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1、第十三章第十三章 药物在体内的转运药物在体内的转运与代谢转化与代谢转化药物的转运与转化药物的转运与转化 药药物物自自给给药药部部位位吸吸收收进进入入血血液液，再再由由血血液液分分布布到到全全身身各各组组织织。在在某某些些组组织织内内，药药物物经经过过结结构构转转化化，使使其其激激活活或或灭灭活活（失失效效），最最后后，药药物物或或其其代代谢谢物物通通过过不不同同途途径径排排出出体外（排泄）。体外（排泄）。药物生物转运：药物生物转运：指药物的吸收、分布及排泄过程。指药物的吸收、分布及排泄过程。药物生物转化：药物生物转化：指药物结构转化或代谢变化。指药物结构转化或代谢变化。药药物物消消除除：指指药
2、药物物经经代代谢谢转转化化而而灭灭活活以以及及排排泄泄的的过过程。程。 n药物的体内过程药物的体内过程 药物的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态药物的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称变化，称药物的体内过程药物的体内过程。 药药物物的的转转运运与与转转化化往往往往是是同同时时进进行行，转转运运与与转转化化除除与与药药物物的的理理化化性性状状、化化学学结结构构、剂剂量量、剂剂型型等等有有关关外外，机机体体的的机机能能状状态态、组组织织对对药药物物的的亲亲和和力力，尤尤其其是是生生物物膜膜的的结结构构和功能与其有密切的联系。和功能与其有密切的联系。 1 1、药药物物代代谢谢转转化化（药药物物的
3、的生生物物转转化化）：指指体体内内正正常常不不应应有有的的外外来来有有机机化化合合物物（内内源源性性、外外源源性性),),在在体体内内进进行行的的代代谢谢转化。结果增加其水溶性，使其易于排出体外。转化。结果增加其水溶性，使其易于排出体外。 2 2、药物代谢转化的部位药物代谢转化的部位药物代谢转化的部位药物代谢转化的部位肝脏肝脏肝脏肝脏 3 3、药药药药物物物物代代代代谢谢谢谢酶酶酶酶肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞微微微微粒粒粒粒体体体体（主主主主要要要要）、其其其其次次次次是是是是细细细细胞胞胞胞可溶性部分可溶性部分可溶性部分可溶性部分 4 4、药物代谢转化反应类型、药物代谢转化反应类型、药物代谢转
4、化反应类型、药物代谢转化反应类型第一相反应：氧化反应、还原反应、水解反应第一相反应：氧化反应、还原反应、水解反应第二相反应：结合反应第二相反应：结合反应n药物代谢转化概述药物代谢转化概述药物代谢的第一相反应药物代谢的第一相反应 是是指指在在药药物物分分子子中中引引入入极极性性基基团团，如如羟羟基基、羧羧基基、胺胺基基等等，或或改改变变药药物物分分子子原原有有的的官官能能团团，从从而而使使药药物物分分子子失失活活或或产产生新的生理作用生新的生理作用（如药物被激活、新的毒副作用等）。（如药物被激活、新的毒副作用等）。其其目目的的：一一方方面面使使极极性性增增加加有有利利于于排排泄泄；另另一一方方面
5、面以以便便进进行第二相生物转化。行第二相生物转化。第一相生物转化主要是氧化反应、还原反应和水解反应。第一相生物转化主要是氧化反应、还原反应和水解反应。一、氧化反应一、氧化反应1. 微粒体依赖微粒体依赖P450的加单氧酶系：的加单氧酶系：其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。的加单氧酶。u 存在部位：存在部位：微粒体内（滑面内质网）微粒体内（滑面内质网）u 组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶u 催化的基本反应催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O基本特点：基本特点：能能直直接接激激活活
6、氧氧分分子子，其其中中一一个个氧氧原原子子加加入入底底物物分分子子中中，生生成成羟羟化化物物，所所以以称称为为羟羟化化酶酶；另另一一氧氧原原子子被被还还原原为为水水，故故又又称称为为混混合合功能氧化酶。功能氧化酶。加单氧酶反应加单氧酶反应u 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物u 举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程2. 2. 线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)( monoamine oxidase, MAO)u 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u 催化的反应催化
7、的反应催化催化胺类胺类氧化脱氨基生成相应的氧化脱氨基生成相应的醛醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3. 3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中u 催化的反应催化的反应醇脱氢酶（醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase, ADH）催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛。醛脱氢酶（醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）催化催化醛类醛类生成生成酸酸。二、还原反应二、还原反应硝基还原酶类硝基还原酶类 (nitroreductase)(nitroreductase)偶氮还原酶类偶氮还原酶类 (azore
8、ductase)(azoreductase)还原产物：相应还原产物：相应胺类胺类许许多多化化妆妆品品和和染染料料是是偶偶氮氮化化合合物物，肝肝细细胞胞的的偶偶氮氮或或硝硝基基化化合合物物还还原原酶酶（存存在在微微粒粒体体，需需要要NADHNADH或或NADPHNADPH参参与与）分分别别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。使偶氮苯和硝基苯还原成胺。 三、水解反应三、水解反应-多种水解酶类多种水解酶类u结合对象：结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。 u结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘
9、肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。 四、结合反应四、结合反应1. 1. 葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应* 葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA） * 催化酶催化酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl (UDP-glucuronyl transferases,transferases, UGT)UGT) 举例：举例：吗吗啡啡、可可待待因因、类类固固醇醇等等在在体体内内由由微微粒粒体体中中的的葡葡糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶催催化化U
10、DPGA进进行行反反应应，使使其其水水溶溶性性增增加加，易易于于排排泄泄。除除肝肝脏脏外外，肾肾、肠肠粘粘膜膜也也能能进进行葡萄糖醛酸结合反应。行葡萄糖醛酸结合反应。 雌雌酮2. 硫酸结合反应硫酸结合反应* 硫酸供体硫酸供体3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPS）* 催化酶催化酶硫酸转移酶硫酸转移酶 （sulfate transferase） 举例例雌雌酮硫酸硫酸酯 含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物。发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物。 3. 酰基化反应酰基化反应乙乙酰酰结结合合反反应应是是多多种种芳芳香香胺胺的的
11、结结合合形形式式，通通常常磺磺胺胺乙乙酰酰化化即即失失去去抗抗菌菌活活性性，水水溶溶性性反反而而降降低低，在在乙乙酰酰化化结结合合反反应应中中结合剂必先活化为乙酰结合剂必先活化为乙酰CoA。 环氧萘环氧萘 S-S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽4. 4. 谷胱甘肽结合反谷胱甘肽结合反应应许许多多卤卤代代化化合合物物和和环环氧氧化化合合物物可可与与GSHGSH结结合合，该该结结合合物物主主要要从从胆胆汁汁排排泄泄，或或进进一一步步代代谢谢，再再乙乙酰酰化化后后生生成成硫硫醚醚尿尿酸酸随尿排出随尿排出。 6.6.甲基化反应甲基化反应5. 5. 甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸
12、甘氨胆酸甘氨胆酸尼克酰胺尼克酰胺 N-N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺五、药物代谢转化的特点五、药物代谢转化的特点1 1、生物转化反应的连续性、生物转化反应的连续性2 2、生物转化反应类型的多样性、生物转化反应类型的多样性3 3、解毒致毒的双重性、解毒致毒的双重性 六、影响药物代谢转化的因素六、影响药物代谢转化的因素生物转化受年龄、性别、疾病、诱导物、抑制生物转化受年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等多种因素的影响。物等多种因素的影响。1.1.药物代谢的抑制剂：药物代谢的抑制剂： 包包括括非非医医用用药药物物（如如没没食食子子酸酸、SKF-525ASKF-525A）和和药药物物的的抑抑制制剂剂（如如
13、双双香香豆豆素素可可抑抑制制对对苯苯妥妥因因、甲硫丁脲分解的抑制作用）。甲硫丁脲分解的抑制作用）。2.2.药物代谢的诱导剂：药物代谢的诱导剂： 药药物物代代谢谢的的诱诱导导剂剂多多数数是是脂脂溶溶性性化化合合物物，并并且且是是非非特特异异性性的的。它它可可加加强强药药物物的的代代谢谢转转化化。一一般般来来说说药药物物经经过过代代谢谢，活活性性或或毒毒性性降降低低，此此类类药药物物代代谢谢酶酶诱诱导导剂剂可可促促进进其其活活性性或或毒毒性性降降低低，如如药药物物代代谢谢的的诱诱导导剂剂对对药药物物代代谢谢影影响响的的实实验验-先先给给予予动动物物苯苯巴巴比比妥妥，再再予予以以有有机机磷磷杀杀虫虫
14、剂剂，结结果果可可降降低低有有机机磷磷的的毒毒性性；而而有有些些药药物物经经过过代代谢谢转转化化后后其其活活性性或毒性反而增加，故临床用药有配伍禁忌。或毒性反而增加，故临床用药有配伍禁忌。3.3.药药物物的的代代谢谢转转化化受受种种族族、个个体体、性性别别、年年龄龄、营营养状态、给药途径及病理情况等差异的影响：养状态、给药途径及病理情况等差异的影响： 药药物物口口服服或或腹腹腔腔注注射射等等给给药药途途径径也也影影响响药药物物在在肝肝脏脏的的代代谢谢。此此外外，食食物物的的成成分分对对药药物物代代谢谢同同样产生影响。样产生影响。七、药物在体内的代谢转化具有重要意义七、药物在体内的代谢转化具有重
15、要意义l清除外来异物清除外来异物l经经代代谢谢转转化化后后药药物物的的活活性性或或毒毒性性发发生生改改变变，如如水水合合三三氯氯乙乙醛醛、百百浪浪多多息息等等活活性性增增高高。可可待待因因、吗吗啡啡活活性性或或毒毒性性改改变变不大。不大。l体内生理活性物质的灭活；体内生理活性物质的灭活；l通过研究药物在体内的代谢寻找新的合成药和改善药效。通过研究药物在体内的代谢寻找新的合成药和改善药效。l随随着着技技术术手手段段的的不不断断进进步步，可可进进一一步步对对某某些些发发病病机机制制进进行行解释。解释。 总总之之，药药物物代代谢谢的的研研究究一一方方面面可可为为临临床床用用药药提提供供合合理理的的用用药药依依据据，另另一一方方面面为为药药物物作作用用机机制制、构构效效关关系系以以及及寻寻找找新新药药建建立理论基础。立理论基础。
