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1、 抗菌药物的合理应用与抗菌药物的合理应用与 耐药菌感染的治疗耐药菌感染的治疗汪汪 能能 平平南方医院，广州南方医院，广州 几十年来，抗菌药物的临床应用，对不少细菌性传染病与感染性疾病的控制与治疗发挥了重要作用，对某些传染病与感染性疾病的预防也发挥了不可低估的作用。目前，临床医师对抗菌药物在防治中的期望值普遍偏高，是容易理解的。 抗菌药物是一类能抑制或杀灭病原菌的特殊药物。用它防治细菌性感染的同时，又必须保护用药者体内正常菌群的构成与分布，少受抗菌药物的影响。 抗菌药物具有对致病菌的抑杀作用，致病菌又能在抗菌药物压力下，对抗菌药物产生耐药性，而丧失抗菌作用。 抗菌药物只是制止疾病开展和促进康复的
2、外来因素，为宿主病人彻底消灭去除病原菌，并为最终导致疾病痊愈创造有利条件。 应用抗菌药物遇到的困难应用抗菌药物遇到的困难n致病细菌的多样性n感染疾病的多态性n抗菌药物的庞杂性n病人个体的差异性n耐药现象的严峻性 抗菌药物应用现状n高应用率n高不合理率n高耐药发生率n高失败率n高经费开支 当前，感染性疾病，特别是耐药菌感染仍然是威胁人类健康的主要疾病，约占全部病人的20%左右。抗菌药物依然是临床上的广泛应用一大类药物。 2000年，国家卫生部规定年，国家卫生部规定 医院应对抗感染药物应用率进行统计，力争控制在50%以下 高应用率高应用率n住院病人应用率在70%90%之间者，约占全国医院的60%左
3、右；n应用率在50%70%之间者，约占全国医院的30%以上；n应用率在50%以内者，仅占全国医院的10%以内。门诊病人亦存在高应用率问题门诊病人亦存在高应用率问题 某教学医院调查3094张门诊处方，发现有抗菌药物的处方占28.8%888张；抗菌药物的金额占全部收费的64.2%。 888张处方涉及抗菌药物种数分布张处方涉及抗菌药物种数分布1种 占44.0%2种 占28.4%3种 占17.4%4种 占10.2%据天津市对据天津市对10所医院所医院5668例例社区感染的调查社区感染的调查1997-2000n住院前，86.8%的病人已应用了抗菌药物， 其中非处方性使用占54%n住院后 使用1种抗菌药物
4、者占2% 使用2种者占52% 其余的使用3种 共涉及76种抗菌药物 据健康报2002-7-18报道，黑龙江省卫生院销售金额前10位药品中，竟有8种是抗菌药物。依次是头孢氨苄，病毒唑，环丙沙星，螺旋霉素，青霉素，头孢拉定和阿莫西林。 陕西省的情况类似。前10位中有6种抗菌药物。它们是氨苄西林，复方磺胺甲噁唑，青霉素，阿莫西林，吡哌酸与琥乙红霉素。 某综合医院报告某综合医院报告该院儿科的应用率80.5%n用于治疗者为70.6%经过分析，有用药指征者为31.2% 无用药指征者为39.4%n用于预防者为29.4%经过分析，有用药指征者为17.3% 无用药指征者为12.1% 复核后复核后n合理用药者占4
5、8.5%n不合理用药者占51.5%n说明，国家卫生部的要求是可以做到的 不合理用药的情况n国外n 24%-66%1978-1996n国内n 63%WHO，1993n 41.2%文献报告，1996 高应用率现象的广泛存在，其中应用不合理甚至滥用现象也是相当普遍的。 据健康报2002-09-30报道，在我国，治疗性用药的滥用，约占40%；预防性用药的滥用，约占50%。 高经费开支高经费开支 北京 上海 广州 药费占总住院费 50.2% 65% 55% 抗生素药费占总药费 26.3% 33% 40% 据北京某大医院调查，抗菌药物费用在19921997年的年增长率为37.26%。 主要药物花费的前五名
6、 表内数字为占抗菌药物总花费的构成比888张门诊处方中，抗菌药物金额的分布张门诊处方中，抗菌药物金额的分布100元 占38.0%101300元 占39.6%301 1000元 占18.2%1000元 占4.2% 高高 耐耐 药药 发发 生生 率率金黄色葡萄球菌的耐药状况 n=760，199720001.青霉素： 耐药率波动在72.7%98.1%之间2.苯唑西林：耐药率在45.8%60.5%间徘徊3.头孢唑林：耐药率呈下降趋势 从43.2%降至 26.2%4.庆大霉素：耐药率一直在50%上下徘徊5.阿米卡星：耐药率约为庆大霉素一半左右6.环丙沙星：耐药率缓慢上升，从50%升至60%上下7.亚胺培
7、南：耐药率持续处于较低水平多在10%以内 不包括MRSA/MRSE大肠埃希菌的耐药状况 19922001，北京1.呈上升趋势，并已超过60%的有哌拉西林、环丙沙星与庆大霉素2.耐药率仍低的有头孢他啶20%、阿米卡星15%与亚胺培南2%铜绿假单胞菌的耐药状况19922001，北京1.耐药率高的是庆大霉素，已接近80%2.耐药率已接近50%的有哌拉西林3.耐药率超过40%的有环丙沙星4.阿米卡星的耐药率只在10%上下5.亚胺培南的耐药率颇低，未超过4%许多文献称，一般地讲，多数医院感染别离株的耐药率高于社区感染别离株。 医院内外感染肺炎克雷伯菌的耐药率比较 社区感染n=351 医院感染 n=67头
8、孢他啶 11.6 26.4舒普深 16.2 30.6庆大霉素 18.2 40.9氨曲南 19.8 56.5头孢噻肟 21.6 54.2头孢哌酮 30.8 64.1摘引自 中华医院感染学杂志 2003：678-9 医院内外感染大肠埃希菌耐药率比较 社区感染n=323 医院感染n=99 头孢他啶 19.8 35.7 舒普深 22.2 38.6 氨曲南 28.6 59.7 头孢曲松 29.3 63.3 头孢噻肟 29.4 56.0 头孢哌酮 36.4 71.4 优力新 65.7 82.3 哌拉西林 71.9 84.2 摘引自 中华医院感染学杂志 2003：678-9 如何认识细菌耐药性？如何认识细菌
9、耐药性？ 每一种抗菌药物投入临床应用之后，均或迟或早地出现了耐药现象。 尽管耐药机制不一，不同菌有各自耐药特点，其产生原因并无本质上的差异。 根本原因就是广泛、长期应用抗菌药物，细菌承受了巨大的抗菌压力，产生了结构、生理与生化变化而形成具有耐药性的菌株。未能合理应用抗菌药物，使这一问题变得更加复杂。 尽管耐药性是一种生物现象，但已成为一个社会问题。它的出现与蔓延，存在许多相关联的因素。它既具有现实紧迫性，又具有广泛性、战略性与全球性。 全球化的人口流动，交通的空前兴旺，加速细菌的扩散包括耐药菌株的扩散，在国际交往中，无法阻止耐药菌株的扩散。因此，遏制耐药性已成为需要全球共同采取紧急行动的重要问
10、题。 任何一个国家或地区，任何一所医院，任何一位医生都不可能单独解决好这一问题。只有共同行动，方能遏制耐药性蔓延。 任何人医务人员、病人都不能回避这一问题，任何人也不能对这一问题置之不理。环丙沙星也是广泛使用的抗菌药物 其耐药现状令人担忧假单胞菌25 克雷伯 33 窄食菌 34肠杆菌属42 肺链菌 43 变形杆菌45枸橼酸杆菌45 不动菌 47 沙雷菌 50屎肠球菌50 粪肠球菌62 表葡菌 63凝固酶阴性葡萄球菌 67 大肠菌 70 金葡菌 71 1999-2000年的全国监测资料 亚胺培南-西司他丁的耐药率亦在上升之中克雷伯菌 7 大肠菌 7 沙雷菌 10肠杆菌属 10 变形杆菌 13 肺
11、链菌 14 枸橼酸菌 14 不动菌 17 假单胞菌 20表葡菌 36 粪肠球菌 44 金葡菌 50 屎肠球菌75 凝酶阴性葡萄球菌75窄食单胞菌93 资料来源同上 危危 害害 氨苄西林的耐药率氨苄西林的耐药率%n大肠菌 90 n金葡菌 89n凝固酶阴性葡萄球菌 71 n 表葡菌 81 n 屎肠球菌 67 (1999-2000，全国监测资料)氨苄西林对大肠埃希菌的耐药率% 【广州某医院】 2000年 2001年 ESBL S 83 79 ESBL S 99 98 + 由于氨苄西林的耐药率如此之高，广州市抗生素耐药研究组，已对葡萄球菌对它的耐药性的情况不再公布。 1997年，国家卫生部颁发关于合理
12、应用抗生素的建议n合理使用抗生素原那么，共5条n医院内对使用抗生素的管理，共7条n合理使用抗生素的几点建议，共13条n合理使用抗生素的考核与检查，共1条 2000年国家卫生部对抗感染药物应用的管理，规定6项要求；对合理应用原那么有5条；对合理应用的建议有7条。见?医院感染管理标准 ?n 2001年世界卫生组织公布了?全球遏制抗菌药物耐药的战略?这是一份指导性文件，首次提出了比较全面的纲领性战略。合理用药的四条标准 WHO，2001n费用合理n用药方案能产生最正确的临床疗效n尽可能减少或防止不良反响n把耐药性形成的可能性降到最低 WHO标准的意义n放在第一条的是“费用合理，有极强的针对性与现实性
13、n放在第三条是关于不良反响的，也是当前的薄弱环节n放在第四条是关于遏制耐药性的，反映了它的紧迫性与战略性 合理用药的四个前提条件一、掌握抗菌药物的药理学与临床药理学二、揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况四、理解有关法律、法规、标准与制度 抗菌药物临床应用原那么一尽早确定病原学诊断二依各药的药理学特点，即药效学及药代动 力学特点用药三用药过程必须注意患者的生理、病理特点， 了解并存疾病的现状，和它们对确定用药方 案的可能影响，使治疗方案“个体化，力争 最正确疗效四对联合用药、预防性用药和局部用药要有章可循五像关注疗效
14、一样关注不良反响 怎样界定应用“合理？1.有适应证细菌感染性疾病；2.选药有病原学依据和药敏结果；3.经验性治疗，有前人书本、文献的、有本单位同事的或有使用者本人的经验，这些经验都是以后经病原学证实的诊断为依据；4.在选药合理的前提下，用药方案充分注意药代学与临床药学的特点；5.充分考虑到病人生理、病理特点与整体状况；6.尽量防止不良反响；7.预防性用药的目的明确预防什么菌引起什么部位感染为主，方案合理考虑到以上4、5、6点， 有考核效果的客观指标； 8.治疗过程中变更方案要有根据，取得疗效要有评价，治疗失败要寻找原因。 怎样界定应用“不合理？n有适应征但选药不当，如选用与药敏结果提供的信息相
15、矛盾即为不合理；n凭个人局限性经验用药，无视公认的经验性治疗原那么通常经验性选用其敏感率多宜在75%以上者，亦为不合理；n盲目选用广谱抗菌药物，亦为不合理；n不按药物本身特点选药在感染局部，该药不能到达有效浓度，亦为不合理；n每次或每日剂量过大或过小，疗程过短或过长，两次给药间隔不当，均为不合理；n从不借助病原学方法协助诊断、评价疗效，亦认为不合理；n无视不良反响，亦属于不合理。 谨慎对待新上市药举例n替马沙星因溶血性贫血、低血糖、肾衰与肝毒性等而自行退市n曲伐沙星、阿拉沙星被限制使用n格帕沙星因心血管事故而撤除市场 滥用抗菌药物的表现n无用药指征或选用药敏结果已说明耐药的抗菌药物n盲目追求广
16、谱新品种，却无临床学和病原学依据n虽有用药指征，住院期间不顾是否奏效或失败，却全程或长时间大于15天用药n用药明显是为了“保险n受制于推销员的“鼓励而用药 不合理用药的表现一、选药前的根底工作不符合循证医学的要求二、选药方面的不合理表现三、安排“治疗方案方面的不合理表现四、换药与停用时无视合理评价五、预防性用药的目的性不明确 不合理用药表现一不合理用药表现一 表现一：无视鉴别诊断 选药前的根底工作不符合循证医学的要求。对发热性疾病，往往只是简单地按细菌性疾病对待，匆忙启用抗菌药物，未能争取在投药前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生虫病。发热性疾病病因
17、分析2796例，1990-1996 成人“未明热病因分析儿童病人发热性疾病的病因分析老年病人发热性疾病病因分析 在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占50%左右危 害1.误诊或漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使这些疾病的重要治疗被贻误医疗质量影响病人的康复和预后2.增加了不必使用抗菌药物的人数和可以防止抗菌药物压力；增加包括二重感染在内的不良反响3.临床经验的积累被大打折扣，或被扭曲4.有可能增加医疗纠纷 表现二：病原学诊断明显滞后 于临床实际需要标本送检率低8%-20%，重复送检率更低及时、标准收集相关标本者尚不普遍检验方法偏少先进技术引用不够，投入缺乏检出阳性
18、率低，时效性差临床医师善于分析培养结果者尚少 较易采集的细菌培养标本n粪便 用于感染性腹泻n尿液 用于尿路感染n脑脊液 用于颅内感染n血液 用于菌血症n骨髓液 用于菌血症n脓汁 用于体表的化脓性感染 用于手术过程中获得的有关 化脓性感染标本n引流液、灌洗液 用于相关部位感染n留置体内的血管 用于相关部位感染 导管等血培养的根本要求1.在发热时采血，一般地讲，发热越高， 阳性率越高。2.一次血培养，应该包括3份血样至少二份，各份间相距15-30min。3.局部病人要连续采血二天。4.每份血标本，不少于5ml，最好是10ml。5.培养应该包括需氧培养与厌氧培养。痰液培养标本有一定的特殊性n筛选痰液
19、的标准n 鳞状上皮细胞 25个/低倍视野n 或两者之比为1：2.5n经筛选的痰液，连续两次别离到相同的病原菌有临床意义n痰细菌定量培养： 病原菌106cfu/ml不同采取标本方法的痰细菌 定量培养标准有些差异n痰 106cfu/mln纤支镜 105cfu/mln支气管肺泡灌洗 104cfu/mln经防污染标本刷、 防污染支气管肺泡 103cfu/ml灌洗，有慢阻肺史者 目前，使用抗厌氧菌药物者并不算少，可是在临床上做出厌氧菌感染诊断者与采标本送厌氧菌培养者均较少。 采取厌氧菌培养标本的根本要求1.封闭性脓肿：用针管抽吸后送检2.妇女生殖道病灶：从后穹窿穿刺 3.下呼吸道分泌物：可以防污染的 纤
20、支镜刷采取，或肺穿刺采取4.泌尿道：自膀胱穿刺采取5.组织：由无菌技术做外科手术切取6.窦道、深部创伤：用带塑料导管的 注射器穿入感染部位抽吸7.血液、骨髓液：抽吸后送检注意：尽量防止接触空气 依健康报报道2002年9月30日 据北京调查，门诊几乎不做细菌培养与药敏试验；对住院病人，只有一半医生重视药敏结果，临床微生物检验结果应用率只有60%。危 害1.影响了诊断质量与医疗水平的提高病原学依据缺乏；2.经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物的不合理使用；3.无法进行抗菌药物治毕后的细菌去除率评析；4. 无法监测耐药性情况的变动；5.无法完成必要的临床微生物学-流行病学调查。 不合理用药
21、表现二 在“选药方面的表现 表现之一：惯于选用广谱抗菌药物，经验性治疗时如此，病原菌确定之后依然如此。 应用最多的广谱药，包括氨苄西林、阿莫西林、复方替卡西林替卡西林-克拉维酸、复方阿莫西林阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林、复方哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代头孢菌素、碳青酶烯类如泰能等及三、四代氟喹诺酮类等。应用头孢吡肟的适应证供参考1.产AmpC酶菌所致的院内感染2.局部产ESBL菌所致的院内感染3.中性粒细胞减少伴发热病人的经验 性治疗4.如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染， 应与抗厌氧菌药合并应用注意：不推荐用于社区感染应用亚胺培南的适应证n病原未确定前的严重感染n需氧菌与厌氧菌
22、的混合感染n免疫缺陷者的严重感染n产ESBL菌株的感染注：不宜用于治疗中枢神经系统感染替卡西林-克拉维酸的适应证n肠杆菌科细菌感染n假单胞菌感染n包括腹、盆腔感染n 嗜麦芽窄食单胞菌感染 哌拉西林-他唑巴坦的适应证n敏感革兰阴性杆菌产-内酰胺酶者所致呼吸道、腹腔、盆腔、尿路、软组织感染、骨关节感染与败血症n需氧菌与厌氧菌的混合感染n据报道，有的医院广谱抗菌药物的应用竟占整个抗菌药物的一半。n有的医院多数科室在同一时期集中1-2种，或3种广谱抗菌药物。 某教学医院报告，在头孢菌素类中，以第三代头孢菌素最多。2000 非手术科室 占59.5% 手术科室 占72.6%几种常见的“理由n我们医院细菌培
23、养阳性率低，选用广谱抗菌药物比较保险。n病人希望用广谱抗菌药物，尽快控制病情。n用窄谱抗菌药物耽误了病情，谁负责？n别的医生都用广谱抗菌药物，我为什么不用？危 害1.菌群失调者增加；2.耐药率普遍上升；3.治疗失败者增多；4.用药花费增加。 对广谱抗菌药物的应用原那么n对重症感染病人，在完成相关标本的采集之后，立即启用某种广谱抗菌药物，希望能覆盖可能的主要致病菌，及早控制病情开展，以最大程度地提高疗效与拯救成功率。n一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗效。不宜持续应用广谱抗菌药物。n此种用药策略被称之为降阶梯治疗de escalation
24、 fherapy，2001。 表现之二 无视特殊感染应用广谱抗菌药物并不能解决治疗问题 半合成四环素仍有它的治疗地位半合成四环素仍有它的治疗地位n用于霍乱、鼠疫与布鲁菌病的治疗n用于立克次体感染、支原体感染、衣原体感染与螺旋体感染n用于不典型分支杆菌感染n用于溶组织内阿米巴原虫感染等常用药种有：多西环素、米诺环素常用药种有：多西环素、米诺环素大环内酯类在抗感染方面 亦有独特的优势n用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌、幽门螺旋杆菌感染。n还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏作用。n以克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等尤以克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等
25、尤佳佳 磺胺类药物亦有它的治疗地位嗜麦芽窄食单胞菌感染 卡氏肺孢子菌感染布鲁菌属感染 弧菌属感染卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感染亲水气单胞菌感染 沙门菌感染志贺菌感染 百日咳菌感染A型溶血性链球菌感染 流脑黄杆菌属感染 小肠耶尔森菌感染表现之三：对特殊抗菌药物未能采用“重点保护或适当控制的措施n万古霉素与替考拉宁万古霉素与替考拉宁 是治疗耐甲氧西林是治疗耐甲氧西林金葡菌感染与肠球菌感染的最后一张王金葡菌感染与肠球菌感染的最后一张王牌。可是，近年由于不合理应用，尽管牌。可是，近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少，但对万古霉素处于耐万古霉素尚少，但对万古霉素处于“中介状态者已有明显上升。中介状态者已
26、有明显上升。n上述两药不主张用于经验性治疗，更不上述两药不主张用于经验性治疗，更不主张用于预防感染。主张用于预防感染。n利福平是对多种病原菌有不同程度杀灭作用的药物，包括革兰阳性球菌与杆菌，革兰阴性球菌、杆菌以及衣原体、分支杆菌等均有抗菌活性n由于病原菌对它极易产生耐药性，故主要是治疗结核病药物之一，或与相关药物联用治疗某些其他感染n不主张单用治疗非结核杆菌感染nHIV/AIDS 尽量防止应用汪复 甲硝唑与替硝唑甲硝唑与替硝唑 对厌氧菌有强大的杀菌作用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现象。一是很少有病原学支持，二是与其他抗厌氧菌药联合应用，如泰能、克林霉素等。表现之四：未注意抗菌活性的差异
27、在同一类中，先选用活性强的，治疗失败后却换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不优先选用抗菌活性强的。 磷霉素与-内酰胺类抗菌药物均为作用于细菌细胞壁的广谱抗菌药。但前者的抗菌活性不如后者，只适用于轻、中度感染；假设用于治疗较重感染，必须与氨基糖苷类合用有协同作用，适用于金葡菌包括MRSA与铜绿假单胞菌所致感染 以异恶唑类青霉素为例，它是耐酶青霉素。甲氧西林因抗菌活性不强，国内已经不用。目前应用的品种中，以双氯西林对葡萄球菌活性最强，氯唑西林邻氯青霉素次之，苯唑西林新青霉素再次之，其抗菌活性之比为2.0:1.5:1。可是国内尚无双氯西林，故应用相对较少。n对青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗菌活性仍比
28、耐酶青霉素强。n氨苄西林对青霉素敏感的金葡菌有较强的抗菌活性，但仍逊于青霉素。第一代头孢菌素亦有类似情况n头孢噻吩、头孢匹林对革兰阳性球菌的抗菌活性较强，由于其不良反响多现已少用。n目前，常用的品种中，以头孢唑林的抗菌活性最强，头孢氨苄次之，头孢拉定与头孢羟氨苄再次之。可是应用头孢唑林者尚较少。 利福平与氟喹诺酮类合用，可增加对肠杆菌科细菌、不动杆菌属的抗菌活性n大环内酯类对多数革兰阳性球菌的抗菌活性较强，而对肠球菌的抗菌活性较弱。n阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比红霉素强4倍以上。 抗菌活性在体内与在试管内可以有差异。如吡嗪酰胺的体内抗菌活性优于试管内。表现之五： 未依药敏结果选药n细菌药敏结
29、果是选用的重要依据，尽管药敏与临床疗效之间的一致率不是100%，而是70%80%。n这往往是用药过程中经常必须认真关注的实际问题。n经验性用药前所采取的标本，约3d左右大多可获得结果。n如已检出病原菌，所选药物属于敏感者可继续应用，也可选择针对性较强的窄谱抗菌药物；如已奏效也可酌情减量，或改用同一药或同一类药口服以完成疗程；如临床未奏效，那么应依相关菌的药敏结果换药。药敏试验结果的解释n敏感敏感：使用常规剂量后，其平均 血药浓度已超过MIC5倍以上n中介中介：使用较大剂量后，其平均血药浓度相当于或略高于MICn耐药耐药：使用大剂量后，其平均血药浓度仍达不到抑杀该菌所需的MIC 如遇多种药物均敏
30、感怎么选药如遇多种药物均敏感怎么选药1.尽可能选抗菌谱窄的2.尽可能选用感染局部浓度高的3.可选杀菌剂，也可选抑菌剂4.尽可能选治疗方案易于执行的5.尽可能选用不良反响少的6.尽可能选用有利于遏制耐药性产生的7.尽可能选价格合理的8.尽可能选药物供给充足的常见不合理选药表现常见不合理选药表现1.继续用已证实耐药的抗菌药物2.未能换上最适宜的敏感的抗菌药物注意药代学特点不够，注意不良反响不够等3.误换可能诱导耐药性的药物已证实为产ESBLS菌株，却用头孢他定或头孢吡肟 如检出多重耐药株，往往选用适当药物联合应用，剂量要足，并尽量避开应用常用抗菌药物。表现六：各抗菌药物间或与非抗菌药物间表现六：各
31、抗菌药物间或与非抗菌药物间 配伍不合理举例配伍不合理举例n头孢唑林与阿米卡星、四环素类、葡庚糖酸红霉素等间有配伍禁忌n头孢曲松钠的配伍禁忌多，应以单独应用为宜n万古霉素与氨基糖苷类合用或先后应用易增加肾毒性、耳毒性n乙胺丁醇或利福平与乙硫异烟肼合用，可增加不良反响n异烟肼与利福平合用，有增加肝毒性的危险 “选药不当的小结一.广谱抗菌药物应用过多；二.无视特殊感染的选药；三.未能对特殊药物实施重点保护；四.未注意各药的抗菌活性差异；五.未依药敏结果选药或换药；六.各药间配伍不尽合理。 不合理用药表现三 在安排“治疗方案方面的不合理表现表现之一表现之一 给药途径不尽合理给药途径不尽合理n选择适宜的
32、给药途径，是关系到治疗效果的重要措施之一。n许多口服可吸收的抗菌药物只要病情允许病人又能口服，就不要注射；能肌肉注射者就不必静脉滴注或推注。任一途径投药后，血药浓度多在0.54h到达顶峰，并迅速分布至全身大多数组织与器官。当然各部位的药物浓度不一，高者相当于血药浓度的50100%，低者约为2550%。 我国注射途径使用频率过高我国注射途径使用频率过高 一些药物尚无口服制剂，只能静注或肌注，如三代头孢中的头孢噻肟、唑肟、曲松、他定、哌酮等，碳青霉素烯类至今尚无口服制剂。 一些药物既有口服制剂，又有注射剂，那么可采用“序贯治疗。即病情需要，先用注射剂，后用口服剂，如头孢呋辛、氯霉素、头孢拉定、SM
33、Z-TMP、甲硝唑、替硝唑、磷霉素，多种品种的氟喹诺酮类、克林霉素，局部大环内酯类等。好好 处处1.抗感染过程只涉及一种药物2.发挥不同剂型的优势3.确保疗效4.减少病人的痛苦及防止某些不良反响5.节省医药费用6.减少医护工作量 提倡药物口服，必须注意几点提倡药物口服，必须注意几点n抗菌药物必须在溶解状态下才有可能吸收；n对不吸收或吸收极少的抗菌药物，只用于肠道手术术前准备如氨基糖苷类的口服制剂或某些肠道感染咪康唑、万古霉素的治疗；n如用于治疗严重感染，仍宜静脉给药。对口服吸收良好的抗菌药物对口服吸收良好的抗菌药物要注意药物之间的相互作用要注意药物之间的相互作用n多西环素与含二价、三价阳离子口
34、服药铝、钙、镁、铋、铁等，使多西环素与其螯合，或使服药者胃内pH增加而吸收减少，血药浓度降低抗菌作用减弱；n氟喹诺酮类亦有类似情况。n相反，某些口服药与抗菌药物合用却可使后者吸收增加。n如环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星或氧氟沙星与西咪替丁合用，使其浓度增加。n单胺氧化酶抑制剂苯乙肼与磺胺类合用，后者的毒性增加。 抗菌药物之间，亦有类似情况。如利福平与克拉霉素合用，利福平的血药浓度上升。利福平与SMZco合用，亦有此现象。n能吸收的口服抗菌药物，1-2hh(少数2h)可达血药浓度峰值。n静注或静滴给药，蛋白结合率低者，15-30min即可达血药浓度峰值。如头孢唑林静滴后20min即可达峰值。投药途
35、径与病情轻重有一定关系投药途径与病情轻重有一定关系n口服或肌注，适用于轻、中度感染n而严重感染那么常需静脉给药 为什么新生儿不宜口服抗生素？为什么新生儿不宜口服抗生素？n胃液接近中性，胃排空时间长，肠蠕动不规那么n口服后药物吸收量难以估计新生儿防止肌肉与皮下注射给药新生儿防止肌肉与皮下注射给药n局部血流灌注缺乏缺氧、低体温或休克影响药物吸收n肌注后容易形成硬结n皮下注射时，药物刺激可损害附近组织 关于口服抗菌药物与食物关于口服抗菌药物与食物一与进餐无关的抗菌药物1. -内酰胺类：阿莫西林 头孢氨苄 头孢克洛2. 萘啶酸 环丙沙星 依诺沙星 诺氟沙星3. 无味红霉素 琥乙红霉素 克拉霉素4. 抗
36、结核药：环丝氨酸 乙胺丁醇 异烟肼 吡嗪酰胺 利福布汀5.克林霉素6. 抗真菌药：氟康唑 特比萘芬7.抗病毒药：阿昔洛韦 泛昔洛韦 伐昔洛韦 齐多夫定 h服用者服用者1. 青霉素V 氨苄西林 氟唑西林 氟氯西林2. 阿奇霉素 红霉素 罗红霉素3. 氯霉素 四环素4. 苯甲酸酯甲硝唑国内无此剂型5. 利福平 6. 拉米夫定三宜在进餐中或餐后服用n 阿莫西林/克拉维酸 头孢泊肟n 多西环素、米诺环素n 夫西地酸褐霉素n SD SMZ-TMP、呋喃妥因n甲硝唑、替硝唑n氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑n金刚烷胺、沙奎那韦n引自?澳大利亚抗生素治疗指南?不注意抗微生物药物与口服避孕不注意抗微生物药物与口服避
37、孕药的相互作用药的相互作用11. 可能会降低口服避孕药效果的药物：利福平、利福喷汀2. 与口服避孕关系较小的药物n阿莫西林 氨苄西林 甲硝唑 n四环素 氟康唑不注意抗微生物药物与口服避孕不注意抗微生物药物与口服避孕药的相互作用药的相互作用23. 与口服避孕药关系极小的药物青霉素V 头孢氨苄 红霉素克林霉素 多西环素 米诺环素异烟肼 SMZ/TMP TMP氨苯砜 伊曲康唑 酮康唑引自?澳大利亚抗生素治疗指南?静脉用药需要避光的药物静脉用药需要避光的药物n米诺环素n喷他咪抗利什曼原虫药n奎宁抗疟药 配完后必须立即输用的药物配完后必须立即输用的药物n阿莫西林溶解后放置致敏物质增多 n亚胺培南n异烟肼
38、n青霉素G 如在30放置24h，其效价下降56%，而青霉烯酸增加200倍 静脉给药时本卷须知静脉给药时本卷须知n是否需要进一步稀释？n可配伍的液体是多少？n最高浓度是多少？n静注？静滴？n最正确注射速度是多少？n有无其他本卷须知？n是否需要“复配？n只能用生理盐水稀释者只能用生理盐水稀释者n 氨苄西林在弱酸性溶液中分解氨苄西林在弱酸性溶液中分解加速加速 n 夫西地酸夫西地酸 n 磺胺嘧啶磺胺嘧啶20%者，者，pH为为9.610.5n不能用生理盐水稀释者不能用生理盐水稀释者n 两性霉素两性霉素B产生沉淀产生沉淀n不宜用注射用水不宜用注射用水 阿米卡星n只能用注射用水只能用注射用水 异烟肼n不宜用
39、不宜用5%葡萄糖液稀释者葡萄糖液稀释者 万古霉素可用复方乳酸钠溶液稀释者可用复方乳酸钠溶液稀释者1n阿昔洛韦 氨曲南 氟氯西林n阿莫西林 头孢噻肟 氟康唑n头孢吡肟 头孢替坦 更昔洛韦n头孢西丁 头孢匹罗 庆大霉素n头孢他啶 头孢曲松 亚胺培南可用复方乳酸钠溶液稀释者可用复方乳酸钠溶液稀释者2n头孢孟多 头孢唑林 林可霉素n氯霉素 克林霉素 米诺环素n多粘菌素E 奈替米星 妥布霉素 哌拉西林 替考拉宁 替卡西林 替卡西林-克拉维酸静脉输液时的最高浓度静脉输液时的最高浓度10.1mg/ml两性霉素B 0.2mg/ml米诺环素 1mg/ml庆大霉素 2mg/ml环丙沙星、氟康唑、夫西地酸钠、喷他脒
40、 2.5mg/ml阿米卡星 3mg/ml奈替米星中心静脉时为0.25mg/ml静脉输液时的最高浓度静脉输液时的最高浓度2 4mg/ml 齐多夫定 5mg/ml 阿昔洛韦、甲硝唑、亚胺培南、乳酸红霉素、万古霉素 6mg/ml 咪康唑、利福平、奎宁10mg/ml 氟胞嘧啶、更昔洛韦、林可霉素静脉输液时的最高浓度静脉输液时的最高浓度3 12mg/ml克林霉素、膦甲酸 20mg/ml 氨曲南、阿莫西林、氨苄西林、双氯西林、美洛培南、氟氯西林 30mg/ml 替考拉宁、替卡西林-克拉维酸中心静脉给药时为24mg/ml静脉输液时的最高浓度静脉输液时的最高浓度4 40mg/ml 头孢他啶 50mg/ml 头
41、孢孟多 60mg/ml 青霉素注：60mg相当于10万u 80mg/ml 哌拉西林225mg/ml 哌拉西林-他唑巴坦引自?澳大利亚抗生素治疗指南? 静脉注射的最高浓度静脉注射的最高浓度1 25mg/ml异烟肼240mg/ml 妥布霉素、庆大霉素4 50mg/ml 磺胺嘧啶、美洛培南、氟氯西林、阿莫西林775mg/ml 多粘菌素E8100mg/ml 奈替米星、头孢匹罗、头孢曲松、头孢孟多、头孢唑林、双氯西林、氯霉素、氨苄西林9160mg/ml 头孢吡肟10200mg/ml头孢噻肟、头孢西丁、拉氧头孢、哌拉西林、替考拉宁、头孢他啶、氨曲南11300mg/ml青霉素 举举 例例青霉素G500万u
42、3g3-5min内静推时，5min后血药浓度为 680u/ml，10min后为460u/ml；6h内静滴时，2h后始能获得20-34u/ml的血药浓度。 总之，静脉途径给药时，在药种选择好之后，注意其配制溶剂、浓度、给药途径与速度，是关系到抗菌效果的重要条件。 背背 景景1. 医生与病人均不同程度地存在“注射效果可靠，口服效果差的误解；2.有的病人住院时，只吃药不打针，认为“不必住院；3. 注射药一般比口服药贵，出于经济利益多取前者；4. 护士们认为只用口服药者，病情轻，临床护理比较放松。 表现之二：剂量过大或过小表现之二：剂量过大或过小 每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身的特点外，应视感染部
43、位、药敏状况与肝肾功能等而有所调整，但有一个适当范围。这也是涉及药动学与药效学又一问题。 剂量可按每日每公斤体重或每平方米体外表积计算。可是，剂量过大或过小均常发现。据某院调查据某院调查100次成人应用阿莫西林次成人应用阿莫西林-克拉克拉维酸的日用量，结果是维酸的日用量，结果是：n每日 1.2g 20%n 2.4g 60%n 3.6g 20%n (以上均以静滴给药n评价：日用量应在3.6g-7.2g之间，此组调查说明用量偏小者较多据某院据某院187次应用剂量调查：次应用剂量调查：药物为头孢哌酮药物为头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦n每日用量 2g者占 32.7% 3g者占 3.2% 4-6g者占 63.
44、6% 9g者占 0.5%n评价：成人每日用量应在4-8g之间，约三分之一偏少另一调查显示，另一调查显示，56例次克林霉素例次克林霉素日用量成人分别为：日用量成人分别为： 1.2g 18%(10人 2.4g 82%(46人评价 日用量应在0.61.8g之间，此组局部病人用量偏大。感染部位不同，同一药的剂量亦感染部位不同，同一药的剂量亦应有差异应有差异以青霉素G为例成人猩红热 5万U-10万U/kg.d流脑 20万U-40万U/kg.d败血症敏感葡萄球菌400万U-800万U/d心内膜炎肠球菌 每日1000万U-2000万U并用其他药 用氨基糖苷类处理严重感染者，无论其 肾功能是否正常，均应给予首
45、次冲击量。 首次冲击量mg/kg 维持量mg/kg庆大霉素 1.52.0 1.01.7 q8h阿米卡星 57.5 7.5 q12h奈替米星 1.33.25 12 q8h引自国家药典委员会编?临床用药须知?2000 近期发现，局部伪劣产品的实际含有效抗药活性的剂量，小于包装上的标出量；或超过有效期，有效含量已不同程度减少，应引起注意！ 可能的危害可能的危害n剂量过大，血药浓度过高，可引起毒性反响；n剂量缺乏，血药浓度过低，难以产生疗效，易诱发耐药性。表现之三：给药间隔不合理表现之三：给药间隔不合理1医师们常易无视以下几点：1. 各药的半衰期多长？2. 所用抗菌药物是“浓度依赖型，还是“时间依赖型
46、？ 表现之三：给药间隔不合理表现之三：给药间隔不合理23. 所用抗菌药物对所针对的病原菌的抗生素后效应PAE有什么特征？4. 所用药物剂量的最高血浓度、组织药物浓度和感染部位浓度是多少？是否已超过MIC？能否到达治疗目的？5.病人的肾功能状况等如何？ 半衰期是安排包括给药间隔在内的给药方案的重要参数。通常在一次给药经过3.32个半衰期，体内剩余仅10%；如经过6.64个半衰期，那么仅剩余1%。但是，在单位时间内，血药浓度水平越高，即消除的药量越多。 半衰期还与年龄有关 亚胺培南 西司他汀新生儿 1.72.4h 3.88.4h212岁 1.01.2h 不详成人 1h 1h注意肾功能对半衰期的影响
47、n链霉素的半衰期为2.42.7h，肾功能衰竭时可达50110h；n环丙沙星的半衰期为4h左右，肾功能减退时稍延长6h。什么是浓度依赖型抗生素？n特点是：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。n目前认为，氨基糖苷类，氟喹诺酮类属于此型。制霉菌素、两性霉素B也是浓度依赖型抗生素。 什么是时间依赖型抗生素？ 特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。 时间依赖型抗生素 杀菌和弱-中等程度持续效应 杀菌和强持续效应 PK/PD参数 TMIC AUCMIC 抗菌药物 -内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一
48、代大环内酯类 四环素类 伊曲康唑 万古霉素 氟康唑 注：注：PK=药代动力学 PD=药效学 T=时间 MIC=最低抑菌浓度 AUC=血药浓度对时间曲线下总面积 中国抗感染化疗杂志 2003：177 什么是抗生素后效应？什么是抗生素后效应？n当抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象。这是一种非致死性损伤。n原因：抗生素与细菌靶位持续结合见于-内酰胺类与PBPs的共价键结合，亦见于氨基糖苷类与细菌核糖体的结合；促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。影响抗生素后效应影响抗生素后效应PAE的的因素因素11. 同一抗生素对不同细菌的PAE值不同。如青霉素G对G
49、+球菌的PAE为1-3h，而对G杆菌几乎无PAE或极短15d者占6.6%；n手术科室772名病人中， 用药15d者占8.9%。 一调查指出一调查指出2000 从入院用至出院，不因病情变化而始终用药n 非手术科室达 18.3%(80/436)n 手术科室达 8.1%(71/877) 危危 害害1. 浪费药物； 2. 增加病人不必要的负担；3. 增加不良反响；4. 增加耐药性产生；5. 影响疗效过短。表现之五：联合用药过多表现之五：联合用药过多与联用不恰当与联用不恰当n使用适应证失控，导致联合用药率过高n联合方式杂乱，甚至同一种病一人一式，已出现“失大于得的局面 联合用药的本意联合用药的本意1.
50、扩大抗菌谱，用于混合感染如内脏穿孔后的腹膜炎；2. 希望产生协同或相加作用，以提高疗效，用于控制严重感染；3. 希望减少某些耐药菌株如结核菌；4. 减少抗菌药物不良反响通过减少单个抗生素的剂量。某综合医院非手术科室某综合医院非手术科室2001年资料年资料n单用 67.7%n联用 32.3% 二联 22.0% 三联 7.6% 四联以上 2.7%某三甲医院围术期联合用药率某三甲医院围术期联合用药率手术科室手术科室n=1009n术前 单用61.3% 联用38.7%n术后 单用50.6% 联用49.4% 包括二联 39.9% 三联 6.5% 四联以上 3.0% 违背联合用药的指征违背联合用药的指征病原
51、未查明的轻、中度感染，如社区肺炎单一药物可以控制的感染，如伤寒、恙虫病、急性扁桃体炎免疫缺陷者的一般感染，如急性肠炎临床虽不能排除结核病，但尚无客观依据者有关检查亦未全部结束 联用后出现拮抗作用联用后出现拮抗作用1如克林霉素或氯霉素+红霉素两药的作用靶位相同，均为核糖体50S亚单位快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联用应尽量防止，前者如大环内酯类，后者如-内酰胺类联用后出现拮抗作用联用后出现拮抗作用2利福平与甲氧苄啶TMP合用，使前者去除明显增加和半衰期缩短呋喃妥因与喹诺酮类合用，对变形杆菌、克雷伯菌出现拮抗作用。哌拉西林与头孢西丁并用，对铜绿假单胞菌等可能出现拮抗作用。 -内酰胺类青霉素类、头孢菌素类
52、与氨基糖苷类庆大霉素、妥布霉素，如果于同一容器内静滴，前二药与后二药可导致相互失活。 青霉素类、头孢菌素类液体中、如参加红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药间羟胺、去甲肾上腺素、苯妥英钠、盐酸羟嗪、氯丙嗪、异丙嗪、维生素B、C时将出现混浊。 青霉素类与能量合剂、碳酸氢钠、氨茶碱、肝素、谷氨酸、精氨酸有配伍禁忌理由有二：n一是使抗菌素失活；n二是出现变色、混浊。 氨苄西林假设与氯霉素琥珀酸钠、硫酸阿米卡星、磷酸克林霉素、水解蛋白、氯化钙、葡萄糖酸钙、右旋醣酐、氢化可的松琥珀酸盐等合用，属于配伍禁忌。 同类同代药物联合，如两个三代头孢菌素，两个氟喹诺酮类药物联合应用，均为不合理用药；同样抗菌谱的
53、两药联用，如针对厌氧菌感染，同时用亚胺培南-西司他汀加甲硝唑；再如三代头孢与四代头孢并用，常常是不合理用药。氨基糖苷类与其他药物相互作用氨基糖苷类与其他药物相互作用1. 有潜在肾毒性的药物合用，应监测肾功能，它们是阿昔洛韦，两性霉素B，万古霉素，环孢菌素抑制移植器官排斥反响用药，速尿等。2. 可增加耳毒性的药物，如依他尼酸利尿酸。 氯霉素与利福平合用，后者降低前者的血药浓度与抗菌作用 氯霉素与口服降糖药，苯妥英、华法林合用，前者可增加后者的血药浓度与作用抗微生物药物与华法林的抗微生物药物与华法林的相互作用相互作用1一、降低华法林疗效的药物 灰黄霉素 利福平，利福喷汀防止方法：增加华法林用量抗微
54、生物药物与华法林的抗微生物药物与华法林的相互作用相互作用2二、可能增强华法林作用的药物 头孢替坦、头孢孟多、 氯霉素 环丙沙星、SMZ/TMP、 红霉素 甲硝唑、磺胺药 伊曲、氟、酮康唑方法：经常监测凝血酶原时间抗微生物药物与华法林的抗微生物药物与华法林的相互作用相互作用3三、增强华法林疗效可能性较小的药物n 阿奇霉素 氨曲南n 克拉霉素 新霉素n 萘啶酸 诺氟沙星n 四环素 TMP 降低抗菌药物生物利用度降低抗菌药物生物利用度1n 制酸剂、去羟肌苷、铁、锌制剂、n 硫糖铝：可降低环丙沙星、依诺沙星、诺氟沙星的生物利用度。n 制酸剂、去羟肌苷：可降低阿奇霉素的生物利用度二药间应间隔2-3h)。
55、降低抗菌药物生物利用度降低抗菌药物生物利用度2n制酸剂、去羟肌苷：还可降低酮康唑、伊曲康唑、氨苯砜的生物利用度。n去羟肌苷还可降低伊曲康唑、酮康唑与四环素的生物利用度。n制酸剂、铁剂、钙剂可降低米诺环素、多西环素的生物利用度。降低抗菌药物生物利用度降低抗菌药物生物利用度3nH2受体拮抗剂、质子泵抑制剂可降低依诺沙星、伊曲康唑的生物利用度。n利福平、利福喷汀降低茚地那韦indinavir，又称Crixivan，“佳息患的生物利用度，后者增加利福喷汀的生物利用度。降低抗菌药物生物利用度降低抗菌药物生物利用度4 降低利福平生物利用度的药物很多 氯霉素、克拉霉素、氨苯砜、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、地西
56、沣、地高辛、美托洛尔、美沙酮、 口服避孕药、泼尼松龙、氨茶碱、甲苯磺丁脲、维拉帕米 、华法林、苯巴比妥、苯妥英 联合用药的缺陷联合用药的缺陷1. 增加不良反响；2. 可产生拮抗作用；3. 可能影响药物的吸收；4. 影响抗菌活性及生物利用度；5. 增加耐药菌和二重感染，易筛育出耐药菌，真菌、难辩羧状芽胞杆菌生长繁殖，并可能发生二重感染。表现之六表现之六 关注不良反响不够，尤其联合用关注不良反响不够，尤其联合用药药相互作用引起的不良反响相互作用引起的不良反响 小 结一、给药途径不尽合理；二、剂量过大或过小；三、给药间隔不合理；四、疗程过短或过长；五、联用过多或不恰当；六、关注不良反响不够。 不合理
57、用药表现四 表现换药与停用无视合理评价 包括细菌去除率评价1对急性感染，如用药48-72h临床疗效不显著，应考虑换药。 对多数感染而言，抗菌药物应用至体温正常、病症消退后3-4d方可停用。但是，败血症、感染性心内膜炎与溶血性链球菌咽峡炎，骨髓炎及结核病等感染，停药时间要依疗效决定何时停药或换药。 换药与停用无视评价包括细菌去除率评价2 凡每日以“临时医嘱方式开药，每日药种有变化者，大多是未有适当的给药方案，往往容易发生不合理用药。 换药与停用无视评价包括细菌去除率评价3 在未完成疗程前换药与停用，往往是治疗失败或病情变化，或出现不良反响，应在病程记录中说明； 如在完成疗程后停用，大多是到达预期
58、目标，应结合病情恢复情况包括细菌去除情况，在病程中总结治疗的体会。 换药与停用无视评价包括细菌去除率评价4 到达治疗目的或已到达预防目的如围术期术后用药超过3d，又无感染迹象仍不停药者一直用到出院者，往往是不合理用药。不合理应用表现五不合理应用表现五 预防性用药的目的性不明确预防性用药的目的性不明确 据估计，预防性用药大约占总用量40%-50%。客观地讲，多数是徒劳无功，反而易引起耐药菌感染及其他不良反响。 不必预防用药的情况不必预防用药的情况n 多数病毒性感染n 昏迷病人n 休克病人n 心力衰竭病人n 肾病综合征病人n 急性出血病人n 各种清洁手术病人围术期的抗菌药物预防性应用围术期的抗菌药
59、物预防性应用1n 术前0.5h1.0h给药n 目的是污染发生之时或其后，n 抗菌药物已到达手术野组织处，并 已有足够高的药物浓度大于MICn 围术期的抗菌药物预防性应用2 术中的药物浓度应维持在有“抗菌作用的水平手术时间短2-3h术中可不再投药手术时间超过3-4h，假设所用抗菌药物半衰期短，术中应追加抗菌药物一次围术期的抗菌药物预防性应用围术期的抗菌药物预防性应用3 除非很可能发生感染， 否那么术后不必再用抗菌药物，即或使用，也不必超过24h。 特 殊 情 况n心血管手术 术前1-2d 术后2dn消化道手术 术前3d 术后2-3dn内脏破裂 术后5dn类切口类切口n 术前原那么上不使用预防性用
60、术前原那么上不使用预防性用药。药。n 必要时术前用一次，单剂。必要时术前用一次，单剂。n类切口类切口n 术前术前 单剂单剂n 术后术后 1-3d(q8h) 存在问题1. 一类切口择期手术无例外地应用；2.术前、术后用药时间偏长，多未考虑手术部位，手术持续时间，是否为急诊手术，麻醉方式等因素；3.药物选择上偏乱杂抗菌方案不一，联合用药偏多，反映预防什么细菌感染不明确。外科手术前后用药的局限性1.不能解决严重污染；2.不能取代消毒与无菌技术；3.不能解决因清创不彻底而可能出现的感染；4.不能预防手术技术不良带来的问题；5.用药不能替代局限性脓肿灶的切开引流。 某院报道，13例急性阑尾炎12例为急诊
61、手术，术后预防性应用抗菌药物有以下情况：.均采取联合用药，二联12或三联。 2. 平均用药4.9天2-7天，而手术时间均在2h。某三甲医院报告，46位接受肠道手术病人其中急诊手术11人1. 择期手术术前均应用了几种抗菌药物，以二联为主28/35)；2.以甲硝唑与口服卡那霉素为根本用药形式，还涉及十三种抗菌药物，其中8种为内酰胺类青霉素类及其复方3种，头孢菌素类及其复方5种；.人均用药2.3种，人均用药3.7日。 上述一组病人的术后用药情况1.以二联为主40/46)；2.联合用药组成以甲替硝唑加三代头孢或其复方为主33/46)；3. 术后人均用药8.2天，天者占46%，8-14天占48%，15天
62、以上者6%；. 用药时间与手术时间长短无关，2h者平均用药d，手术时间2-h者为7.4d，手术时间在5-6h之间为8.0d。内科范围内的预防性用药1.预防风湿热复发需长期预防化脓性链球菌感染无心脏病变者疗程年有心脏病变者 疗程10年有严重心脏病变者 终身用药内科范围内的预防性用药内科范围内的预防性用药 2. 感染性心内膜炎的预防用药高危者原有严重心脏病，易发生菌血症者，预防效果肯定；低危者效果不很肯定；接受外科手术或介入性检查。.脑膜炎与肺结核的预防性用药 4.白血细胞减少/缺乏者的预防不合理应用表现六不合理应用表现六 局部用药依然偏多局部用药依然偏多 目前，不仅眼、耳鼻喉科与口腔科有较多的局
63、部用药，皮肤科局部用药也很不少。 气道雾化给药，用药进行膀胱冲洗亦应视为局部用药，其必要性与疗效受到质疑。 局部用药的缺点局部用药的缺点1. 易引起耐药菌产生，已出现多重耐药的抗菌药物，尽量防止局部用药。2. 易发生“变态反响。 青霉素局部应用后的接触性皮炎 链霉素局部应用后可发生接触性皮炎 局局 部部 用用 药举例药举例n新霉素n益康唑n莫匹罗星Mupirocinn磺胺醋酰钠n限制局部应用青霉素类与头孢菌素类，已取得共识 其他与用药相关的现象：其他与用药相关的现象：关注药物价格者逐渐增多关注药物价格者逐渐增多n用药不考虑药价与病人承受能力；n盲目追求进口药；n亲睐注射用药；n受经济刺激用药。
64、 小评：前者花费仅及后者三分之一。小评：前者花费仅及后者三分之一。 小评：小评： 针剂比片剂贵针剂比片剂贵2.5倍。倍。 甲硝唑 替硝唑 0.2g/片 0.5g/片 0.04元 0.36元 0.4g/支 0.4g/支 5元 20元 小评：前者比后者廉价小评：进口片剂比国产者贵小评：进口片剂比国产者贵84%67%， 进口针剂比国产者贵进口针剂比国产者贵116%544%。常见耐药菌感染的治疗现状 重要耐药菌1n耐甲氧西林的葡萄球菌n耐万古霉素的金葡菌、肠球菌n耐青霉素的肺炎链球菌、脑膜炎双球菌n耐大环内酯类的链球菌属n耐喹诺酮类与多重耐药的淋球菌n耐喹诺酮类的弯曲菌 重要耐药菌2n多重耐药的沙门菌
65、属、志贺菌属n产ESBL的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等n产AmpC型酶的肠杆菌属n多重耐药的非发酵菌群n假单胞菌属、不动杆菌属、黄色杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌n多重耐药的结核杆菌、鸟型分支杆菌 耐药现状及特点1.耐药菌种数多；2.耐药面宽几乎涉及所有抗菌药物；3.耐药率高，并多呈上升趋势；4.多重耐药与交叉耐药均不少见；5.耐药机制多样，并陆续发现新的耐药机制，且一菌可同时有多种机制参与。 面对耐药，怎么办?n经验性策略性换药n周期性循环用药n适当限制应用过多的药物n努力选用敏感药或适当联用，防止不合理用药包括滥用n总之，减少其选择压力。希望尽少诱发新耐药机制的产生，以遏制耐药率上升 耐药株葡萄球菌
66、感染 药物的选择取决于耐药特征：对甲氧西林敏感抑或耐药感染程度与发生背景感染部位 目前很少首先选用青霉素G，除非已证实为不产酶株所致 对甲氧西林敏感株n通常单用耐酶青霉素、主要是双氯西林、氯唑西林或苯唑西林n较重者，并用庆大霉素或阿米卡星等，也可合并应用万古霉素、利福平等n备选用药： 头孢唑林 克林霉素 大环内酯类 磷霉素 环丙沙星 对耐甲氧西林者n最有效药物应该是糖肽类抗生素，如万古、去甲万古以及替考拉宁等n如係严重感染败血症、心内膜炎，那么应联用利福平n优点：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之渗透性好，可提高其杀菌活性n缺点：仅能口服，且不宜单独应用n也可联用磷霉素它干扰细菌细胞壁合成第一
67、步，万古为干扰其第二步或阿米卡新星需警惕肾毒性！ 本卷须知n如有局部脓肿形成，应切开引流n如有导管插管感染，应拔管或换管n如为血管移植术后的吻合口动脉瘤或假性动脉瘤，应除去已感染的移植血管n如为心脏换瓣术后感染，对内科治疗疗效不佳者，应考虑置换瓣膜 关于替代万古霉素治疗MRS感染的问题，可视药敏酌选以下药物之一： 红霉素 环丙沙星 四环素 克林霉素 复方磺胺甲噁唑 庆大霉素/阿米卡星 对万古霉素“中介时的葡萄球菌感染，仍可应用万古霉素，但必须联用利福平、阿米卡星、四代氟喹诺酮类或氨苄西林/舒巴坦 肠球菌感染1 敏感株：n青霉素、氨苄西林或氨苄西林-舒巴坦，联用氨基糖苷类；n头孢硫咪、头孢匹罗，
68、亦宜与氨基糖苷类联用。 肠球菌感染2 如上述方案无效，可能为耐氨基糖苷类株可选用： 环丙沙星+氨苄西林 万古霉素+利福平 亚胺培南+青霉素延长PAE 依药敏结果选用大环内酯类 肠球菌感染3n耐万古霉素株有多种基因决定：n 替考拉宁1单用或与亚胺培南联用， 或链阳霉素streptogramin2n1主用于含VanC的肠球菌n2用于含VanA、VanB的肠球菌n多重耐药株亦可用链阳霉素 新药简介1.烷基糖肽类oritavancin的作用机制与万古霉素相仿。浓度依赖型用于严重耐药的MRSA、VRE与PRSP感染。2.寡糖类的晚霉素evernimicin可能适用于耐药革兰阳性球菌感染。链阳菌素类Str
69、eptogramins1抗菌机制：抑制蛋白质合成抗菌特点 对耐甲氧西林金葡菌，耐糖肽类屎肠球菌，耐青霉素肺炎链球菌，对局部厌氧菌与个别革兰阴性菌有抗菌活性。但对肠杆菌科、铜绿假单胞菌及粪肠球菌无抗菌活性。链阳菌素类Streptogramins2n半衰期1h 组分A0.5 h组分Bn可用于VREF、MRSA、MRSE、MRCNS与PRP感染n主经胆汁排泄n不良反响少5%恶心、腹泻、呕吐与皮肤发红奎奴普丁quinupristin+达福普汀delfopristinn第一个链阳霉菌类用药n两者以30：70组成复方n两药各自单用为抑菌制n合用有协同作用与PAE奎奴普丁/达福普汀synercid 适应证耐
70、万古的屎肠球菌感染包括败血症金葡菌或凝固酶阴性葡萄球菌甲氧西林敏感或耐药感染化脓性链球菌引起的复杂性皮肤-软组织感染敏感革兰阳性球菌如肺炎链球菌引起的医院内肺炎军团菌属、流感杆菌、卡他莫拉菌及支原体属感染厌氧菌感染奎奴普丁/达福普汀的用法n每次7.5mg/kgn每8-12小时一次 IV中心静脉n疗程至少7-10日以上n不良反响有肌痛、关节痛、静脉炎及肝动脉异常等 耐药株大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌感染n两菌是产ESBLS最常见的细菌n两菌中，也有产非诱导性AmpC内酰胺酶n少数菌可同时产上述两种酶n携带ESBL基因的质粒上还可同时携带氨基糖苷类与喹诺酮类的耐药基因超广谱-内酰胺酶的假设干特征1.体
71、外试验显示，它使头孢菌素类一二三代，可能还包括四代、单环酰胺类氨曲南的抑菌圈缩小；加克拉维酸后，抑菌圈扩大。2.除大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌外，肠杆菌属、铜绿假单胞菌与伤寒沙门菌等亦可产生。 现发现TEM、SHV等百余种ESBLS产ESBLS的可能原因1.与应用三代头孢菌素过多有关尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟2.与病人免疫功能有关中性粒细胞减少者尤其是儿童肿瘤病人放、化疗慢性病病人住院较久者长期预防性用药者 治 疗1.碳青霉素烯类2.头孢西丁、头孢美唑3.哌拉西林-他唑巴坦大剂量4.头孢哌酮-舒巴坦 产AmpC(注)的细菌感染 见于肠杆菌属及铜绿菌等n对三代头孢的复合剂舒普深耐药n对头孢西
72、丁、氨基糖苷类耐药n可选用第四代头孢菌素，如头孢吡肟n 碳青霉烯类n 氟喹诺酮类，如环丙沙星n 氨基糖苷类n (注)来自枸橼酸菌、沙雷菌属、摩氏摩根菌等对青霉素耐药的肺炎链球菌感染n大剂量青霉素n万古霉素n或依药敏制定联用方案耐药株铜绿假单胞菌感染有抗菌活性的抗菌药物n抗假单胞菌-内酰胺类 哌拉西林及其复方 头孢哌酮及其复方 头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南 亚胺培南、美洛培南n喹诺酮类n氨基糖苷类n粘菌素类存在高耐药可能性的药物环丙沙星庆大、妥布霉素头孢他啶亚胺培南北京中日友好的耐药率高达36%存在低耐药可能性的药物哌拉西林或替卡西林及其复方阿米卡星、奈替米星、妥布霉素头孢哌酮头孢吡肟美洛培南1多
73、粘菌素B1其抗菌活性为亚胺培南28倍耐药机制多种，对碳青酶烯类而言，往往是几种机制共同作用的结果。外膜屏障Opr D2丧失主动泵出机制Opr M增加型-内酰胺酶的产生IMP，VIM金属-内酰胺酶类Opr D2丧失：只引起亚胺培南耐药，不引起美洛培南耐药Opr M ：对二菌均耐药诱导型-内酰胺酶 ：亚胺培南美洛培南n选用单一敏感药物的疗效，与联合用药的疗效可能没有多少差异，但对严重感染仍推荐联合用药。n优先选用低耐药可能性药物，限制高耐药可能性药物的应用，有助于遏制其耐药性进一步开展。 推荐方案氨基糖苷类或氟喹诺酮类与抗假单胞-内酰胺类联合应用。但治疗失败率仍可在30%以上。 举 例1.妥布霉素
74、+替卡西林或哌拉西林、美洛西林及其复方；2.妥布霉素+头孢他啶或哌酮；3.氨基糖苷类+亚胺培南或美洛培南、或氨曲南。 耐药株不动杆菌感染 鲍曼不动杆菌是呼吸机相关性肺炎最常见的病原菌之一。n亚胺培南的抗菌活性最强，优于美洛培南n羧苄西林、亚胺培南或-内酰胺类的复方制剂，联合氨基糖苷类，具有协同作用n氟喹诺酮类联用阿米卡星亦有协同作用n头孢哌酮-舒巴坦舒普深或氨苄西林-舒巴坦优力新对此菌亦有高度抗菌活性n对耐亚胺培南者可选此类药物治疗n亦可视药敏选用多粘菌素B或粘菌素 治 疗n首选 亚胺培南或美洛培南、氨苄西林-舒 巴坦、 氟喹诺酮类加阿米卡星n备选 头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林及其复方 氨曲南
75、 四环素 多粘菌素 嗜麦芽窄食单胞菌感染n首选 复方新诺明n候选 替卡西林-克拉维酸 氨曲南 环丙沙星 替卡西林/克拉维酸与氨曲南联用，有协同作用，但未见联用报道。 假设选用某些新喹诺酮类如左氧氟沙星、加替沙星，可试用于复方新诺明失败或不适合应用复方新诺明的病例。成功与治疗者均有报道。 结核病治疗的根本原那么结核病治疗的根本原那么1.早期用药 TB菌生长旺盛，对药物敏感病灶处血供丰富，药物易渗入2.联合用药，2种以上，可以异烟肼与链霉素为主防止或延缓耐药性产生再加一抗结核药，几乎不易产生3.坚持“全程在规定时间内有规律用药，确保治疗不失败4.剂量适当 过大，不良反响多 过小，易耐药，且影响疗效
76、 化疗方案化疗方案短程疗法短程疗法 6-9个月个月主用主用 利福平利福平R 异烟肼异烟肼H重者病变广泛，病情严重重者病变广泛，病情严重加链霉素加链霉素S 乙胺丁醇乙胺丁醇E 吡嗪酰胺吡嗪酰胺Z优点：近期疗效好优点：近期疗效好6个月内痰菌转阴个月内痰菌转阴 二年复发率与长程相似二年复发率与长程相似 用药量少，不需住院用药量少，不需住院长程疗法或间歇疗法长程疗法或间歇疗法 18-24个月个月 强化阶段 每日用药 稳固阶段 每周三次疗效保证，使病灶空洞关闭早日实现痰菌转阴减少用药次数，又保证稳固疗效接触药物后，TB菌生长期延缓，有一段休眠期依从性好，不良反响少，费用减少 耐药结核病的治疗方案1n耐S
77、ZE：链，吡，乙n 3RHTh(硫胺类 n A阿米卡星 /6HRn3RHThCPM卷曲霉素/6HR n耐 SHE：链，异，乙n 3RZThA/6RThn3RZThCPM/6RFQ氧氟沙星或左氧氟沙星 耐药结核病的治疗方案耐药结核病的治疗方案2n耐SHR：3ZEJhFQA/18EThFQ 3ZEThFQCPM/18EfhFQ 3ZThCPM/18EFQn耐SHRE： 3ZCS ThFQA/18CSThFQ 3ZPThFQA/18PThFQn无药敏： 3ZThFQA/18ThFQ 3ZThFQACPM/18ThFQ 间歇疗法时的用量间歇疗法时的用量n异烟肼 50kg 0.5g 50kg 0.6gn利福平 0.6gn吡嗪酰胺 2.0gn链霉素 0.75g 隔日用药一次 谢 谢！
