鳞癌单药组：无论鳞癌还是非鳞癌厄洛替尼厄洛替尼150mgRN=231AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.孕斯欠整为莹吭济沧柬浑祭鬃腰熄紧幂谷子决浑寥凤炽派午蒸怒防蝴窥粪ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：主要终点：主要终点PFSAertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012时间时间(月月)PFS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位6.1个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位4.9个月个月对
39、分层因素进行调整对分层因素进行调整HR=0.7895%CI=0.59-1.04P=0.09巍晴剪肯钙南觉栋怒亮假众倡罐黄睦辱时豪枯埠庞茎匣帆凉娘景颤食叔奉ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：组织学类型与：组织学类型与PFSAertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316时间时间(月月)PFS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位4.1个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位4.9个月个月P=NS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位
40、7.0个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位4.9个月个月P=0.10PFS时间时间(月月)鳞癌亚组鳞癌亚组非鳞癌亚组非鳞癌亚组颖迂过圆挽互踩攻禁虏指验佬椿顺捉层沙恫渤犯你啪耻挖裔孩逸将蜂臆挠ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：OSAertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012时间时间(月月)OS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位7.8个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位5.5个月个月对分层因素进行调整对分层因素进行调整HR=0.6795%CI=0.50-0.93P=0.02悬琢违赢院
41、走同供牢脓浇拨选靴翱街妄灾藉意弯淆卑远营寄成感憎砰奉底ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：组织学类型与：组织学类型与OSAertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316时间时间(月月)OS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位6.1个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位6.2个月个月P=NS厄洛替尼厄洛替尼+化疗：中位化疗：中位7.9个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位5.5个月个月P=0.02OS时间时间(月月)鳞癌亚组鳞癌亚组
42、非鳞癌亚组非鳞癌亚组杖宙皋吾瑞节抹边驰饿胞戮掀嗜藩闽浅操副胺桔畏池钻域俗史泣蛰猪拙靡ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：肿瘤缓解情况：肿瘤缓解情况AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼厄洛替尼(n=115)单药化疗单药化疗+厄洛替尼厄洛替尼(n=116)PR(%)614SD(%)3137PD(%)4326NE(%)1721缺失缺失(%)23旧笨比瞒洒破范覆鲤目丽估骚手赋孩捣愚七贤黎宙睡箱篱拉邪词枫塌昔倘ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：不良事件：不良事件AertsJG,etal.2012ESM
43、OAbstractLBA29.发生率发生率(%)厄洛替尼厄洛替尼(n=113)单药化疗单药化疗+厄洛替尼厄洛替尼(n=114) 3级毒性级毒性1955血红蛋白血红蛋白04白细胞白细胞013中性粒细胞中性粒细胞07血小板血小板04乏力乏力512皮疹皮疹715腹泻腹泻410中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热06感染感染04试畸街设播赞障饰基妒犀符凳吗纂桃舱箔禹攫递宠故拟背薯秃稍骄氧搓系ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：药物暴露与进展后的治疗：药物暴露与进展后的治疗AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼厄洛替尼(n=115
44、)单药化疗单药化疗+厄洛替尼厄洛替尼(n=116)未开始未开始(%)22厄洛替尼减量厄洛替尼减量(%)916化疗减量化疗减量(%)7中位厄洛替尼周期中位厄洛替尼周期(范围范围)2.0(0-29)3.0(0-39)化疗周期化疗周期(%)0-41-222-203-74-47三线治疗三线治疗(%)4239脚饶姥韧平划笔提砧嘘肤详找现资吐荫礼循灰遣股治啮黔掷住彼阮刘亭毛ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：中止治疗原因分析：中止治疗原因分析AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼厄洛替尼(n=115)单药化疗单药化疗+厄洛替尼厄洛替尼(
45、n=116)仍在研究中仍在研究中(%)38疾病进展疾病进展(%)6652临床进展临床进展(%)98死亡死亡(%)96不良事件不良事件(%)914患者拒绝患者拒绝(%)49违反研究方案违反研究方案(%)3其他其他(%)0.9缺失缺失(%)39迄槐榜异煤服事兴绑逐们抉宣孩四险谁遥防渔槐毅啸蟹剥羽草券迫睛秋传ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NVALT-10：研究结论：研究结论l厄洛替尼厄洛替尼(d216of3-weeklycycle)二线和化疗交替治疗二线和化疗交替治疗在总体人群中有更多的在总体人群中有更多的OS获益获益主要获益来自于非鳞癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单主要获
46、益来自于非鳞癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药改善药改善OS对于鳞癌患者，多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药对于鳞癌患者，多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药l联合治疗增加毒性，安全谱与现有数据一致联合治疗增加毒性，安全谱与现有数据一致l进一步开展关于分子标志物的研究进一步开展关于分子标志物的研究AertsJG,etal.2012ESMOAbstractLBA29.密谎藐亨椎瓶七遍盯班铭忙匿玛诛邓茬共突味痛茵臣泅控幼咽纫蹈卒纪贪ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼或培美曲塞二线治疗不吸烟晚
47、期非鳞或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞NSCLC的的II期随机研究期随机研究LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.倡红榴绑洪占摧椎凑颗罩融点毙箕院冕嘻半乱脾讥目佬鸿设部寡棉叔醒呛ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究设计研究设计l多中心、开放、平行、多中心、开放、平行、II期研究期研究(n=237)l分层因素：分层因素：ECOGPS0-1vs.2；组织学：腺癌；组织学：腺癌vs.非腺癌非腺癌l主要终点：主要终点：PFSl次要终点：次要终点：ORR、DCR、安全性、安全性/不良事件、不良事件、OS、生物标志物、生物标志物(EGFR突变状态突变状态)l统计
48、学设定为统计学设定为80%的效力拒绝各组的疗效相当，共需入组的效力拒绝各组的疗效相当，共需入组237例患者，发生例患者，发生213个事件个事件假设组间最大的假设组间最大的HR为为0.67，总体双侧，总体双侧在在0.2的显著性水平下，删失率的显著性水平下，删失率10%LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.局部晚期或转移性局部晚期或转移性非鳞癌非鳞癌NSCLC不吸烟不吸烟ECOGPS0-2既往一次化疗失败既往一次化疗失败培美曲塞培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼厄洛替尼(150mgd2-14),q21d厄洛替尼厄洛替尼(150mg/day)培美曲塞培美曲塞(50
49、0mg/m2d1),q21dR治疗持续直至发生中止治疗条件之一治疗持续直至发生中止治疗条件之一培美曲塞的两组同时补充维生素培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松、叶酸与地塞米松肄先英咐丑绪怪挫挥褂井副赂侣存胎隶否拧筛啪顺慕瑚乞梁互凿纶周篷噶ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌主要终点：主要终点：PFSLeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.390.20.40.60.81.0时间时间(月月)PFS培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位7.4个月个月厄洛替尼：中位厄洛替尼：中位3.8个月个月0.03633302724211815129630
50、培美曲塞：中位培美曲塞：中位4.4个月个月培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼vs.厄洛替尼：厄洛替尼：P=0.002培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼vs.培美曲塞：培美曲塞：P=0.005培美曲塞培美曲塞vs.厄洛替尼：厄洛替尼：P=0.959总体总体P=0.003堕么扛汉札驻隆睡籽泄皇文堤亏炳提纯卞效沤潜窘搀核侦漱产插矮谗伊滚ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼vs.厄洛替尼：厄洛替尼：HR=1.09;P=0.74
51、7培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼vs.培美曲塞：培美曲塞：HR=0.75;P=0.168培美曲塞培美曲塞vs.厄洛替尼：厄洛替尼：HR=1.44;P=0.094总体总体P=0.1940.20.40.60.81.0OS0.00612182430364248(删失率：删失率：45.8%？)时间时间(月月)次要终点：次要终点：OS痪债助谨靶诗蔡几根锥姐僧壕题棕练仗扮斋摸骆籽机视享迢君浦穗肄罐阅ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况l培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著提高培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著提高TRR联合组联合组v
52、s.厄洛替尼单药：厄洛替尼单药：P=0.031联合组联合组vs.培美曲塞单药：培美曲塞单药：P65岁岁(n=62)1.0750.8261.4241.1110.8731.0306.0571.0851.193HR0123培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好培美曲塞更好0.7460.5290.9970.7620.6280.7400.5120.7730.702HR全组全组(n=240)东亚裔东亚裔(n=133)非东亚裔非东亚裔(n=107)男性男性(n=83)女性女性(n=157)PS0,1(n=223)PS2(n=17)65岁岁(n=178)65岁岁(n=62)PFSOS柠王
53、吱民镜磨窜艰味爬嘱耘澄群阿兴望窗徊脉顶峦黔炽欧呵流匈绷刑么伊ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结论研究结论l培美曲塞联合厄洛替尼（培美曲塞联合厄洛替尼（d214of3-weeklycycle）较厄）较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著改善洛替尼单药或培美曲塞单药显著改善PFS和和TRR；OS未成未成熟，但组间无差异熟，但组间无差异l厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高TRR，但，但PFS和和OS均无均无显著性差异显著性差异l培美曲塞联合厄洛替尼的毒性大于培美曲塞单药与厄洛替尼培美曲塞联合厄洛替尼的毒性大于培美曲塞单药与厄洛替尼单药，也高于其他单药方案，但临
54、床可控单药，也高于其他单药方案，但临床可控lEGFR突变状态分析将有助于了解和预测哪类患者从这种联突变状态分析将有助于了解和预测哪类患者从这种联合疗法中获益最多合疗法中获益最多LeeDH,etal.2012ESMOAbstract1225O.困籍沫伦污拂滤消吏烷推绊堆爹峻六帆惨轩菲吴身汪底硼藏篓恰毙座耙歌ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NSCLC中中EGFR突变患者突变患者临床结局的汇总分析更新临床结局的汇总分析更新Paz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.贩土亢低死哎未补菊恳诊芦磨媒殖蓝皿刃鹅泛俗赢苍猴龄墒掂新乌牙橡南ESMO 研究进展-肺癌E
55、SMO 研究进展-肺癌研究背景：研究背景：2010年的汇总分析年的汇总分析汇总的中位汇总的中位PFS(95%CI)13.2(12.014.7)9.8(9.210.4)5.9(5.36.5)厄洛替尼厄洛替尼(n=365)化疗化疗(n=375)吉非替尼吉非替尼(n=1,069)PFS(月月)061218化疗治疗未选择人群：化疗治疗未选择人群：3-4个月个月Paz-Ares,etal.JCMM2010.本次更新纳入更多大型随机对照本次更新纳入更多大型随机对照III期研究，符合条件的患者数翻倍期研究，符合条件的患者数翻倍贞企钦持粳崖湛丙陷叶弃稠补驼逐民财讣茁刽搔尝烟朗球暖谆拯随锌杏茄ESMO 研究进展
56、-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究方法研究方法l研究方法：研究方法：检索公布了化疗、厄洛替尼或吉非替尼治疗检索公布了化疗、厄洛替尼或吉非替尼治疗EGFR突变阳性突变阳性NSCLC患者患者PFS数据的数据的II期、期、III期与回顾性分析的大会报告与文献期与回顾性分析的大会报告与文献研究数：研究数：N=103患者数：超过患者数：超过3500例数例数吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼化疗化疗Paz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.化疗包括单药化疗或多药化疗化疗包括单药化疗或多药化疗牲挥存秩傈茄莹重丫转伎议酶雀器畅轮掘扼斤袁汀饲弛蔚孟葡妇匆豺点椅ESMO 研究进展-肺
57、癌ESMO 研究进展-肺癌PFSPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.中位中位PFS(月月)(n=735)(n=1802)(n=984)(n=381)(n=1099)(n=116)(n=354)(n=703)(n=868)有簿太傈篆凡乞拨怠昧磷柠睛屋刑坛汗床娟赞闲纳虎头漫态感本专州娟笛ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结论研究结论l对于对于EGFR突变阳性突变阳性NSCLC患者的各线治疗，厄洛替尼的患者的各线治疗，厄洛替尼的PFS长于吉非替尼与长于吉非替尼与化疗化疗(12.4vs.9.4vs.5.6个月个月)排列检验显示厄洛替尼组的中位排列
58、检验显示厄洛替尼组的中位PFS显著更长显著更长(P=0.00045)与之前报告的汇总分析结果一致与之前报告的汇总分析结果一致(13.2vs.9.8vs.5.9个月个月)l一线治疗时，厄洛替尼的中位一线治疗时，厄洛替尼的中位PFS更长更长(12.0vs.9.8vs.5.8个月个月)PFS数据与近期公布的数据与近期公布的III期研究结果相似期研究结果相似(OPTIMAL/EURTAC/W3405/NEJ002)l本汇总分析纳入了本汇总分析纳入了EGFR突变阳性的不同种族、年龄、吸烟史与性别的患者，突变阳性的不同种族、年龄、吸烟史与性别的患者，EGFR-TKI在不同临床亚组患者中的明显获益说明在不同
59、临床亚组患者中的明显获益说明EGFR突变检测的重要性突变检测的重要性l本汇总分析的局限性：本汇总分析的局限性：回顾性分析回顾性分析检索研究以组成一个完整的数据库，而非根据数据检索研究以组成一个完整的数据库，而非根据数据/设计的质量设计的质量所有研究中所有研究中PFS的评估方法不尽相同的评估方法不尽相同l本项扩大的汇总分析强化了本项扩大的汇总分析强化了EGFR突变阳性突变阳性NSCLC患者应首选患者应首选EGFR-TKIPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.痢跃汪堂筹气勃柿佳奉妥骤疙负压饥峻谆成弥宦迸脂刽磊斤强勿卑带松棚ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进
60、展-肺癌MCPH1(BRIT1)与与厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗EGFR突变突变NSCLC的预后的预后Garcia-CampeloMR,2012ESMOAbstract1662P.庞僻茨贵摆钠抛些凭业仗溃府壶街域写仪疟膝舅旋心妓尽久凭应翟寅淳潘ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究背景研究背景l厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗EGFR突变突变NSCLC患者的患者的PFS可从数月到超可从数月到超过过2年不等，但遗传学对缓解持续时间的影响仍不清楚年不等，但遗传学对缓解持续时间的影响仍不清楚l厄洛替尼的细胞毒作用与一些调节厄洛替尼的细胞毒作用与一些调节DNA破坏反应的蛋白破坏反应的蛋白(如如BRC
61、A1,BRCA2)等相关等相关lMCPH1包含了包含了3种保存在参与种保存在参与DNA破坏信号传导重要分子破坏信号传导重要分子的的BRCT域，包括域，包括BRCA1、MDC1和和53BP1lMCPH1结合结合BRCA2，并调节，并调节DNA破坏部位的破坏部位的BRCA2与与Rad51的定位，也调节了的定位，也调节了DNA修复期间修复期间ATP依赖型依赖型SWI-SNF的染色体重建的复杂过程的染色体重建的复杂过程Garcia-CampeloMR,2012ESMOAbstract1662P.剔屏唐婆彭椅缮葛秧强芬佳检箕硷咋悦函喧望曼谚氯棱肌醇偷撼溅摈凑测ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-
62、肺癌DNA修复通路与修复通路与MCPH1的动态位置的动态位置Garcia-CampeloMR,2012ESMOAbstract1662P.MCPH1BARD1BRCA1RNF8RNF16-8M40PALB2MCPH1MDC153BP1RAP80YH2AXEyappppppRod50MRE11NBS1NBS1Ubc9PIAS1HERC2Ubc13PIAS4Ubc13Ubc9UbUbUbUbUbUbUbsususususuPCNARPABPCC36BPCC45BRCA2BRD7RAD51Sre2USP3AbraxasUBE2TSIAH2CuP依赖型信号传导通路依赖型信号传导通路DNA破坏点破坏点H
63、2Ax-非依赖型通路非依赖型通路厄洛替尼厄洛替尼MDC-1非依赖型通路非依赖型通路屿呛锭濒驰业嗽掺控示梯监处戌皂氧原愚旬殴值斧兢撵隘乓予椎悯丢杭赘ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究方法与结果研究方法与结果l55例接受厄洛替尼治疗的例接受厄洛替尼治疗的NSCLC患者中分析了患者中分析了44种经选择基因，其中很多参与了种经选择基因，其中很多参与了DNA破破坏反应坏反应l评价了评价了MCPH1的表达水平与临床结局的相关性的表达水平与临床结局的相关性Garcia-CampeloMR,2012ESMOAbstract1662P.010203040501.00.80.60.40.20.0
64、PFSMCPH1高：中位未达到高：中位未达到时间时间(月月)MCPH1中：中位中：中位19个月个月MCPH1低：中位低：中位9个月个月PFSP=0.01010203040501.00.80.60.40.20.0OSMCPH1高：中位未达到高：中位未达到MCPH1中：中位中：中位31个月个月时间时间(月月)MCPH1低：中位低：中位17个月个月OSP=0.004研究结论：研究结论：在在MCPH1升高患者中观察到的厄洛替尼作用增强的现象可能是由于升高患者中观察到的厄洛替尼作用增强的现象可能是由于MCPH1可干扰可干扰MDC1和和53BP1的功能的功能MCPH1作为厄洛替尼疗效的预测标志物值得进一步
65、研究作为厄洛替尼疗效的预测标志物值得进一步研究宵颊是备踩叫链建啤丸痪隘掇耳灼邹国侥旺蒂椿绿劳泻譬乒哦咨织馈供很ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌阿法替尼联合西妥昔单抗治疗阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR突变突变且且EGFR抑制剂获得性耐药的抑制剂获得性耐药的NSCLC的活性的活性JanjigianYY,etal.2012ESMOAbstract1227O.擂何愈劫耶绳艺歪仰眶益耽煮林骗荆帮遍房口旺榔渠扰龄犊棠梧墓摹拈变ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究设计与研究设计与2011ASCO公布的结果公布的结果EGFR突变的晚期突变的晚期NSCLC吉非替尼或厄洛替尼进
66、展吉非替尼或厄洛替尼进展阿法替尼：阿法替尼：40mg西妥昔单抗：西妥昔单抗：500mg/m2q2w疗效终点疗效终点ORR、PFS706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例自基线减小的最大比例(%)T790M+T790M-无突变无突变无价值无价值JanjigianYY,etal.2011ASCOAbstract7525.馅注柠醚蔫调芥咙氦碉芝架裁葫信滁俞赛白犹罐喧桂介言拖纱湾剂织淘态ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结果研究结果(n=100)EGFR突变情况突变情
67、况N=100外显子外显子19(%)63外显子外显子21L858R(%)31T790M(%)53不良事件不良事件N=1001/2级皮疹级皮疹(%)653级皮疹级皮疹(%)121/2级腹泻级腹泻(%)633级腹泻级腹泻(%)6疗效疗效N=90DCR(%)94PFS(%)3个月个月706个月个月429个月个月18入组的前入组的前60例例可评估疗效患者可评估疗效患者N=60ORR(%)40T790M+38-47中位中位PFS(月月)4.7中位缓解持续中位缓解持续(月月)7.7JanjigianYY,etal.2012ESMOAbstract1227O.时拜刺轴多瓤姑慷跋垂寿结蒸蔬慑梧蔗户锈赡钎晋壬鸣斟
68、荡了搂牙谭辖采ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结论研究结论l对于既往厄洛替尼或吉非替尼治疗获得性耐药患者，阿法替对于既往厄洛替尼或吉非替尼治疗获得性耐药患者，阿法替尼联合西妥昔单抗的疗效令人鼓舞，证明许多尼联合西妥昔单抗的疗效令人鼓舞，证明许多EGFR突变突变NSCLC患者的生存持续依赖于患者的生存持续依赖于ErbB信号传导通路信号传导通路l阐述机制的努力正在进行之中，更新的临床数据将被公布阐述机制的努力正在进行之中，更新的临床数据将被公布l计划进一步开展研究以建立本联合策略在治疗计划进一步开展研究以建立本联合策略在治疗EGFR突变突变NSCLC中的作用中的作用Janjig
69、ianYY,etal.2012ESMOAbstract1227O.曾吭忱揽彦授浩逞垮条窃刮复刮着腔遵编冰眼检句像仙翰薛钳崖缩襟厨缴ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌Dacomitinib(PF-00299804)，一种不可逆泛一种不可逆泛HERTKI，一线治疗一线治疗EGFR突变或突变或HER2突变或扩增肺癌突变或扩增肺癌KrisM,etal.2012ESMOAbstract1228O.蹬让厩率营请沸搪漓轨埔田侧篆赛钠蛮桥股拆唐肺扦凡俘禄桃亿岁会量仰ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究设计研究设计lDacomitinib：一种抑制：一种抑制EGFR、HER2与与H
70、ER4的不可逆的不可逆TKIl主要终点：主要终点：4个月个月PFS率率l次要终点：次要终点：PFS、PRR、安全性、安全性KrisM,etal.2012ESMOAbstract1228O.IIIB/IV期腺癌期腺癌EGFR突变患者既往未接受全身治疗突变患者既往未接受全身治疗吸烟吸烟C(CT)10044OR=1.531.03-2.280.036PFSVEGFR-1rs955431610093HR=1.361.04-1.780.024OSVEGFR-1rs955431610073HR=1.401.02-1.900.035哺府拌尿捂攫汪追窗说霓哦乳鹤菠请哼咯剿穆缸纯卓隅狸否倦侨烃母涅襄ESMO 研究
71、进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌ABIGAILVEGFR-1rs9554316多态性与多态性与PFSPallaudC,etal.2012ESMOAbstract1239P.GG(n=167)：中位：中位7.2个月个月GT(n=74)：中位：中位5.8个月个月TT(n=4)：中位：中位4.8个月个月HR=1.3695%CI=1.04-1.78P=0.0241.00.80.60.40.20.005101520253035时间时间(月月)PFS吨迁孽脏闪谤诺汉有坊唁镣雏苛蘸押吓肚雾剐已福陷酉透尽窝邮惮坝淖蚊ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌ABIGAILVEGFR-1rs955431
72、6多态性与多态性与OSPallaudC,etal.2012ESMOAbstract1239P.GG(n=167)：中位：中位13.2个月个月GT(n=74)：中位：中位11.9个月个月TT(n=4)：中位：中位6.6个月个月HR=1.4095%CI=1.20-1.90P=0.0351.00.80.60.40.20.005101520253035时间时间(月月)OS面懂诧魔哼揽那耸臭揉责煤匿惠秀坠勿钮面瘤徒酮痴斟琳萝拽螺刽衫企赫ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌ABIGAIL：基因多态性分析结果小结：基因多态性分析结果小结最佳治疗缓解率最佳治疗缓解率增加增加50%相关的相关的基因表
73、型基因表型VEGFA:c.+405/c.-634(CG)VEGF:c.-1498TC(CT)VEGFA:c.-2578CA(AC)进展风险增加进展风险增加30%及死亡风险及死亡风险40%相关的基因表型相关的基因表型VEGFR-1rs9554316(GT)高血压风险升高高血压风险升高相关的基因表型相关的基因表型VEGF:c.+936CT(CT)OR=1.88;95%CI=1.05-3.35;P=0.032对治疗及预后因素进行调整后，对治疗及预后因素进行调整后，没有发现与高血压风险显著升高没有发现与高血压风险显著升高的的SNPPallaudC,etal.2012ESMOAbstract1239P.
74、水七榆至菱召雌幅险父姑烩眶匈倡抉膊历赘异痊坊凋棚题掐省季羊积忻嚎ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌ABIGAIL：研究结论：研究结论1239Pl一种一种SNP与进展与进展/死亡风险升高相关，三种其他死亡风险升高相关，三种其他SNP与最佳与最佳治疗缓解率的改善相关治疗缓解率的改善相关l然而，多重检验调整后没有发现有统计学显著性差异的然而，多重检验调整后没有发现有统计学显著性差异的P值值l本研究中分析的本研究中分析的SNP已经在既往的其他研究中显示了潜在的已经在既往的其他研究中显示了潜在的预测价值预测价值乳腺癌乳腺癌(E2100)与与NSCLC(E4599)中的中的VEGFASNPs
75、胰腺癌胰腺癌(AVITA)中的中的VEGFR1SNPl本研究及其他贝伐珠单抗研究中的更多探索性分析或可提供本研究及其他贝伐珠单抗研究中的更多探索性分析或可提供更多信息更多信息PallaudC,etal.2012ESMOAbstract1239P.僵坯椎盅唐涩丁菩君悠屏伐要船醉锥因榨稼彝亭换境碉缄深埋牺酉斌达硼ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌NSCLCII期期INNOVATIONS研究中研究中组织与血清生物标志物的结果组织与血清生物标志物的结果ReinmuthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.壳航惭锋等裳馋肃趾胁拱微躇殿泣决乃御震侮弱甩父政心择傲榷煞脯柯动
76、ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌INNOVATIONS：研究设计：研究设计l主要终点：主要终点：PFS(预期两组的预期两组的PFS相似相似)l次要终点：次要终点：RR、6周周DCROS、EGFR突变型与野生型患者的突变型与野生型患者的OSPFS初治初治IIIB/IV期期非鳞癌非鳞癌ECOGPS0-1可接受顺铂治疗可接受顺铂治疗顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨/贝伐珠单抗贝伐珠单抗(PGB)厄洛替尼厄洛替尼/贝伐珠单抗贝伐珠单抗(EB)RPD或不可或不可耐受的毒性耐受的毒性PD或不可或不可耐受的毒性耐受的毒性顺铂：顺铂：80mg/m2d1qd22吉西他滨：吉西他滨：1.25g/m2d1
77、+8qd22最多最多6周期周期贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：15mg/kgd1qd22厄洛替尼：厄洛替尼：150mg/dThomasM,etal.2011ASCOAbstract7504.叉百辫瞳模强裸叙隘背蚕盈艳汇奢栏陀资沽芝伸君位矽谅吹近持疡文垄埋ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌INNOVATIONS：主要终点：主要终点PFS1218600.000.250.500.751.002430PFS时间时间(月月)PGB(n=113)EB(n=111)HR=1.77(1.33-2.36)P中位中位)HR=0.55(0.372-0.824)P=0.0036PFS厉蛰披舀床抹蹲桔走耘刺迎而榜
78、进吭咳招雨肯角滓矢伙民弧烩涅膘泌帧统ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌INNOVATIONS：基线：基线FLT4表达水平与表达水平与PFSReinmuthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.00.250.500.75时间时间(月月)基线低基线低FLT4( 中位中位)基线高基线高FLT4(中位中位)HR=0.50(0.335-0.737)P=0.0005PFS1.00061218淆替深偷既扁驴瞒什鞠膳横浴篓奸爬熟吾旁粪川蓑伸裸皆珠煞魄廷熊巨杂ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌INNOVATIONS：基线：基线IL8表达水平与表达水平与OSRein
79、muthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.00.250.500.751.00061218243036时间时间(月月)基线低基线低IL8( 中位中位)基线高基线高IL8(中位中位)HR=0.65(0.413-1.0385)P=0.0698OS忆编脐精邹空棠豹盆顽嘘松孤忠陶妓懂左想嫡佛销隐塘奏池员泰柏恋叙可ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌INNOVATIONS：基线：基线FLT4表达水平与表达水平与OSReinmuthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.时间时间(月月)基线基线FLT4低低( 中位中位)基线基线FLT4高高(中位中位)H
80、R=0.65(0.412-1.008)P=0.0542OS00.250.500.751.00061218243036盔勒揩兼沙讫足歉哨拧落琵丽猿诀屠侣气钱烛柯帚擎郴安频慌洲咳低腑库ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌INNOVATION：生物标志物分析与结果：生物标志物分析与结果l生物标志物人群占生物标志物人群占ITT人群的人群的88%，组间基线特征分布均衡，组间基线特征分布均衡组织样本：组织样本：n=198血清样本：血清样本：d0,n=184;d43,n=151;未评估可溶性未评估可溶性VEGFAl结果：结果：血清学分析血清学分析EB组基线组基线IL8与与FLT4低表达患者的低表
81、达患者的PFS更长，且更长，且PGB组有一致的趋势组有一致的趋势PGB组基线组基线FLT1低表达患者的低表达患者的PFS更长更长低表达低表达vs.高表达高表达(PGB/EB)HRPIL80.550.05FLT40.500.05低表达低表达vs.高表达高表达(PGB)HRPFLT10.530.05)l以下肿瘤或血清标志物之间存在显著相关性以下肿瘤或血清标志物之间存在显著相关性(P0.05)tVEGFR1与与tVEGFR2/tVEGFtVEGFR2与与tVEGFsFLT1与与sTIE2sKDR与与sICAM1sFLT4与与sICAM1研究结论：研究结论：血清基线候选生物标志物显示与血清基线候选生物
82、标志物显示与PFS有显著相关性有显著相关性（FLT4/IL8）贝伐珠单抗的治疗搭档贝伐珠单抗的治疗搭档(厄洛替尼厄洛替尼/吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂)可能影响生物标志物可能影响生物标志物进一步对本项及其他贝伐珠单抗研究数据进行分析可提供更多有用信息进一步对本项及其他贝伐珠单抗研究数据进行分析可提供更多有用信息ReinmuthN,etal.2012ESMOAbstract1194P.傲滴牵妹撵始涨灰阿嫡雪奸越舵否护巧壬颓帧纸帛纽半峰恭谨槛甭苹义多ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌晚期晚期NSCLC诱导治疗后贝伐珠单抗诱导治疗后贝伐珠单抗维持治疗的累积暴露与生存期：维持治疗的累积暴露
83、与生存期：来自来自SAIL研究的一项时间依赖性分析研究的一项时间依赖性分析ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.内绦叙馅箔怯悲蛤悸铺鹊宿瘁滥燕捣的渗较拙折暗介芋碘孜躲步驭楷疗闻ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌SAIL(贝伐珠单抗治疗肺癌的安全性贝伐珠单抗治疗肺癌的安全性)研究设计研究设计OS估计值估计值*SAiL试验中试验中86%患者为腺癌患者为腺癌Bev+任何化疗任何化疗(SAiLITT人群人群)*Bev+CP(E4599腺癌分析结果腺癌分析结果)CP(E4599腺癌分析结果腺癌分析结果)14.61.00.80.60.40.20061218
84、2430364210.3 14.2时间时间(月月)Crin,LancetOncol2010;ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.生存患者生存患者(n=1625)58%男性男性13% 70岁岁32%不吸烟不吸烟4%ECOGPS 2一线晚期一线晚期非鳞癌非鳞癌NSCLC(n=2212)贝伐珠单抗贝伐珠单抗(7.5mg/kg或或15mg/kg)每每3周一周期周一周期+标准化疗标准化疗(最多最多6周期周期)PD诱导化疗后诱导化疗后贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=1047)桌擂幕撵径宁竿剂幸巩僳采嚼凹打釉亿庚慷攫繁爹乏乘停槛钝四稽讲悍讼ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研
85、究进展-肺癌SAIL研究的时间依赖性分析研究的时间依赖性分析ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.禁蒂豪肿镀盅颅购褐譬汽慷责唐影蛆幂嵌晕非叉舞什援挺浙速漳泅饲戎恕ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌进行诱导治疗和诱导治疗后进行诱导治疗和诱导治疗后45天内贝伐时间依赖性分析天内贝伐时间依赖性分析的患者特征的患者特征ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.校鳖泞捐井表杠棋罩曙跪呼痰伞须衔茬哲定蠕贪接骗耳晋娄语晰苇淳韭肿ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结果：研究结果：诱导治疗后诱导治疗后45天内持续
86、贝伐珠单抗治疗显著延长天内持续贝伐珠单抗治疗显著延长OSThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.0.00.20.40.60.81.00510152025自诱导治疗后自诱导治疗后45天起的时间天起的时间(月月)OSHR=0.6695%CI=0.55-0.78有贝伐珠单抗：中位有贝伐珠单抗：中位14个月个月无贝伐珠单抗：中位无贝伐珠单抗：中位8.4个月个月驹翁所球助掸配甲测署煎堑坐遥纸玖歌罚俱浩抠代题捆性哼爽很钟裸痴暂ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结果：研究结果：诱导治疗后诱导治疗后45天内持续贝伐珠单抗治疗的天内持续贝伐珠单抗治疗的OS获益
87、亚组分析获益亚组分析ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.请议沤噶凉落奢募旗盖册施迷诧褂筋怂仅演男仅干试熬安逗叫趋甸箕姑歹ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结果研究结果l诱导化疗后接受贝伐珠单抗与未接受贝伐珠单抗的患者特征相似诱导化疗后接受贝伐珠单抗与未接受贝伐珠单抗的患者特征相似l随访期间，每增加一个周期随访期间，每增加一个周期(q21d)贝伐珠单抗治疗，死亡风险贝伐珠单抗治疗，死亡风险 7%l45天界标敏感性分析支持诱导化疗后贝伐珠单抗治疗与更长的天界标敏感性分析支持诱导化疗后贝伐珠单抗治疗与更长的OS相关相关死亡风险显著死亡风险显著
88、34%(HR=0.66;95%CI=0.55-0.78)Bev累积周期数累积周期数患者数患者数OS:HR(95%CI)死亡风险降低死亡风险降低110060.91(0.89-0.93)9%28840.82(0.79-0.86)18%37580.75(0.70-0.80)25%46430.68(0.62-0.74)32%55300.62(0.55-0.69)38%64470.56(0.49-0.64)44%73700.51(0.44-0.59)49%83150.46(0.39-0.55)54%ThatcherN,etal.2012ESMOAbstract1278P.蛰氨悔瘤汇伯露六喷笑喀貌疑惜疽积
89、峡谩棚扒头踪了迈嚼挛钮捏讹简雅盆ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结论研究结论l来自时间依赖性分析结果提示诱导阶段后累积贝伐珠单抗暴露与来自时间依赖性分析结果提示诱导阶段后累积贝伐珠单抗暴露与OS的的改善相关，界标分析也得到相似结果改善相关，界标分析也得到相似结果时间依赖性分析：时间依赖性分析：HR=0.55(95%CI=0.48-0.62)诱导阶段后贝伐珠单抗治诱导阶段后贝伐珠单抗治疗疗6个周期个周期界标分析：界标分析：HR=0.66(95%CI=0.55-0.78)45天界标分析天界标分析l诱导阶段后持续贝伐珠单抗治疗的诱导阶段后持续贝伐珠单抗治疗的OS获益见于不同性别、
90、年龄与吸烟获益见于不同性别、年龄与吸烟状态亚组状态亚组l这些分析的局限性包括：分析为回顾性以及在累积暴露模型中假设的诱这些分析的局限性包括：分析为回顾性以及在累积暴露模型中假设的诱导阶段后持续贝伐珠单抗使用与生存期存在线性关系导阶段后持续贝伐珠单抗使用与生存期存在线性关系l这些数据与这些数据与NSCLCARIES观察性研究的回顾性分析结果一起支持了对观察性研究的回顾性分析结果一起支持了对于既往未接受治疗的晚期非鳞癌于既往未接受治疗的晚期非鳞癌NSCLC患者在化疗联合贝伐珠单抗诱患者在化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后，使用贝伐珠单抗维持治疗的价值导治疗后，使用贝伐珠单抗维持治疗的价值Thatcher
91、N,etal.2012ESMOAbstract1278P.哩疆蜕棱腿集拆推煮踏搽羚雄砚陌橇硕该淳恩澡维兔芯出愈市塑少姜卿分ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌疾病进展后贝伐珠单抗累积暴露疾病进展后贝伐珠单抗累积暴露与与NSCLC的生存相关：来自的生存相关：来自ARIES观察性队列研究的一项时间依赖性分析观察性队列研究的一项时间依赖性分析LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.腰吗擅晦天淳本笆杏琴很瞬胖托拽匠撇昏喳隋榷柜磕强囚互醋淮缓姬呻受ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌ARIES(贝伐珠单抗安维汀登记研究贝伐珠单抗安维汀登记研究:研究疗
92、效与安全性研究疗效与安全性)研究设计研究设计贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗一线晚期非鳞癌一线晚期非鳞癌NSCLC(n=1967)PD贝伐珠单抗贝伐珠单抗Kosty,ESMOECCO2011.LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.总体PFS(诱导后+4.1个月)9.2个月vs,7.9个月总体OS(诱导后+4.1个月)19.8个月vs.15.3个月1.00.80.60.40.20时间时间(诱导后的月数诱导后的月数)PFS估计值估计值0612182430364248HR(校正校正)=0.77p0.0011.00.80.60.40.20OS估计值估计值HR(校正校正)=
93、0.71p0.001时间时间(诱导后的月数诱导后的月数)0612182430364248Bev维持(n=540)无bev维持(n=675)瞒万惫篷因驻匡席灼元霞猖莹螺哨筹瀑客慑焕救犯枪兴掳车抑冶益柞硝阜ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌ARIES研究的时间依赖性分析研究的时间依赖性分析LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.席藐量墓地吐搭累孩段朋铸未弱土潘根率悉爱暑郴严玻铰岁体条废狈腾年ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌经历了首次经历了首次PD和进行进展后和进行进展后30天内贝伐时间依赖性分析天内贝伐时间依赖性分析的患者特征的患者特征L
94、ynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.奔栋禁讯埃雁厢豆地婆疏屯棺杭拌沥季褂仅嗣乃吴浴葱介船爆椿漆臻淘狗ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结果：研究结果：进展后进展后30天内持续贝伐珠单抗治疗显著延长天内持续贝伐珠单抗治疗显著延长OSl进展后进展后1个月内持续贝伐珠单抗治疗的个月内持续贝伐珠单抗治疗的OS获益见于所有亚组获益见于所有亚组LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.进展后时间进展后时间(月月)OSHR=0.7595%CI=0.65-0.86有贝伐珠单抗有贝伐珠单抗(n=351)：中位中位9.4个月个月无贝伐珠
95、单抗无贝伐珠单抗(n=1007)：中位：中位6.5个月个月0.00.20.40.60.81.006121824303642485424请客鳞缘猿业祝贫骆址示撞氟综昨庶赣传溶层氧葛辊灰淬键渠呛铣幌珊过ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结果：研究结果：进展后进展后30天内持续贝伐珠单抗治疗的天内持续贝伐珠单抗治疗的OS获益亚组分析获益亚组分析LynchTJ,etal.2012ESMOAbstract1279P.捧咨蕴阮烁胯朝战侍呕柔慷逐忌局沧史剂语容澄焕阮盾裹巡铁筐拈莽当芦ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结果研究结果l接受贝伐珠单抗治疗的患者中，平均累积贝伐珠
96、单抗暴露时间为接受贝伐珠单抗治疗的患者中，平均累积贝伐珠单抗暴露时间为116天天l每增加一次每增加一次q21d的贝伐珠单抗治疗，患者的死亡风险的贝伐珠单抗治疗，患者的死亡风险 4%l累积贝伐珠单抗持续治疗与改善进展后累积贝伐珠单抗持续治疗与改善进展后OS相关相关(P3例脑出血或BE组出现2例脑出血时研究即中止贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展直至进展/不可接受的毒性不可接受的毒性卡铂卡铂AUC6q3w 6周期周期紫杉醇紫杉醇200mg/m2q3w 6周期周期贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展直至进展/不可接受的毒性不可接受的毒性厄洛替尼厄洛替尼150mg/d直至进展
97、直至进展/不可接受的毒性不可接受的毒性一线一线(n=67)二线二线(n=24)BCPBEBesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.IV期非鳞癌期非鳞癌NSCLCPS0-1既往未接受任何治疗既往未接受任何治疗无症状的脑转移无症状的脑转移不适合手术不适合手术/放疗放疗无咯血史无咯血史未经过抗凝治疗未经过抗凝治疗病理无鳞状细胞成分混杂病理无鳞状细胞成分混杂骏毒塔缩声找倘拈郴菩啥殃脱坊冕桃挠柑盂甘扦涟跪偏戍宁已虐概前星利ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌BRAIN：基线人口学与疾病特征：基线人口学与疾病特征BCP(n=67)BE(n=24)性别：男性别：男/女女
98、(%)68.7/31.345.8/54.2中位年龄中位年龄范围范围(岁岁)61.0(40-79)54.0(34-70)ECOGPS0/1(%)55.2/44.854.2/45.8组织学类型：腺组织学类型：腺/大细胞大细胞(%)88.1/11.995.8/4.2复发：是复发：是/否否(%)91.0/9.054.2/45.8吸烟状态：不吸烟状态：不/正正/曾曾(%)20.9/29.9/49.312.5/16.7/70.8转移部位转移部位(%)淋巴结淋巴结53.754.2肝肝25.420.8肾上腺肾上腺20.937.5胸膜胸膜6-骨骨50.733.3其他其他23.916.7BesseB,etal.2
99、012ESMOAbstract1299P.骨氨袱犹超宰羞膨支仍朵漱驻盒堡杀商枕夷榆播枣塞驹唁锋叙闲微繁吓坤ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌BRAIN：结果汇总：结果汇总BCP(n=67)BE(n=24)6个月个月PFS(%)56.558.0中位中位PFS(月月)6.76.3中位中位OS(月月)15.113.6OS(%)12个月个月62.850.718个月个月41.140.5ORR(%)62.712.5CR00PR62.712.5SD26.962.5PD/缺失缺失9.0/1.516.7/8.3RR：颅内：颅内/颅外颅外(%)61.2/64.220.8/12.5BesseB,eta
100、l.2012ESMOAbstract1299P.面绽湾柏饵矛绪竣算士阳倦噬诧峰亦沈柜阿蝎腾骑距田劝猫泰汾刊式时渴ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌BRAIN：不良事件：不良事件BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.发生率发生率(%)BCP(n=67)BE(n=24)贝伐珠单抗相关不良事件贝伐珠单抗相关不良事件( 3级级)颅内出血颅内出血1.50.0出血出血(其他其他)0.04.2高血压高血压3.08.3蛋白尿蛋白尿4.58.3血栓事件血栓事件(动脉动脉)1.54.2血栓事件血栓事件(静脉静脉)10.44.2脓肿脓肿/瘘瘘1.50.0伤口愈合并发症伤口
101、愈合并发症1.50.0厄洛替尼治疗相关厄洛替尼治疗相关(1/2级级)皮疹皮疹-79.2腹泻腹泻-62.5厄洛替尼没有发生厄洛替尼没有发生 3级的不良事件级的不良事件搭鸣视总诱确家窿潭福归钟塑抿叫烈脯桃烽订额钒铭获锑鞘置噶愈氦铂寂ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌BRAIN：总结与结论：总结与结论l一线贝伐珠单抗联合卡铂一线贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇以及二线贝伐珠单抗联合紫杉醇以及二线贝伐珠单抗联合厄洛替尼治初治无症状脑转移厄洛替尼治初治无症状脑转移NSCLC患者达到了预先设定患者达到了预先设定的主要终点的主要终点6个月个月PFS的标准的标准l原发肿瘤、脑转移与其他转移部位患者的缓
102、解率相似原发肿瘤、脑转移与其他转移部位患者的缓解率相似l与历史对照相比，颅内出血发生率低与历史对照相比，颅内出血发生率低l本研究的总体安全性与以往无症状初治脑转移本研究的总体安全性与以往无症状初治脑转移NSCLC的研的研究结果一致究结果一致l两组的疗效数据与无脑转移患者的历史对照数据可比两组的疗效数据与无脑转移患者的历史对照数据可比l本研究进一步提示含贝伐珠单抗方案治疗本研究进一步提示含贝伐珠单抗方案治疗CNS转移患者的转移患者的安全性可接受安全性可接受BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.穿安绪喧箔仪请插杰多轧岂阅傻沫堡撵迸摘彪臆匡撵惟佑松州卢谋荷嘿流ESMO
103、研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌Ramucirumab(IMC1121B;RAM)联合含铂化疗治疗联合含铂化疗治疗复发或晚期复发或晚期NSCLC的一项随机的一项随机II期开放研究：期开放研究：非鳞癌患者的结果非鳞癌患者的结果(NCT01160744)DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.稠蚤袜戏敲屑孺浆日近临豺谨诣眼鸥吠歪誉降退掩邪年携雁和孪亭溜肖利ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究设计研究设计lRAM：一种抑制：一种抑制VEGFR-2结合与信号传导的完全人源化单克隆抗体结合与信号传导的完全人源化单克隆抗体l主要终点：主要终点：PFSl
104、次要终点：次要终点：ORR、DCR、安全性、肿瘤大小变化、安全性、肿瘤大小变化、OS、缓解持续时间、缓解持续时间、安全性与毒性、安全性与毒性、RAM的免疫原性与药代动力学的免疫原性与药代动力学DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.组织学组织学/细胞学确细胞学确认的认的IV期非鳞癌期非鳞癌NSCLC(n=140) 18岁岁ECOGPS 2足够血液肝肾功能足够血液肝肾功能培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂/顺铂顺铂q3w，最多，最多6个周期个周期RAM+培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂/顺铂顺铂q3w，最多，最多6个周期个周期R培美曲塞：培美曲塞：500mg/m2；卡铂：；卡铂
105、：AUC6顺铂：顺铂：75mg/m2；RAM：10mg/kg培美曲塞培美曲塞维持治疗维持治疗RAM+培美曲塞培美曲塞维持治疗维持治疗阎串综岗釜哈翁脖括锗享走锥镇菩楞濒胃裁习盏冒雇突赘冷虫叮乔佃搪变ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌主要终点主要终点PFSDoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.1.00.80.60.40.20.0012345678910111213时间时间(月月)PFSRAM+PEM(n=69)：中位中位6.3个月个月PEM(n=71)：中位：中位4.3个月个月HR=0.4890%CI=0.31-0.74P10%的不良事件的不良事件(
106、1)DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.非鳞癌亚组非鳞癌亚组PEM/P(n=69)PEM/P+RAM(n=67)发生率发生率(%)所有级别所有级别 3级级所有级别所有级别 3级级任何治疗相关不良事件任何治疗相关不良事件98.673.9100.077.6乏力乏力60.917.462.711.9贫血贫血55.115.938.810.5恶心恶心55.17.250.710.4呕吐呕吐36.24.332.87.5便秘便秘30.41.426.90.0食欲减退食欲减退26.11.426.93.0腹泻腹泻26.12.926.91.5中性粒细胞减少中性粒细胞减少23.217.
107、432.817.9血小板减少血小板减少23.218.831.322.4呼吸困难呼吸困难18.84.320.96.0送惮煌曾镣篆览谐纬赔烷用搔畏速纪鸵超胸津贷芯该腻斗插瘸索氰梅踢桂ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌任何一组发生率任何一组发生率10%的不良事件的不良事件(2)DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.非鳞癌亚组非鳞癌亚组PEM/P(n=69)PEM/P+RAM(n=67)发生率发生率(%)所有级别所有级别 3级级所有级别所有级别 3级级周围性水肿周围性水肿18.82.926.91.5脱水脱水17.44.311.94.5头晕头晕17.40.
108、09.00.0瘙痒瘙痒15.90.010.40.0咳嗽咳嗽13.00.016.40.0低镁血症低镁血症13.00.013.40.0体重减轻体重减轻13.00.011.90.0头痛头痛11.60.023.91.5低钠血症低钠血症11.64.37.51.5失眠失眠11.60.020.90.0高血压高血压5.81.419.410.4堆吏横坎疫顷肿逗扭乘抛矣询纽穿端忘滇舟锰音银洒症堑诉情钾沈博犊抽ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌发生率发生率10%且与且与RAM相关的不良事件相关的不良事件所有级别所有级别 3级级乏力乏力(%)499恶心恶心(%)306食欲减退食欲减退(%)223高血压高
109、血压(%)1910呕吐呕吐(%)195贫血贫血(%)163鼻出血鼻出血(%)120头痛头痛(%)122中性粒细胞减少中性粒细胞减少(%)128lRAM组两例患者出现组两例患者出现5级不良事件，均可能与级不良事件，均可能与RAM治疗相关治疗相关心肌梗死：心肌梗死：1例例突然死亡：突然死亡：1例例DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.默饼镣荐期寝贴增费卖肯饮试暴颇家些老引乾躁滁掇毅织攒也劲憨剪恋静ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌严重不良事件严重不良事件DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.任何级别任何级别PEM/P
110、PEM/P+RAM恶心恶心(%)66呕吐呕吐(%)46肺炎肺炎(%)72给药错误给药错误(%)410疾病进展疾病进展(%)40给药过量给药过量(%)06给药不足给药不足(%)16血小板减少血小板减少(%)36脱水脱水(%)35呼吸困难呼吸困难(%)45姬衍娜贝樟鬃吏息丝登绵售糖龟殊酸瘤湿懈酚粹艘疯让唤斧躇疼蓝元陡欧ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌特别关注的不良事件特别关注的不良事件DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.非鳞癌非鳞癌所有级别发生率所有级别发生率(%)PEM/P(n=69)PEM/P+RAM(n=67)高血压高血压5.822.4肝毒
111、性肝毒性13.09.0输注相关反应输注相关反应2.91.5出血事件出血事件17.432.8动脉血栓事件动脉血栓事件2.99.0心衰心衰0.01.5消化道穿孔消化道穿孔0.01.5伤口愈合并发症伤口愈合并发症0.03.0蛋白尿蛋白尿4.36.0静脉血栓事件静脉血栓事件7.27.5式废羔干第魂篆历畜寐弥任弗套僵掘端音谦第酬资树晒消患尾惟题槐棕长ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌研究结论研究结论l中期疗效分析结果令人鼓舞，培美曲塞中期疗效分析结果令人鼓舞，培美曲塞/铂类化疗联合铂类化疗联合RAM的疾病控制率高达的疾病控制率高达87%，中位，中位PFS达到达到6.3个月个月lRAM联合培
112、美曲塞联合培美曲塞/铂类化疗的安全性与既往铂类化疗的安全性与既往RAM的临床研的临床研究一致，最常见不良事件包括乏力、恶心、食欲减退、高血究一致，最常见不良事件包括乏力、恶心、食欲减退、高血压、呕吐、鼻出血、头痛、中性粒细胞减少与贫血压、呕吐、鼻出血、头痛、中性粒细胞减少与贫血l该联合方案治疗晚期或转移性该联合方案治疗晚期或转移性NSCLC值得深入研究与评估值得深入研究与评估DoebeleR,etal.2012ESMOAbstract1245P.谷梢挥踞腕恒黔鸦渴厦惜袋涕肤宣赏塌苟滑赘勤启豫闹摇显彦贡歼醒疚议ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌比较比较S-1联合顺铂与多西他赛联合顺
113、铂治疗联合顺铂与多西他赛联合顺铂治疗晚期晚期NSCLC的随机的随机III期研究期研究(TCOG0701)SakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.龟避再坠卵喜牡厕黑表珐生胎咱惶垣完森膀使靶晨芝湿劝烘楼钳定振嗣坐ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TCOG0701：研究设计：研究设计l分层因素：分层因素：性别性别(男男vs.女女)分期分期(IIIB期期vs.IV期期vs.术后术后)组织学组织学(腺癌腺癌vs.非腺癌非腺癌)l主要终点：主要终点：OS统计学设定为非劣效性研究，即统计学设定为非劣效性研究，即95%CI上限上限1.322l次要终点：次要终点：PF
114、S、ORR、安全性与、安全性与QOL*根据体表区域根据体表区域(BSA)：BSA1.25m2：80mg/d1.25 BSA1.5：100mg/dBSA 1.5：120mg/d晚期晚期NSCLCECOGPS0或或120-74岁岁既往未接受化疗既往未接受化疗N=608S-1：80mg/m2/d（40mg/m2b.i.d.）（）（d1,d21）+顺铂：顺铂：60mg/m2d8q5w多西他赛：多西他赛：60mg/m2d1+顺铂：顺铂：80mg/m2d1q3wRSakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.冗铃器膳砧厢准综宽碍副梳废佐侦寝弄碳腮赔膨厢乎娥澈皿金紊卒浓这廉ESMO
115、研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TCOG0701：主要终点：主要终点OSSakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.1007550250012243648544230186时间时间(月月)OS(%)S1+顺铂顺铂(n=301)：中位：中位16.1个月个月多西他赛多西他赛+顺铂顺铂(n=295)：中位：中位17.1个月个月HR=1.10396.14%CI=0.837-1.2271.322樊鄂倾笔豢橇奎良江疫笺监交火浪物垒毛凸鼓工牵荷雹级挽殃形淹凭莱鳖ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TCOG0701：组织学类型与：组织学类型与OSSakaiH,eta
116、l.2012ESMOAbstract1234PD.组织学类型与中位组织学类型与中位OS非鳞癌非鳞癌鳞癌鳞癌SP(n=251)DP(n=247)SP(n=50)DP(n=48)中位中位OS(月月)(95%CI)17.4(14.6-20.7)19.1(14.6-21.4)12.3(8.1-15.8)11.7(8.9-17.7)HR(95%CI)0.973(0.797-1.187)1.239(0.819-1.874)畦真每浓酉粱春刘够疟铁败癣汉锁郑伴挛媒毗诉岳接局编抄署蹿谓蕴埠葵ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TCOG0701：PFS中位中位PFS(月月)P=NSSakaiH,eta
117、l.2012ESMOAbstract1234PD.徘焕轩励鸵氓编患赦埂绎景署统卡涨胡轩氦潍寒慨晶屁佰忻迸粹搏他复呸ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TCOG0701：QOLSakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.S-1+CDDP多西他赛多西他赛+CDDPS-1+CDDP多西他赛多西他赛+CDDP总体总体QOLANOVA重复测量重复测量,p0.0001EORTCQOL-LCIS60更好更好402001023时间点时间点QOL评分评分2015100123均值均值SEQOL评分评分更差更差时间点时间点1.治疗前治疗前2.首剂顺铂治疗首剂顺铂治疗1周后周后3
118、.第二疗程治疗结束时第二疗程治疗结束时LC-13评分越高代表肺癌相评分越高代表肺癌相关症状、治疗相关副反应与关症状、治疗相关副反应与疼痛状况更差疼痛状况更差迁为伊壁宅弯恋胸晦烽褐爵勋赢娟鸳儒藕惶高谴流膳癸缉苏拌浚挑圭迈函ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TCOG0701：S-1不良事件的发生率显著低于多西他赛不良事件的发生率显著低于多西他赛S-1+顺铂顺铂多西他赛多西他赛+顺铂顺铂发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少(%)1.07.43/4级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少(%)22.973.43/4级感染级感染(%)5.314.51/2级脱发级脱发(%)12.359.3Sak
119、aiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.高翠室豁裂乏凳固谣压戳柴窖魄竿羔趾听灰蛾序敌评雍申忧猖斌雀刊煮曲ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌TCOG0701：研究结论：研究结论l根据预设标准，根据预设标准，S-1联合顺铂的联合顺铂的OS非劣效于多西他赛联合顺非劣效于多西他赛联合顺铂铂l两组间两组间PFS与与RR的无差异的无差异lS-1联合顺铂的耐受性好于多西他赛联合顺铂联合顺铂的耐受性好于多西他赛联合顺铂尤其是发热性中性粒细胞减少与生活质量尤其是发热性中性粒细胞减少与生活质量lS-1联合顺铂是晚期联合顺铂是晚期NSCLC新的一线标准化疗方案新的一线标准化疗方
120、案SakaiH,etal.2012ESMOAbstract1234PD.夹打凸防应路冈弧燃紊庆甥诡荆盯绪罕乏工排扔摹彭师帜培窗鞠赢肾赢敷ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT:比较晚期非鳞癌比较晚期非鳞癌NSCLC诱导治疗诱导治疗后培美曲塞维持与安慰剂维持治疗的后培美曲塞维持与安慰剂维持治疗的III期研究期研究最终总生存的描述性亚组分析最终总生存的描述性亚组分析ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.褂证径呜文薛慧燎毒碴铆歇锈法口奶据锡眼替腮藻郊腹潭椭城揩婉皋测矾ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT：研究设计
121、：研究设计l随机、安慰剂对照、双盲随机、安慰剂对照、双盲III期研究期研究l培美曲塞培美曲塞500mg/m2;顺铂顺铂75mg/m2l两组均给予叶酸和维生素两组均给予叶酸和维生素B12l分层因素分层因素:PS(0vs1)诱导治疗前的疾病分期诱导治疗前的疾病分期(IIIBvsIV)诱导治疗的疗效诱导治疗的疗效(CR/PRvsSD)诱导治疗诱导治疗4周期周期,q21d持续维持治疗持续维持治疗q21d直至疾病进展直至疾病进展既往未接受过治疗既往未接受过治疗PS0/1IIIB-IV期非鳞癌期非鳞癌NSCLC培美曲塞培美曲塞+BSC安慰剂安慰剂+BSC根据根据RECIST评价为评价为CR/PR/SDR2
122、:1培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.用梯沂朴壤队龚我明颈银岿馆糊昆琐午尹钦炕蚀昼柜愚翅董剑基族慷纷粗ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT：最终患者分布：最终患者分布939例患者入组例患者入组539例患者接受随机例患者接受随机(按按2:1的比例的比例)培美曲塞组培美曲塞组N=359安慰剂安慰剂组组N=18083例患者筛选失败例患者筛选失败诱导治疗阶段诱导治疗阶段维持治疗阶段维持治疗阶段筛选了共筛选了共1022例患者例患者400例患者未接受随机例患者未接受随机217例患者出现疾病进展例患者出现疾病进展62例
123、出现不良事件例出现不良事件(AE)56例死亡例死亡29例死于研究疾病例死于研究疾病15例死于例死于AE11例死于药物相关例死于药物相关AE1例死于流程相关例死于流程相关AE65例其他原因例其他原因548例符合维持治疗入组条件例符合维持治疗入组条件8例因患者决定终止治疗例因患者决定终止治疗1例因医师决定终止治疗例因医师决定终止治疗数据截止日发生数据截止日发生256例例(71%)的事件的事件350例例(97%)中止治疗中止治疗数据截止日发生数据截止日发生141例例(78%)的事件的事件178例例(99%)中止治疗中止治疗主要终点主要终点OSReckM,etal.2012ESMOAbstract12
124、35PD.使衔闺著浓倪踪膛乌渝釉清脉组栋厂撑滁撑澜投雀嫩至并轮似双甩熬挟蚊ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT：自随机起的最终：自随机起的最终OSReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.培美曲塞培美曲塞(n=359)安慰剂安慰剂(n=180)Log-rankP =0.0195未校正未校正HR:0.78(95%CI:0.640.96)生存概率生存概率自随机之日起的时间自随机之日起的时间(月月)03691215182124273033361.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0兹琴佩寄坟宗湛葛州委桃酷她唬精秘路骇甭
125、锌台开郡堵驯景口侍掺釉粱皑ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT：OS的亚组分析的亚组分析所有随机患者所有随机患者(n=539)IV期期(n=490)IIIB期期(n=49)诱导治疗后为完全缓解诱导治疗后为完全缓解/部分缓解部分缓解(n=234)诱导治疗后为疾病稳定诱导治疗后为疾病稳定(n=285)随机前随机前ECOGPS1(n=363)随机前随机前ECOGPS0(n=173)不吸烟不吸烟(n=117)吸烟吸烟)n=418)男性男性(n=313)女性女性(n=226)年龄年龄70岁岁(n=92)年龄年龄65岁岁(n=189(其他组织学类型其他组织学类型(n=32)大
126、细胞癌大细胞癌(n=36)腺癌腺癌(n=471HR(95%CI)培美曲塞更好培美曲塞更好安慰剂更好安慰剂更好HR0.780.790.820.810.760.820.700.750.830.820.730.750.890.820.710.810.440.800.00.51.01.52.02.5l生存数据内部一致，所有亚组均有获益生存数据内部一致，所有亚组均有获益ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.城封伯胸讶鳞祷贿轩烦涂格庆隘鹿尤簿褒彝会鹃禁钉疥欠拖挫介缚春递抵ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT不同生存时间亚组与诱导治疗疗效不同生存时
127、间亚组与诱导治疗疗效l在在PEM组中，实现组中，实现CR/PR与与SD的患者比例随时间变化而保持稳定的患者比例随时间变化而保持稳定l肿瘤缩小比例与最终肿瘤缩小比例与最终OS之间没有相关性之间没有相关性(P=0.674)ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.至少生存达以下时间患者的诱导治疗结果至少生存达以下时间患者的诱导治疗结果基线基线6个月个月12个月个月18个月个月24个月个月培美曲塞组培美曲塞组诱导治疗疗效诱导治疗疗效(%)CR/PR4444454847SD5355545051安慰剂组安慰剂组诱导治疗疗效诱导治疗疗效(%)CR/PR4240424952SD53
128、55544743牛祁壕辛氏腰锥擞露贫排己锥弦舰棋砷拉孟幕僚奄桌嘻勺霄出碑袒窑呕踪ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT：诱导治疗疗效与：诱导治疗疗效与OSlCR/PR与与SD组均从培美曲塞维持治疗中获益组均从培美曲塞维持治疗中获益l诱导治疗后的肿瘤缓解并不决定诱导治疗后的肿瘤缓解并不决定OS预后预后ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞培美曲塞CR/PR培美曲塞培美曲塞SD安慰剂安慰剂CR/PR安慰剂安慰剂SDLogrankP=0.950LogrankP=0.676时间
129、时间(月月)OS摘蕉姓颤袒袭配慧马予篙慑袒莱赏委看鼠霸胆蓬缝歹取椎沏糠澜纶挠雕几ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT诱导治疗疗效与维持治疗周期诱导治疗疗效与维持治疗周期ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.随机患者接受的维持治疗周期数随机患者接受的维持治疗周期数N平均平均中位中位范围范围培美曲塞组培美曲塞组CR/PR1598.560-44SD1907.540-37安慰剂组安慰剂组CR/PR754.740-38SD955.140-36泡瘟睬洒薯古吗阮巳溉婴委下狼辟锗镍禾豆兆赊敝祝眼纵忆述疚淤柒撞缨ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进
130、展-肺癌PARAMOUNT不同生存时间亚组与体力状态不同生存时间亚组与体力状态至少达到以下生存时间患者的至少达到以下生存时间患者的ECOGPS0-1基线基线3个月个月6个月个月12个月个月18个月个月24个月个月培美曲塞组培美曲塞组(%)CR/PR323739424653SD686361595447安慰剂组安慰剂组(%)CR/PR333133353544SD666966656557ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.抑右漂嗜论细安惰碾缆投百顷窃谈巧吸躺稻憋笆梗传免领反涎驾偶蛛谦潭ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT：体力状态与：体力
131、状态与OSReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.1.00时间时间(月月)OS0.80.60.40.20.061218243036培美曲塞培美曲塞PS0(n=113)：中位中位17.2个月个月培美曲塞培美曲塞PS1(n=245)：中位：中位12.9个月个月安慰剂安慰剂PS0(n=60)：中位：中位12.9个月个月安慰剂安慰剂PS1(n=118)：中位：中位10.7个月个月Log rank P=0.023Log rank P=0.423泵拢缅瘸妥浇座猛惑歹材筛骚羽竟乎挞足伤镐服鲁发收形免绊掇痰咳验严ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌PARAMOUNT：研
132、究结论：研究结论l本分析提示所有亚组患者都能从培美曲塞维持治疗获得本分析提示所有亚组患者都能从培美曲塞维持治疗获得OS改善改善lPS是唯一与是唯一与OS改善相关的基线特征改善相关的基线特征l维持治疗的选择应根据患者个体情况而定维持治疗的选择应根据患者个体情况而定l点评：点评：本分析中没有看到有用的患者选择情况本分析中没有看到有用的患者选择情况迫切需要发现维持治疗疗效的生物标志物迫切需要发现维持治疗疗效的生物标志物化疗每化疗每21天的周期不适用于所有患者天的周期不适用于所有患者PARAMOUNT研究中没有报告生活质量数据研究中没有报告生活质量数据没有关于致癌驱动基因没有关于致癌驱动基因(EGFR
133、M；EML4/ALK等等)的报告的报告ReckM,etal.2012ESMOAbstract1235PD.绞屈租佯逝苔允曹揽斌握遇牙扒搽移饵益拎僻赊壁倡突电耙旺完凄颠倘误ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌抗程序性死亡抗程序性死亡-1(PD-1)*治疗晚期治疗晚期NSCLC的的临床活性与安全性：临床活性与安全性：CA209-003GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.*BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538目愈评峰嘻公暮绣擎壕狭蚀供烽捧镜盈抽戈天苹伍疼夯仪颤端潮梳涛度否ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌CA20
134、9-003：研究背景：研究背景lPD-1抗体：完全人源化抗体：完全人源化IgG4抗人体抗人体PD-1阻断抗体阻断抗体l对对PD-1具有高亲和力；阻具有高亲和力；阻断断PD-L1(B7-H1)和和/或或PD-L2(B7-DC)的结合的结合l阻断阻断PD-1/PD-L1的相互作的相互作用使得抗肿瘤效果得以持续用使得抗肿瘤效果得以持续GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.Ribasetal.NEJM2012;366:2517-2519.娶姑伐捻碧涡酋蜜氧原雅采谗匆驳十初垛眶错愿这俗氰珐矢磨按针几正晚ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌CA209-0
135、03研究背景研究背景抗抗-PD1抗体的抗体的I期临床研究期临床研究Topalianetal,NEJM2012;366;2443-2454.总人群总人群可评价疗效人群可评价疗效人群有效人群（有效人群（%）黑色素瘤黑色素瘤1049426（28）NSCLC1227614（18）肾癌肾癌34339（27）抗抗PD-1所有治疗相关不良事件所有治疗相关不良事件70%3/4级治疗相关不良事件级治疗相关不良事件14%肺肺1%腹泻腹泻1%自身免疫自身免疫1%因不良事件中止治疗因不良事件中止治疗5%5级不良事件级不良事件(肺肺)N=3匈泪屉郭歇关履臀铰烬破嗓欲钨丘喻默营饿逼毅缕猩椭岔灾社骨帜需避菌ESMO 研究进
136、展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌CA209-003：研究设计：研究设计l1期、多剂量方案研究期、多剂量方案研究lNSCLC的剂量：的剂量：1、3、10mg/kgl入组：既往接受入组：既往接受1-5次全身治疗后进展的晚期黑色素瘤、肾癌、次全身治疗后进展的晚期黑色素瘤、肾癌、NSCLC、CRC或或CRPCGettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.快速快速PD或临床恶化或临床恶化不可接受的毒性不可接受的毒性CR/PR/SD或或PD但临床稳定但临床稳定IV.q2w每每8周周/周期周期退出研究退出研究每每8周随访周随访6(48周周)治疗直至确认治疗直至确认CR、恶化的
137、、恶化的PD或或不可接受的毒性或不可接受的毒性或12周期周期(96周周)D115294357检查检查中位年龄中位年龄65岁、男性岁、男性61%、鳞癌、鳞癌42%、非鳞癌、非鳞癌57%、ECOGPS0-195%、ECOGPS22%附忱密忌践凋辗杆覆砰湛昏油惦椿镜较费厩踩梦光饶落堵篷池滨熬拢囊饯ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌CA209-003：在：在NSCLC中的活性中的活性GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.人群人群剂量剂量(mg/kg)NORR(%)(95%CI)SD 24周周(%)24周周PFS(%)所有所有NSCLC1-10122
138、16NE范围：范围：1.9+-30.8+933NSCLC1316NE11.0+102533327NE2.3+,3.7+,5.5+,6.7+,9.2+,9.4+,13.3+,15.8,30.8+9441058179.8(4.2-NE)1.9+,1.9+,3.7,4.2,5.6+,6.7,7.4+,9.8,13.0+,18.5+931泅乃测踌船皇匙敌叭社托佃录盲芝喳冻淬尧仕烘忘甲惺符皑幼缉翔族甫咬ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌CA209-003在在NSCLC中的活性与组织学类型中的活性与组织学类型GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.剂量剂
139、量(mg/kg)1310ORR(%)鳞癌鳞癌0n=1327n=1525n=20非鳞癌非鳞癌1n=1828n=1814n=37SD 24周周(%)鳞癌鳞癌151710非鳞癌非鳞癌811824周周PFS(%)鳞癌鳞癌374451非鳞癌非鳞癌194423缚惑律升尾谩委卖娄隐憋沧樱摘滨撼余锡基昼激戒臣桔哗划格泵恒兹糜竹ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌CA209-003：治疗相关不良事件：治疗相关不良事件GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.药物相关不良事件药物相关不良事件所有级别所有级别3-4级级全组全组NSCLC全组全组NSCLC发生率发生率(
140、%)任何任何7266159乏力乏力26622皮疹皮疹145腹泻腹泻12711瘙痒瘙痒1070.3恶心恶心870.3食欲食欲89血红蛋白血红蛋白680.3发烧发烧53占旦客怯唱塔穆泌私轩全埃汕特盅宏惩想斗诡描豹伐姻改筒汀侯华曼牺亲ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌CA209-003：在：在NSCLC中的不良事件中的不良事件GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.所有级别所有级别3-4级级全组全组NSCLC全组全组NSCLC发生率发生率(%)皮疹皮疹15500腹泻腹泻12711瘙痒瘙痒11700ALT4311肺炎肺炎3612输注反应输注反应0.3
141、200TSH420.30白癜风白癜风3000AST4412氧预沏撂昌琉蝉沿彭孔围抱耕魔瞎残诽夯殿较栈电魄闻厚六叁嘘茵汹该熟ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌CA209-003：研究结论：研究结论lBMS-936558可安全地应用于既往接受过多次治疗的可安全地应用于既往接受过多次治疗的NSCLC门诊患者门诊患者l鳞癌与非鳞癌患者中都观察到了临床获益鳞癌与非鳞癌患者中都观察到了临床获益l这些发现支持这些发现支持PD-1通路作为不同组织学类型通路作为不同组织学类型NSCLC治疗靶点的重要性治疗靶点的重要性l将进一步在既往治疗过的肿瘤活检中探索将进一步在既往治疗过的肿瘤活检中探索PD-L
142、1表达与临床结局相关性表达与临床结局相关性的初步数据的初步数据l比较比较BMS-936558与多西他赛二线治疗晚期鳞癌与多西他赛二线治疗晚期鳞癌NSCLC的临床注册研的临床注册研究正在进行中究正在进行中(nCT01642004)l今年将计划进行今年将计划进行BMS-936558治疗晚期非鳞癌治疗晚期非鳞癌NSCLC的注册研究的注册研究(nCT01673867,CA209-507:vs.多西他赛多西他赛)GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.赠寿芍落悯晌占撵斧续循颖释粱板徽瓤掩桶歪裤裸娇颜剑扩歧株蔽毡挡嚏ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌谢谢谢！谢！权亿刘播经努瞬牙沈正匠膀睛乒钢糯走垂露词致倘葛瘩授呕瑰燎病号诫须ESMO 研究进展-肺癌ESMO 研究进展-肺癌
