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1、遵循血脂异常防治指南遵循血脂异常防治指南规范他汀治疗规范他汀治疗武警医学院附属医院 心内科 武警部队心血管病研究所李玉明李玉明2007年5月公布1997年年血脂异常防治建议血脂异常防治建议2007年年中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南出台中国血脂指南的主要特点中国血脂指南的主要特点血脂分层切点第一次依据我国流行病学数据心血管病综合危险性评价将高血压高血压单列，引入极高危概念，极高危患者的降脂目标为80 mg/dl调脂药物的使用-充分治疗，谨慎使用充分治疗，谨慎使用糖尿病冠心病等危症代谢综合症的定义血 脂 指 南 的 核 心 血脂异常血脂异常 心血管病整体危
2、险评估心血管病整体危险评估 血脂项目血脂项目TCLDL-CHDL-CTG合适范围合适范围20013040150边缘升高边缘升高200-239130-159150-199升升高高24016060200减减低低40中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.我国人群血脂分层切点 血脂项目血脂项目TCLDL-CHDL-CTG合适范围合适范围20040 15020040150 240 160200减减低低3540中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心
3、血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.19972007血脂分层切点比较(中国)心血管病综合危险的评价高血压 血压140/90mmHg或接受降压药物治疗吸烟低HDL-C血症(HDL-C40mg/dl)肥胖(BMI28kg/m2)早发缺血性心血管病家族史 一级男性亲属发病年龄55岁 一级女性亲属发病年龄20%中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.急性冠脉综合征急性冠脉综合征缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病+ +糖尿病糖尿病综合危险评估:极高危患者-冠心病 中中
4、国国o急性冠脉综合征病人急性冠脉综合征病人o缺血性心血管病合并糖尿病缺血性心血管病合并糖尿病 美国美国NCEPATPIII心血管病合并心血管病合并:o多重危险因素多重危险因素(特别是糖尿病特别是糖尿病)o严重及未得到很好控制的危险因严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟）素（特别是长期吸烟）o代谢综合症的多重危险因素（特代谢综合症的多重危险因素（特别是甘油三酯别是甘油三酯200mg/dL+非非HDL-C130mg/dL,伴有伴有HDL-C40mg/dL)o急性冠脉综合征病人急性冠脉综合征病人中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志
5、中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.极高危人群的定义极高危人群的定义TC200-239mg/dlLDL-C130-159mg/dlTC 240mg/dlLDL-C 160mg/dl无高血压且其他无高血压且其他 危危 险因素数险因素数320%20%为为 冠心病等危症。冠心病等危症。*急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.为什么高危患者的LDL-C目标定为100mg/dl
6、?研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例,第一死亡原因是癌症（1.5% vs 1.7%) TNT研究主要结果研究主要结果John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 10mg 阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀P值主要心血管事件10.9%（155）8.7%（121）0.0002冠心病死亡2.5% （127）2.0%（101）0.09总死亡5.6%（127）5.5%（158）0.92强化降脂的一项探索性研究强化降脂的一项探索性
7、研究TNT（ Treat to New Target ） p0.0011.2%8.1%7.2%7.2%0.2%5.8%5.3%0%0%3%3%6%9%80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀p0.001p0.001肝转氨酶升高肝转氨酶升高不良事件不良事件停药停药高剂量阿托伐他汀（高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了组的肝酶异常增加了6倍，倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。不良事件和停药的发生率也明显增加。 TNT研究的安全性结果研究的安全性结果John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 为什么将极
8、高危目标定为80mg/dl?BaboonHowler monkeyNight monkey野生灵长类动物HazdaInuitKungTygmySan人类（原始部落）HorseBoarPeccaryBlack rinocerosAfrican elephant野生哺乳动物Adult American现代人类50 70 90 110 130 150 170 190 210总胆固醇含量(mg/dl) 0.0480.04816*16*135 (3.5) 135 (3.5) placeboplacebo72 (1.9)72 (1.9)ACSACSMIRACLMIRACL2 2 preventionpre
9、vention1 1 preventionprevention0.0480.048 0.001 0.001 0.07 0.073636 22221111 119 (3.1) 119 (3.1) angioplastyangioplasty 101(2.6) 101(2.6) AtovaAtova.1.10mg0mg 99.8(2.57) 99.8(2.57) prava.20mgprava.20mg77 (2.0)77 (2.0)77(2.0)77(2.0)80(2.06)80(2.06)CHDCHDCHD CHD CHDCHDAVERTAVERTTNTTNTIDEALIDEALDiabete
10、sDiabetesHypertensionHypertensionCHDCHDACSACSPatientPatientpopulationpopulation3737 3636 1717 16*16*1end1endpointpointreductionreduction(%)(%)0.0010.0010.00050.020.020.0050.005P P-value-valueComparatorComparatorAtorvastatinAtorvastatin80mg80mg119 (3.1) 119 (3.1) placeboplacebo68 (1.8)68 (1.8)CARDSCA
11、RDS133 (3.5) 133 (3.5) placeboplacebo87 (2.3)87 (2.3)ASCOTASCOT110110 (2.8) (2.8) usualcareusualcare95 (2.5)95 (2.5)ALLIANCEALLIANCE95 (2.5) 95 (2.5) pravastatinpravastatin62 (1.6)62 (1.6)PROVE-ITPROVE-ITFollow-upLDL-C,mg/Follow-upLDL-C,mg/dLdL( (mmolmmol/L)/L)StudyStudy最近临床试验表明LDL降至70mg/dl是不现实的目标结合
12、循证医学证据及中国临床实践环境确定治疗的起点和目标降脂治疗在冠心病预防中的循证医学证据一级预防一级预防饮食治疗试验饮食治疗试验: LAVS,Oslotrial,MRFIT,EuropeanCollaborativeStudy 药物降脂试验药物降脂试验: LRC-CPPT,HHS,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,ASCOT-LL,MEGA二级预防二级预防稳定性冠心病稳定性冠心病: 4S,CARE,LIPID,VA-HIT,HPS,AVERT,TNT,IDEAL,CCSPS 急性冠脉综合征后急性冠脉综合征后: MIRACL,PROVE-IT,A-Z特殊人群降脂试验特殊人群降脂试验老年
13、人老年人: PROSPER 糖尿病糖尿病: CARDS,DIAS,FIELD冠脉介入治疗后冠脉介入治疗后:LIPS中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.血脂异常的治疗原则 目的目的-防治冠心病防治冠心病 危险评估危险评估 冠心病及其等危症冠心病及其等危症 心血管危险因素心血管危险因素 血脂水平血脂水平 治疗决定治疗决定 方法方法: : 生活方式治疗为基础生活方式治疗为基础 药物治疗药物治疗 判断判断: : 启动治疗条件启动治疗条件 血脂治疗目标设定血脂治疗目标设定危险危险等级等级TL
14、C开始开始药物治疗开始药物治疗开始治疗目标值治疗目标值低危：低危：10年危险年危险性性5%高于高于目标目标值值TC6.99mmol/l(270mg/dl)LDL-C4.92mmol/l(190mg/dl)TC6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C4.14mmol/l(160mg/dl)中危：中危：10年危险年危险性性5%-10%高于高于目标目标值值TC6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C4.14mmol/l(160mg/dl)TC5.18mmol/l(200mg/dl)LDL-C3.37mmol/l(130mg/dl)高危高危：CHD或或CHD等危症，或等危症，或10
15、年危险性年危险性10%-15%高于高于目标目标值值TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl)TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl)极高危极高危：ACS或或缺血性心血管病缺血性心血管病合并糖尿病合并糖尿病高于高于目标目标值值TC4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl)TC3.11mmol/l(120mg/dl)LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl)中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心
16、血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值有治疗作用的生活方式改变有治疗作用的生活方式改变(TLC)药物治疗药物治疗中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.血脂异常的干预措施血脂异常的干预措施膳膳食食成成分分膳膳食食改改变变LDL-C下下降降大大致致幅幅度度主要措施主要措施饱和脂肪饱和脂肪7%总能量总能量8-10%膳食胆固醇膳食胆固醇200mg/天天3-5%减肥减肥减轻减轻10斤斤5-8%选用措施选用措施可溶性
17、纤维可溶性纤维5-10克克/天天3-5%植物固醇植物固醇2克克/天天6-15%综合累积效果综合累积效果20-30%改变膳食降低改变膳食降低LDL-C的效果的效果合理应用他汀类药物合理应用他汀类药物LDL-CLDL-C达达标率率% %LDL-C160mg/dlLDL-C130mg/dlLDL-C100mg/dlLDL-C80mg/dl91%77%49% #38%50%基线LDL-C=100129mg/dl,LDL-C100mg/dl为达标目标值基线LDL-C100mg/dl,LDL-C下降30%为达标目标值血脂异常患者依据血脂异常患者依据20042004年年ATPATP不同危不同危险分分层LDL
18、-CLDL-C达达标率率N=2094第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究.中华心血管杂志中华心血管杂志.2007;35:420-427中国使用降脂药物达标率仅中国使用降脂药物达标率仅50%50%他汀抑制抑制HMG-CoA还原酶还原酶HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成LDL LDL 受体上调受体上调 VLDL VLDL 生成减少生成减少LDL转移和代谢增加转移和代谢增加能转化成能转化成LDL的的VLDL减少减少降低降低TC,LDL-C,和和TG他汀类作用机制=HHCHCH3 3= =HHDavig
19、nonDavignon. Personal communication. Personal communication, , 1998. 1998.HOHOOHH3 3C COOOO 内皮功能内皮功能 血小板聚集血小板聚集 PAI-1 PAI-1 血粘度血粘度 组织因子组织因子 sEsE- -选择蛋白选择蛋白 细胞增殖细胞增殖 细胞移行细胞移行 氧化氧化 细胞保护作用细胞保护作用 免疫抑制免疫抑制 NO NO 合成合成多重作用：多重作用：多重作用：多重作用：药物类别特有药物类别特有药物类别特有药物类别特有 & & & & 单个药物特有单个药物特有单个药物特有单个药物特有大规模临床试验大规模临床
20、试验动物和试验室研究动物和试验室研究发展类似物发展类似物发展类似物发展类似物扩大作扩大作用范围用范围降降 TGTG作用作用 明显明显 LDL-CLDL-C 中度中度 HDL-C HDL-C 胆固醇合成抑制剂，胆固醇合成抑制剂，发展成为降胆固醇药物发展成为降胆固醇药物OO他汀类药物的多重作用他汀类药物的多重作用 康康 帕丁帕丁不同剂量他汀对高胆固醇血症患者血脂影响比较阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀氟伐他汀氟伐他汀TCLDL-CHDL-CTG(mg)(mg)(mg)(mg)(mg) % % % %1020204022%27%4-8%10-15%10204040
21、8027%34%4-8%10-20%20408032%41%4-8%15-25%408037%48%4-8%20-30%8042%55%4-8%25-35% 中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.如何看待他汀的疗效如何看待他汀的疗效 标准剂量他汀可降低标准剂量他汀可降低LDL-C30%-40%他汀降他汀降(调调)脂疗效还包括升高脂疗效还包括升高HDL-C，降低，降低TG等等他汀剂量加倍，疗效增加约他汀剂量加倍，疗效增加约6%，不良反应明显增加，不良反应明显增加他汀的多效性：抗炎，保护
22、血管内皮他汀的多效性：抗炎，保护血管内皮他汀降低心血管事件：循证医学证据他汀降低心血管事件：循证医学证据中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.他汀类药物常见不良反应他汀类药物常见不良反应 肝脏转氨酶升高 0.5-2% 剂量依赖性 他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病 肌痛、肌炎、横纹肌溶解 头痛，失眠，抑郁 消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎，但当大剂量使用或与其他
23、药物合用时，肌炎的发生率增加炎的发生率增加多数他汀类药物由肝脏细胞色素多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，进行代谢，因此，同其他与因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用同用时会发生不利的药物相互作用中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553564CorsiniA.CardiovascDrugsThe
24、r2003;17:257277与与CYP4503A4相互作用的常用药物相互作用的常用药物心血管药物心血管药物(华法令，钙离子拮抗华法令，钙离子拮抗剂，剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸烟酸)抗菌药抗菌药(克拉霉素、红霉素克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物抗哮喘药物(茶碱茶碱)免疫抑制剂免疫抑制剂(环孢素环孢素)胃肠道药物胃肠道药物(奥美拉唑奥美拉唑)阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀来适可来适可 不良反应不良反应药物积聚药物积聚CYP 450 3A4CYP 450 3A4CYP 450 2C9CYP 450 2C9氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀药物间
25、相互作用药物间相互作用中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.他汀相关肌病的高风险人群他汀相关肌病的高风险人群高龄患者（尤其大于高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）；岁，女性多见）；体型瘦小，虚弱；体型瘦小，虚弱；多系统疾病多系统疾病合用多种药物合用多种药物围手术期围手术期合用某些药物和饮食合用某些药物和饮食剂量过大剂量过大排除标准排除标准PROVEITTNTIDEAL生命预期少于生命预期少于2年年合并抑制合并抑制CYP3A4药物药物,影响他汀代谢的影响他汀代谢的药物药物近期接受近期接
26、受PCI或或CABG有有QT间期延长因素或心功能衰竭间期延长因素或心功能衰竭梗阻性肝病或严重肝病梗阻性肝病或严重肝病不能解释的不能解释的CK升高升高3-6XULN血肌酐血肌酐2.0mg/dl活动性肝病或活动性肝病或AST/ALT1.5-2ULN肾病综合症肾病综合症未控制的糖尿病未控制的糖尿病长期使用免疫抑制剂长期使用免疫抑制剂甲状腺功能减退甲状腺功能减退酗酒酗酒Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350;Waters DD et al. Am J Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350;Waters DD et al. Am
27、J CardiolCardiol 2004;93:154-158;Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445 2004;93:154-158;Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445临床试验中恰恰是这些患者被列入排除标准中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.AST/ALT3ULN定期监测：定期监测：4-8周周停药后每周复查，直至恢复正常停药后每周复查，直至恢复正常CK5ULN出现严重情况和急性情况出现严重情况和
28、急性情况败血症，创伤，大手术，低血压，抽搐败血症，创伤，大手术，低血压，抽搐何时暂停降脂药物？治疗过程的监测治疗过程的监测达标安全达标安全6-12月复查月复查未未达标达标调整治疗调整治疗- - 达标安全达标安全血脂检查血脂检查36月复查月复查6-12月复查月复查1年复查年复查药物治疗药物治疗血脂、安全性检查血脂、安全性检查(肌酶肌酶,肝酶肝酶)48周复查周复查6-12月复查月复查达标达标达标达标依据指南进行危险分层和个体化治疗依据指南进行危险分层和个体化治疗高危人群包括冠心病及其等危症，降脂目标为高危人群包括冠心病及其等危症，降脂目标为100mg/dl极高危人群包括极高危人群包括ACS患者，缺血性心血管病合并糖尿病患者，缺血性心血管病合并糖尿病患者，降脂目标为患者，降脂目标为80mg/dl提高他汀的治疗率，确保患者长期服用是提高达标率的关键提高他汀的治疗率，确保患者长期服用是提高达标率的关键临床应用他汀，还应关注药物的不良反应和相互间作用临床应用他汀，还应关注药物的不良反应和相互间作用总结：积极谨慎使用他汀安全安全达标达标谨慎谨慎积极积极生活方式干预+他汀
