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1、Institute of Clinical Pharmacology Central South University个体化药物治疗系列讲座 消化性溃疡疾病遗传药理学消化性溃疡疾病遗传药理学报告人报告人报告人报告人: : : : 李智李智李智李智 消化性溃疡疾病遗传药理学概述概述 消化性溃疡（消化性溃疡（Peptic ulcer) 上消化道由于自身消化作用产生的深达黏膜上消化道由于自身消化作用产生的深达黏膜下的损伤。绝大多数位于胃和十二指肠，其中下的损伤。绝大多数位于胃和十二指肠，其中以十二指肠溃疡居多。以十二指肠溃疡居多。消化性溃疡疾病遗传药理学发病机制发病机制qq损伤因素包括：损伤因素包括
2、：损伤因素包括：损伤因素包括：胃酸胃酸胃酸胃酸、胃蛋白酶、胃蛋白酶、胃蛋白酶、胃蛋白酶、幽门螺杆菌幽门螺杆菌幽门螺杆菌幽门螺杆菌、非甾体、非甾体、非甾体、非甾体类消炎药、乙醇、吸烟、胆汁反流及炎性介质等类消炎药、乙醇、吸烟、胆汁反流及炎性介质等类消炎药、乙醇、吸烟、胆汁反流及炎性介质等类消炎药、乙醇、吸烟、胆汁反流及炎性介质等qq防御因素包括：胃黏膜防御因素包括：胃黏膜防御因素包括：胃黏膜防御因素包括：胃黏膜- - 黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏膜血流、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。膜血流、细胞更新、前列腺
3、素和表皮生长因子等。膜血流、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。膜血流、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。损伤因素与防御因素之间的失衡导致溃疡损伤因素与防御因素之间的失衡导致溃疡损伤因素与防御因素之间的失衡导致溃疡损伤因素与防御因素之间的失衡导致溃疡消化性溃疡疾病遗传药理学发病机制发病机制发病机制发病机制qq 1910 1910年年年年SchwartzSchwartz提出：没有胃酸就没有溃疡提出：没有胃酸就没有溃疡提出：没有胃酸就没有溃疡提出：没有胃酸就没有溃疡qq 1982 1982年年年年WarrenWarren和和和和MarshowMarshow发现幽门螺杆菌后，发现幽门螺杆菌后，发现
4、幽门螺杆菌后，发现幽门螺杆菌后， 有人提出：没有幽门螺杆菌就没有溃疡；没有有人提出：没有幽门螺杆菌就没有溃疡；没有有人提出：没有幽门螺杆菌就没有溃疡；没有有人提出：没有幽门螺杆菌就没有溃疡；没有 幽门螺杆菌就没有溃疡复发幽门螺杆菌就没有溃疡复发幽门螺杆菌就没有溃疡复发幽门螺杆菌就没有溃疡复发消化性溃疡疾病遗传药理学至病因素至病因素至病因素至病因素qq 与胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有关与胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有关与胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有关与胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有关qq 乙醇或乙酰水杨酸等抗炎药物破坏胃肠乙醇或乙酰水杨酸等抗炎药物破坏胃肠乙醇或乙酰水杨酸等抗炎药物破
5、坏胃肠乙醇或乙酰水杨酸等抗炎药物破坏胃肠 黏膜屏障黏膜屏障黏膜屏障黏膜屏障qq 幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染qq 长期精神过度紧张、焦虑不安等精神因长期精神过度紧张、焦虑不安等精神因长期精神过度紧张、焦虑不安等精神因长期精神过度紧张、焦虑不安等精神因 素亦可促使溃疡形成素亦可促使溃疡形成素亦可促使溃疡形成素亦可促使溃疡形成消化性溃疡疾病遗传药理学消化性溃疡分类消化性溃疡分类消化性溃疡分类消化性溃疡分类qq HHPP相关性溃疡相关性溃疡相关性溃疡相关性溃疡 幽门螺杆菌幽门螺杆菌幽门螺杆菌幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori(Helicobacter Py
6、lori，HHP)P)相关性溃疡相关性溃疡相关性溃疡相关性溃疡 qq NSAID NSAID相关性溃疡相关性溃疡相关性溃疡相关性溃疡 非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药(Non-steroidal Anti-inflamatory Drug(Non-steroidal Anti-inflamatory Drug， NSAID ) NSAID ) 引起的溃疡引起的溃疡引起的溃疡引起的溃疡qq 非非非非 H.P H.P、非、非、非、非NSAIDNSAID相关性溃疡相关性溃疡相关性溃疡相关性溃疡 促胃液素瘤，促胃液素瘤，促胃液素瘤，促胃液素瘤， 胃、十二指肠克罗恩病。胃、十二指肠克罗恩
7、病。胃、十二指肠克罗恩病。胃、十二指肠克罗恩病。消化性溃疡疾病遗传药理学常用治疗药物常用治疗药物常用治疗药物常用治疗药物qq 抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药 三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、氧化三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、氧化三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、氧化三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、氧化 镁、碳酸氢钠、重质碳酸钠、铝酸铋、枸橼镁、碳酸氢钠、重质碳酸钠、铝酸铋、枸橼镁、碳酸氢钠、重质碳酸钠、铝酸铋、枸橼镁、碳酸氢钠、重质碳酸钠、铝酸铋、枸橼 酸铋钾及碳酸钙等传统抗酸药酸铋钾及碳酸钙等传统抗酸药酸铋钾及碳酸钙等传统抗酸药酸铋钾及碳酸钙等传统抗酸药 消化性溃疡疾病遗传药理学常用治疗药
8、物常用治疗药物常用治疗药物常用治疗药物qq H2 H2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、 尼沙替丁等尼沙替丁等尼沙替丁等尼沙替丁等qq 质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（proton pump inhibitors proton pump inhibitors PPIPPI） 奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等奥美拉唑、兰
9、索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等消化性溃疡疾病遗传药理学常用治疗药物常用治疗药物常用治疗药物常用治疗药物qq 抗生素类药物抗生素类药物抗生素类药物抗生素类药物 阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑 酮、左氧氟沙星等酮、左氧氟沙星等酮、左氧氟沙星等酮、左氧氟沙星等qq 其它药物其它药物其它药物其它药物其它药物其它药物 胶体次原酸铋、前列腺素衍生物、硫糖铝胶体次原酸铋、前列腺素衍生物、硫糖铝胶体次原酸铋、前列腺素衍生物、硫糖铝胶体次原酸铋、前列腺素衍生物、硫糖铝胶体次原酸铋、前列腺素衍生物、硫糖铝胶体次
10、原酸铋、前列腺素衍生物、硫糖铝消化性溃疡疾病遗传药理学治疗方案治疗方案治疗方案治疗方案目前治疗消化性溃疡的疗法是在传统的酸中目前治疗消化性溃疡的疗法是在传统的酸中目前治疗消化性溃疡的疗法是在传统的酸中目前治疗消化性溃疡的疗法是在传统的酸中和、酸抑制、保护并促进溃疡面愈合、调节和、酸抑制、保护并促进溃疡面愈合、调节和、酸抑制、保护并促进溃疡面愈合、调节和、酸抑制、保护并促进溃疡面愈合、调节胃动力等基础上与抗菌药物联用胃动力等基础上与抗菌药物联用胃动力等基础上与抗菌药物联用胃动力等基础上与抗菌药物联用qq 以铋剂为主的三联疗法以铋剂为主的三联疗法以铋剂为主的三联疗法以铋剂为主的三联疗法以铋剂为主的
11、三联疗法以铋剂为主的三联疗法qq 以以以以以以PPIPPIPPIPPIPPIPPI为主的三联疗法为主的三联疗法为主的三联疗法为主的三联疗法为主的三联疗法为主的三联疗法消化性溃疡疾病遗传药理学临床上消化性溃疡病药物治疗存在个体差异临床上消化性溃疡病药物治疗存在个体差异临床上消化性溃疡病药物治疗存在个体差异临床上消化性溃疡病药物治疗存在个体差异现象。现象。现象。现象。机制：决定药物作用的药物代谢酶、转运体机制：决定药物作用的药物代谢酶、转运体机制：决定药物作用的药物代谢酶、转运体机制：决定药物作用的药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的功能因遗传变异和受体（药物作用靶点）的功能因遗传变异和受体
12、（药物作用靶点）的功能因遗传变异和受体（药物作用靶点）的功能因遗传变异而发生改变，导致药物体内浓度和药物受体而发生改变，导致药物体内浓度和药物受体而发生改变，导致药物体内浓度和药物受体而发生改变，导致药物体内浓度和药物受体反应性不同。反应性不同。反应性不同。反应性不同。消化性溃疡疾病遗传药理学PPIPPIPPIPPI遗传药理学遗传药理学遗传药理学遗传药理学CYP2C19基因多态性对基于基因多态性对基于PPI药药物治疗的影响物治疗的影响消化性溃疡疾病遗传药理学Parietal cellPPIGastrinAcetylcholineHistaminePPIPPI抑制胃酸分泌机制抑制胃酸分泌机制抑制
13、胃酸分泌机制抑制胃酸分泌机制消化性溃疡疾病遗传药理学The European H. Pylori Study Group ( EHPSG ) guidelines recommend a 1-week, first-line treatment with a proton pump inhibitor ( PPI ) plus two antibiotics (amoxicillin and either clarithromycin or metronidazole)消化性溃疡疾病遗传药理学PPI是根除是根除H.pylori治疗中的关键药物PPI通过升高胃内通过升高胃内pH 使抗生素更稳定和
14、提使抗生素更稳定和提高其生物利用度高其生物利用度胃内胃内pH 升高，使升高，使H. pylori 处于生长活动处于生长活动期，提高期，提高H. pylori 对抗生素（如：对抗生素（如：amoxicillin）。）。PPI抑制胃酸分泌可提高抗生素局部药物浓抑制胃酸分泌可提高抗生素局部药物浓度。度。PPIs 有一定的抗有一定的抗H. pylori 活性。活性。消化性溃疡疾病遗传药理学PPIPPI药物代谢酶药物代谢酶PPI主要通过CYP2C19代谢消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19基因多态性基因多态性目前已发现目前已发现目前已发现目前已发现1919种单碱基突变，命名为种单碱基突变，命名为种单碱
15、基突变，命名为种单碱基突变，命名为CYP2C19*2-*20CYP2C19*2-*20。常见突变基因为：常见突变基因为：常见突变基因为：常见突变基因为：qq 东方人东方人东方人东方人东方人东方人- -CYP2C19*2CYP2C19*2和和和和*3*3qq 白种人白种人白种人白种人白种人白种人- - - CYP2C19*2CYP2C19*2消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19表型与基因型表型与基因型根据对根据对omeprazole代谢能力分为：代谢能力分为： 快代谢型 rapid extensive metabolizer RM 中强代谢型 intermediate metabolizer
16、IM 弱代谢型 poor metabolizer PM根据基因突变情况基因型分为： wt/wt 、wt/m、m/m 消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19基因多态性对基因多态性对PPIPPI药代动力学影响药代动力学影响(omeprazole)消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19基因多态性对基因多态性对PPIPPI药代动力学影响药代动力学影响(omeprazole)消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19基因多态性对基因多态性对PPI药代动力学影响药代动力学影响(omeprazole、lansoprazole、rabeprazole)消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19基因多态性对基因多态性对
17、PPI药代动力学影响药代动力学影响(omeprazole、lansoprazole、rabeprazole)消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19基因多态性对Omeprazole抑制胃酸分泌的影响Profiles of intragastric pH values (A) and the 24-hour mean intragastric pHs (B) as a function of CYP2C19 genotype status for 20 mg of omeprazole (OPZ) dosing.消化性溃疡疾病遗传药理学Omeprazole AUC与胃内pH值相关性消化性溃疡疾病遗
18、传药理学Intragastric pH profiles for 20 mg of omeprazole (OPZ), 30 mg of lansoprazole (LPZ), or 20 mg of rabeprazole (RPZ) dosing for 8 days as a function of CYP2C19 genotype status.CYP2C19基因多态性对PPI抑制胃酸分泌的影响(OPZ, LPZ, RPZ)消化性溃疡疾病遗传药理学胃胃溃疡治愈率与溃疡治愈率与LPZ血浆浓度血浆浓度消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19不同表型与不同表型与LPZ胃胃溃疡治愈率溃疡治愈率消
19、化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19不同表型对基于不同表型对基于PPI根除根除H.pylori疗疗效的影响（二联用药）效的影响（二联用药）Cure rates for H. pylori infection by dual therapy with 20 mg of omeprazole plus 2000 mg of amoxicillin for 2 weeks (OPZWAMPC) and the dual therapy with 20 mg of rabeprazole plus 1500 mg of amoxicillin for 2 weeks (RPZWAMPC) as a f
20、unction of the CYP2C19 genotype groups.消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19不同表型对基于不同表型对基于PPI根除根除H.pylori疗疗效的影响（三联用药）效的影响（三联用药）H. pylori eradication rates achieved by the triple opz or lpz/amoxicillin/ clarithromycin therapy in the total and for the different CYP2C19genotype groups. Bars indicates 95% confidence inte
21、rvals (95% CI).消化性溃疡疾病遗传药理学Frequencies of CYP2C19 genotypes in patients with eradication and non-eradication of H. pylori infection by triple opz or lpz /amoxicillin /clarithromycin therapy.胃溃疡治愈与治疗失败病人中胃溃疡治愈与治疗失败病人中CYP2C19不同基不同基因型频率（三联用药）因型频率（三联用药）消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19不同基因型对不同剂量PPI抑制胃酸分泌的影响Median noc
22、turnal intragastric pH values with different dosing regimens of rabeprazole in 3 CYP2C19 genotype groups. In homozygous EMs the median nocturnal pH attained by 10 mg 4 times daily was highest. The median nocturnal pH values attained by divided-dose regimens in heterozygous EMs and with 20 mg once da
23、ily in PMs were sufficiently elevated. 消化性溃疡疾病遗传药理学RMs基因型病人中相同剂量不同给药次数对基因型病人中相同剂量不同给药次数对RPZ抑抑制胃酸分泌的影响制胃酸分泌的影响消化性溃疡疾病遗传药理学RM（CYP2C19）病人高）病人高剂量剂量PPIs的治愈率的治愈率Cure rates of H. pylori infection by treatment with highdoses of a PPI plus amoxicillinPPper protocol analysis, OPZomeprazole, LPZlansoprazole,RP
24、Zrabeprazole消化性溃疡疾病遗传药理学PPIs与Clarithromycin药物相互作用Mean (SE) plasma levels of omeprazole (OPZ) in the RM, IM, and PM groups with and without clarithromycin (CAM).消化性溃疡疾病遗传药理学Mean SE plasma concentrationtime curves of clarithromycin and AUC values for clarithromycin in the three different genotype grou
25、ps. Significant differences in plasma clarithromycin levels were observed among the three different CYP2C19 genotype groups.PPIs与Clarithromycin药物相互作用消化性溃疡疾病遗传药理学小结小结不同不同CYP2C19基因型可显著影响基因型可显著影响PPIs ：血药浓度血药浓度胃酸分泌胃酸分泌溃疡病治愈率溃疡病治愈率结论：在快代谢型患者中，提高结论：在快代谢型患者中，提高PPI的剂量可的剂量可 显著提高溃疡病治愈率。显著提高溃疡病治愈率。 消化性溃疡疾病遗传药理
26、学其他遗传因素对消化道其他遗传因素对消化道其他遗传因素对消化道其他遗传因素对消化道溃疡病药物治疗的影响溃疡病药物治疗的影响溃疡病药物治疗的影响溃疡病药物治疗的影响消化性溃疡疾病遗传药理学CYP3A4基因多态性与clarithromycin、 MetronidazoleClarithromycin、Metronidazole 主要经CYP3A4代谢（图表说明）Drug Metabolism and Pharmacokinetics Vol. 18 (2003) , No. 2 pp.104-113 Ann Pharmacother 1996;30:3646.CYP3A4基因多态性影响clarit
27、hromycin、 Metronidazole药效？消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19和和CYP3A4基因多态性对三联疗法治愈率基因多态性对三联疗法治愈率的影响的影响genetic polymorphism of CYP2C19 and CYP3A4 influences the efficacy of H. pylori eradication therapy with a PPI (omeprazole, pantoprazole, and lansoprazole) and amoxicillin or clarithromycin消化性溃疡疾病遗传药理学CYP2C19和和MDR1基
28、因多态性对三联疗法治愈率基因多态性对三联疗法治愈率的影响的影响Allele frequencies for CYP2C19 and MDR1 in subjects enrolled the study (n=70). CYP2C19*1 wild-type, CYP2C19*2 mutation in exon 5, C C position 3435 of MDR1 gene, T T position 3435 of MDR1 gene, OAC omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin, PAM pantoprazole, amoxicil
29、lin, and metronidazole消化性溃疡疾病遗传药理学细胞因子基因多态性对H.pylori根除率的影响消化性溃疡疾病遗传药理学消化性溃疡疾病遗传药理学IL-1B、IL-1RN、IL-10、TNF-A影响H.P根除效果。（图表）消化性溃疡疾病遗传药理学消化性溃疡疾病遗传药理学消化性溃疡疾病遗传药理学消化性溃疡疾病遗传药理学H.Pylori耐药与基因突变消化性溃疡疾病遗传药理学H.Pylori耐药与基因突变消化性溃疡疾病遗传药理学H.Pylori耐药与基因突变消化性溃疡疾病遗传药理学H.Pylori耐药与基因突变消化性溃疡疾病遗传药理学Cimetidine 、ranitidine与FMO3FMO3介绍消化性溃疡疾病遗传药理学Cimetidine 、ranitidine与FMO3消化性溃疡疾病遗传药理学Cimetidine 、ranitidine与FMO3消化性溃疡疾病遗传药理学Cimetidine 、ranitidine与FMO3消化性溃疡疾病遗传药理学Cimetidine 、ranitidine与FMO3消化性溃疡疾病遗传药理学消化性溃疡疾病遗传药理学Thanks消化性溃疡疾病遗传药理学消化性溃疡疾病遗传药理学
