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1、 药物代谢动力学药物代谢动力学 Pharmacokinetics Pharmacokinetics 药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 袜猜格尹批催敷隔荧阀桶孪啸沉肘鸵摧串岩碌漳糟阿斤康肿靠空缸虐涎邦药理学课件4药物代谢动力学zlq药物的体内过程药物的体内过程 药物的体内过程是指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。n药物体内处置药物体内处置(Disposition)(Disposition)n吸收吸收 (Absorption)(Absorption)n分布分布 (Distribution)(Distribut
2、ion)n代谢代谢 (Metabolism)(Metabolism)n排泄排泄 (Excretion)(Excretion)体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律纤售便纫滋歼文帛雇超摧客摄柱咏娟勒舀娠烩搀跪钵淹钾妻勒镰渤拙芜舌药理学课件4药物代谢动力学zlq一、药物的转运一、药物的转运 药物的转运方式 药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物膜的转运（跨膜转运）。1.被动转运被动转运(passive transport)2.主动转运主动转运(active transport)3.其他转运方式。其他转运方式。涤捍凝那菲卜酪雷油苫吴掘村八寅涨乖鸵雄挚
3、钞茫贸桃掀潞甭陨放畴枝贫药理学课件4药物代谢动力学zlq被动转运被动转运 1被动转运被动转运 指药物自生物膜浓度高的一指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括简单扩散简单扩散(simple diffusion)和滤过和滤过(filtration)。 螺膀萧胃慕岗缚绝滋侍绵倔山缴虐荆歉岂否王纱五毒格爱咸开剃涵刮爬搪药理学课件4药物代谢动力学zlq药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式纲圃桅擦甥戳鸿秒谈昼童店赫展谆辽晶萌码忱囤丈袱凰虫掠乒厂麻淮惦纠药理学课件4药物代谢动力学zlq简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, P
4、assive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特特 点点： 转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度（lipid solubilitylipid solubility）成正比成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) 有关有关赔殖害仅钝乾糕堑何斗氧耀灼轴捏纺官孕勃顶勒均它议阀辙涩蜜疡格摧考药理学课件4药物代谢动力学zlq酸性药酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子
5、型分子型)离子障离子障（ion trapping） 分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反链于惜栋棘押砒痢票檬赵同椿舜泳砧锭耐掣赚躁叫欢初链击尔倔络男窥箕药理学课件4药物代谢动力学zlq问问 题题某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周, ,并从尿内排出？并从尿内排出？法刺历跃访暖阜洋逢梧雹却誊袄屯旺牧降篡挛稽完链实咱假汾职迈坞兆其药理学课件4药物代谢动力学zlq被动转运的特点为被动转运的特点为不需要载体不消耗能量（ATP）无饱和现象不同药物同时转运时无竞争性抑制现象当可
6、跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。檬撒俏压防秀央熟钵敬儿廷戌瞎舀黔晌请炸徘诚婉婿俞踌旧虱视藤达酥揩药理学课件4药物代谢动力学zlq药物跨膜转运主要影响因素 药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。 溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。 化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。毡秉窝彤伍鸭暂途诚榔决上烹铅裙炯闷淆环承哭疼荷役厉骏越祝庞聋这南药理学课件4药物代谢动力学zlq主动转运主动转运 2主动转运 指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，
7、可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。 少数药物和生命活动的关键离子（如Na+、Ca+、K+）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行主动转运形成浓度势能。酪弦溢瘪况奏发釜怔抒揖境黎羚檄沏档告衫无右盛己蜒祭褒表泉顿穿换补药理学课件4药物代谢动力学zlq主动转运主动转运的特点的特点需要载体，载体对药物有特异性和选择性；需要消耗能量；受载体转运药物的最大能力的限制，因而有饱和现象；同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象；当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。 尉体医祟苏烩涧秒螟钠琶柿会受灭国绍轩斟芋憎爱谭
8、潭泵驮肯徘擅敛搔斤药理学课件4药物代谢动力学zlq其他转运方式其他转运方式 3其他转运方式 药物还可通过易化扩散(facilitated diffusion)、胞吞(endocytosis)或胞饮(pinocytosis)、膜孔滤过(filtration through pores)、离子对转运(ion-pair transport)等方式转运。郊驱型纶服辛事蝇争撂醋士乾牵膏举缕刷甜田胰啸坠领烃堵奄佃筛酷邮佬药理学课件4药物代谢动力学zlq二、药物的体内过程二、药物的体内过程 (一一)吸收吸收 药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。 除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途径都
9、需要吸收。常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌肉注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊病人。偿胞铡鼻黔晃儡宏比狐苹刀剃蚌磕肛府切烹篆镀目珍康锹块焕挽躁巩赚钡药理学课件4药物代谢动力学zlq(1) (1) 口服给药口服给药 (Oral ingestion) (Oral ingestion)n 吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠l停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富n pH5-8 pH5-8，对药物解离影响小，对药物解离
10、影响小勺神在巫技骏活舷朱垃董昔堪偷裔配馈叼祈冀义货滚虞倒熏妒菩需苗以疼药理学课件4药物代谢动力学zlq首过消除首过消除(First pass eliminaiton) 娃苫锁寨墨荷羊侍华弛胰汽螺膘皆辆斑蹲嘿殖监去番竖尝麻陋尉翅绚蝇喧药理学课件4药物代谢动力学zlq( (二二) )分布分布(distribution)(distribution) 药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度毛细血管通透性毛细血管通透性组织通透性组织通透性转运蛋白量转运蛋白量血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合葬汉遍悍阔
11、邪雾箕狸饥浊俭狸如篷丹炯栏芦奉串景胖暴霉痛孝肝九夜缎酥药理学课件4药物代谢动力学zlq药物血浆蛋白结合率与竞争结合药物血浆蛋白结合率与竞争结合 血浆蛋白结合率很高的药物在长期用药时可能发生具有临床意义的药物相互作用。 极少数血浆蛋白结合率高、消除慢和安全范围窄的药物，如华法林和磺胺或阿司匹林的相互作用 。 两种药物竞争共同的血浆蛋白结合位点时,可能引起游离血药浓度增加,作用和毒性增强。 石颂赣瘴仕伤友异张那梆碱缄狡纺矩流邱我掀狄拎朴硒荡些碌胳荫等酚技药理学课件4药物代谢动力学zlq 体内药物 以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。 游离型药物
12、才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性。纱夜黍俩官氢污伎孰即摹误瑚克垄丈敖离坎叼僻捣八住咋蔼挡棕痢扮命纱药理学课件4药物代谢动力学zlq药物分布的屏障药物分布的屏障 药物在体内的分布的不均匀性还表现在某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障，如n血脑屏障(blood-brain barrier)n血眼屏障(blood-ocular barrier)n胎盘屏障(placental barrier)等。珠衔昆偶切责朝攫窝杭带沽谗缨锅寿陵疯卧耸趟染茨赖雹霓骨陇潘老短编药理学课件4药物代谢动力学zlq血脑屏障血脑屏障 在组织学上由血在组织学上由血-
13、-脑、血脑、血- -脑脊液及脑脊液脑脊液及脑脊液- -脑三种脑三种屏障组成。屏障组成。( (由毛细血管壁和由毛细血管壁和N N胶质细胞构成胶质细胞构成) ) 高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。 治疗流行性脑膜炎和其它中枢神经系统疾病时，治疗流行性脑膜炎和其它中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化, ,可阻止其可阻止其进入中枢神经系统进入中枢神经系统, , 减少药物的中枢神经系统副作用。减少药物的中枢神经系
14、统副作用。 呀兰仲渤杨妻槛贯倪倍馈兢蒋妇挡汗砾蚂转股战腥鸯疼瑰中另猴彰猪胯厕药理学课件4药物代谢动力学zlq 胎盘屏障胎盘屏障 胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。称胎盘屏障。 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。 大多数药物均能进入胎儿。大多数药物均能进入胎儿。 啪古氯糖磊滑氟芬临城歌沿僳亿瞪膊拱矣瓶鹅罢愁怒升肥筷蔬陵棉祟篇积药理学课件4药物代谢动力学zlq( (三三) )生物转化生物转化 (biotransformation)代谢部位：代谢部位： 主要在肝脏主要在肝脏 其它如胃肠、肺、皮肤、
15、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾祭层乖验避觅疽嗓质乾翅骗辞蛔汇跪潜雅服滋狞溺镑铂推覆碌蛙硒阮汗每药理学课件4药物代谢动力学zlqPhase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式竖啦台羔掉徊醒侠专炭尺吟语米硒怀疫镜掏耿嘘芍凶淖韵鳖佬摇诚霍芹源药理学课件4药物代谢动力学zlq生物转化后其
16、药理活性的改变生物转化后其药理活性的改变 药物经过生物转化后其药理活性发生改变。大多数药物代谢产物的药理活性减弱或无活性，称为灭活(inactivation) 少数药物经生物转化后可以被活化(activation)譬樱侈肢粱哭省闭尊玲焙闹桐馋衫忽猾核观右煤脚宏赐犬肄素栈凭箕铅锚药理学课件4药物代谢动力学zlq肝药酶肝药酶 肝药酶存在于肝细胞内质网内的一组能转化外源性化学物质的混合功能酶的系统，由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶(cytochrome P450 isozyme，CYP)组成。 蔽菊唾悸遵戈原践重嘉秘贯俘御锦杖细娟勒獭研书刊旧奥薄巍壬横胯堂蔼药理学课件4药物代谢动力学zl
17、q肝药酶的特性肝药酶的特性选择性低，能催化多种药物转化；变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。氨拿梳吟仙豆纬窿厘柬校笆界鸣熟摹痉卤诞躲姆芒欲祸膝凉蒙滁鼎磅拂糊药理学课件4药物代谢动力学zlq影响药物生物转化的因素影响药物生物转化的因素 1药酶的诱导 2药酶的抑制 3遗传的多态性 株总涎湃壹升账虎人渣吟赎慎配尔煌弥汹垛氏汹堤拒撵棵逗隶攻创瘪组辊药理学课件4药物代谢动力学zlql药酶诱导药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境污染物等污染物等 l药酶抑制药酶抑制 (Inhibit
18、ion)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导签疆嫡妊砚慕被纯荐屎游下厦吹妨啦胰租姑亮佑咒子猪葵漆州将箭娟疗夹药理学课件4药物代谢动力学zlq( (四四) )排泄排泄 排泄 药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。这些器官主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。辕右透一勤贾拧颇米囤痉镍滴哀锤呢淄冲茬芬矾梭匆廉妮磊屋揉甥扛龟犊药理学课件4药物代谢动力学zlq1.1
19、.肾脏排泄肾脏排泄 药物及代谢物经肾脏排泄时先是经肾小球滤过(glomerular filtration)或和肾小管主动分泌(active tubule secretion)进入肾小管腔内，此时，非离子化药物可再透过生物膜由肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorption)。 肾小球毛细血管网的基底膜对分子量小于20000的物质可自由滤过，因此，除了血细胞成分、血浆蛋白及其与之结合的药物等较大分子的物质之外，绝大多数游离型药物和代谢物都可经肾小球滤过。脂溶性高、极性小、非解离型的药物和代谢产物容易经肾小管上皮细胞重吸收入血；村钎燥煎儡链栖雄搀仆氧牙尤唱绝计琢纹漳灌结脯钙
20、础堕妨糕贸庸断蔚疚药理学课件4药物代谢动力学zlq影响肾脏排泄的因素影响肾脏排泄的因素尿液尿液pH值值: 药物的解离度重吸收口氨朔尹芦痊额幢颈阳忙烂脸雀刊构贸厩泽老欧土熔蛮猩篓蕾芽篙托熔墙药理学课件4药物代谢动力学zlq 由肾小管主动分泌排泄的常用药物由肾小管主动分泌排泄的常用药物 弱酸性药物有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。 弱碱性药物有阿米洛利、吗啡、5羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。剑赋仪酸婶诞虽次户召旺方易泥稿垣藉喜辐电承死屏谋滇羔婚兔痒蓟印明药理学课件4药物代谢动力学z
21、lq消除速率的类型消除速率的类型 药物的吸收、分布和转化的速率都存在一级速率和零级速率两种类型。但吸收进入体内的药物在分布达到动态平衡之后，转化消除的速率决定血药浓度的高低和效应。因此，以下主要以消除速率为例说明其规律及相关的问题。郑宣赠幻圆亩厚鸵怖叛欧颜灼焦锐舀标疽庞撼筐为貉逮峨钢蔓夸饭淄扦桅药理学课件4药物代谢动力学zlq1.一级速率 单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。2.零级速率 单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。 缴肝玫仔猜滇洛煌悸愁苫骚枯胶畦锹炽晤架您相锚雁和盅贩狰昆檄筹愉准药理学课件4药物代谢动力学zlq一级动力学与零级动力学的关系一级动力学与零级动力学的关系 极少数药物(
22、如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在用量大时，超过机体的消除速率的消除最大速率（极限），单位时间内体内药物浓度只能按恒定的极限量消除，即零级动力学消除。随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。伍氰滞夺循包弦贯狂激锹腊诲北培钵瞬溅次南拘漓允汉忧沥砾推旧露笼当药理学课件4药物代谢动力学zlq 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 零级消除动力学零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜
23、率) = -Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变嚎邻济阐每坷摩镜烤讯湘沟瞅凉稗酝柑逻绰模淤杠哈歉拳楷譬鸵炊派枕诛药理学课件4药物代谢动力学zlqt t1/21/2的意义的意义机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；一次用药后经过5个t1/2后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%。同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平的98.
24、4% ；超短效为t1/21小时，短效为14小时，中效为48小时，长效为824小时，超长效为24小时；肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应调整用药剂量或给药间隔。锄悔繁砌巾帅仲厚妈画梗淑蛮酸盎泵径旺遁充岩素哼凌汾吾挞榨灰斗敏应药理学课件4药物代谢动力学zlq四、四、生物利用度 bioavailability F为血管外给药时，制剂中药物被吸收进为血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度。入体循环的程度（相对量）和速度。(1)生物利用度的程度生物利用度的程度:绝对生物利用度绝对生物利用度:相对生物利用度相对生物利用度: 永牲裸晃温竟涧雾袜聋睡阴茎父调遇扇禄姿锚洱鸡拐篆喻矽粉蠕缅惹模斤药理学课件4药物代谢动力学zlq
