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1、警惕辛伐他汀用药安全性警惕辛伐他汀用药安全性药品概述药品概述药品概述药品概述降脂幅度降脂幅度降脂幅度降脂幅度斑块研究斑块研究斑块研究斑块研究事件研究事件研究事件研究事件研究安全数据安全数据安全数据安全数据药品概述药品概述药品概述药品概述辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成的HMG-COA还原酶抑制剂，于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质，以无活性的内酯形式服用，进入体内转化为有活性的开放酸形式，在肝脏组织内含量较高。口服后被迅速吸收，12h内达到血药浓度峰值，半衰期为24h，其体内活性是普伐他汀的4倍，能有
2、效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗塞和心肌血管再形成术的危险。由杭州默沙东制药于1997年引入中国，商品名为舒降之，辛伐他汀的专利于2005年12月到期。辛伐他汀在中国的简短处方资料辛伐他汀在中国的简短处方资料适应症适应症高脂血症高脂血症对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症患者，当饮食控制及其它非药物治疗不理想时，结合饮食控制，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。对于纯合子家族性高胆固醇血
3、症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。冠心病冠心病对于冠心病合并高脂血症冠心病合并高脂血症患者，本药适用于：降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术（冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术）的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成。患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），结合饮食控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇
4、、载脂蛋白B和甘油三酯。辛伐他汀在中国的简短处方资料辛伐他汀在中国的简短处方资料适应症适应症高脂血症高脂血症对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症患者，当饮食控制及其它非药物治疗不理想时，结合饮食控制，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。冠心病冠心病对于冠心病合并高脂血症冠心病合并高脂血症患
5、者，本药适用于：降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术（冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术）的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成。患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），结合饮食控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。药代动力学药代动力学辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性。其在肝脏中的浓度明显高于其它非靶性组织，辛伐他汀的大部分在肝脏进行广
6、泛的首过吸收，主要作用在肝脏，随后经胆汁排泄。只有低于5剂量的辛伐他汀活性成份在外围中发现，而其中95可与血浆蛋白结合。夫西地酸在肝脏的特定代谢途径尚不清楚。但仍怀疑夫西地酸和经CYP-3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂有相互作用。服用下列药物时服用下列药物时不要使用不要使用辛伐他汀辛伐他汀: :服用下列药物时使用辛服用下列药物时使用辛伐他汀伐他汀不要超过不要超过10mg10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀他汀不要超过不要超过20mg20mg吉非罗齐环孢菌素达那唑 服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐
7、他汀他汀不要超过不要超过40mg40mg胺碘酮 维拉帕米氨氯地平地尔硫 http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm药物相互作用药物相互作用2010年年FDA和和SFDA相相继对辛伐他汀肌肉安全性提出辛伐他汀肌肉安全性提出警告，使他汀治警告，使他汀治疗的肌肉安全性受到关注的肌肉安全性受到关注国家食品药品监督管理局提醒警惕国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀与胺碘酮联合使用或与胺碘酮联合使用或高剂量高剂量使用增加横纹肌溶解发生
8、风险使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有对于所有刚开始使用刚开始使用辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量正增加辛伐他汀剂量的患者，的患者，应被告之应被告之发生横纹肌溶解症的风险发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过剂量不能超过20mg20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg20mg时会增加时会增加横纹肌溶解症发生的风险
9、。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用使用其他他汀类药物替代辛伐他汀其他他汀类药物替代辛伐他汀。药品概述药品概述药品概述药品概述降脂幅度降脂幅度降脂幅度降脂幅度斑块研究斑块研究斑块研究斑块研究事件研究事件研究事件研究事件研究安全数据安全数据安全数据安全数据降脂幅度降脂幅度辛伐他汀不同剂量降脂幅度辛伐他汀不同剂量降脂幅度药品概述药品概述药品概述药品概述降脂幅度降脂幅度降脂幅度降脂幅度斑块研究斑块研究斑块研究斑块研究事件研究事件研究事件研究事件研究安全数据安全数据安全数据安全数据斑块研究斑块研究国外小样本量的试验中显示辛伐他汀可以
10、稳定国外小样本量的试验中显示辛伐他汀可以稳定/逆转斑块逆转斑块carotid ultrasonography -0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04颈动脉内膜中层厚度的变化颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm)立普妥立普妥80mg辛伐他汀辛伐他汀40mgP=0.0001大型临床实验大型临床实验ASAP、ENHANCE显示显示：与基线相比，：与基线相比，辛辛伐他汀组伐他汀组颈动脉斑块在进展颈动脉斑块在进展与基线比显著逆转与基线比显著逆转P=0.0017与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.0005ASAP0.0111-0.020-0.015
11、-0.010-0.00500.0050.0100.0150.020颈动脉内膜中层厚度的变化颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm)辛伐他汀辛伐他汀80mgP=0.29与基线比显著进展与基线比显著进展P10x ULNSEARCH研究：辛伐他汀研究：辛伐他汀80mg比比20mg进一步降低进一步降低LDL-C的情况的情况SEARCH研究：肌病发生的情况研究：肌病发生的情况辛伐他汀辛伐他汀80mg vs. 20mg（n=6031）（n=6033）目的：辛伐他汀目的：辛伐他汀80mg强化降脂是否较辛伐他汀强化降脂是否较辛伐他汀20mg可更有效降低心血管风险可更有效降低心血管风险一项一项“2 2因子因子”设计的
12、研究设计的研究 ，纳入了，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者例陈旧性心肌梗死患者结果：结果： 辛伐他汀辛伐他汀80mg/d较较20mg/d进一步降低进一步降低14mg/dl的的LDL-C；而；而主要心血管终点事件无明显差异主要心血管终点事件无明显差异SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d与20mg/d治疗后患者的主要心血管事件无显著差异Lancet. 2010; 376(9753): 16581669.SEARCH：大：大剂量辛伐他汀未能量辛伐他汀未能显著降低心血管事著降低心血管事件，但件，但显著增加了肌病著增加了肌病风险(0.03%)P0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,0
13、33)其中横纹肌溶解：其中横纹肌溶解：辛伐他汀辛伐他汀80mg 7例例辛伐他汀辛伐他汀20mg 0例例Lancet. 2010; 376(9753): 16581669.基于基于SEARCH研究：研究：2010年年FDA和和SFDA相相继对辛伐他汀肌肉安全性辛伐他汀肌肉安全性提出警告警惕使用辛伐他汀治提出警告警惕使用辛伐他汀治疗的肌肉安全性的肌肉安全性国家食品药品监督管理局提醒警惕国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀与胺碘酮联合使用或与胺碘酮联合使用或高剂量高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有对于所有刚开始使用刚开始使用辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀
14、剂量正增加辛伐他汀剂量的患者，的患者，应被告之应被告之发生横纹肌溶解症的风险发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过剂量不能超过20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg时会增时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使使用其他他汀
15、类药物替代辛伐他汀用其他他汀类药物替代辛伐他汀。服用下列药物时服用下列药物时不要使用不要使用辛伐他汀辛伐他汀: :服用下列药物时使用辛服用下列药物时使用辛伐他汀伐他汀不要超过不要超过10mg10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀他汀不要超过不要超过20mg20mg吉非罗齐环孢菌素达那唑 服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀他汀不要超过不要超过40mg40mg胺碘酮 维拉帕米氨氯地平地尔硫 http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm美国美国FDA给出的辛伐他汀使用限制给出的辛伐他汀使用限制总结总结1、辛伐他汀在90年代推动了他汀观念，引起人们关注胆固醇，4S、HPS试验具有里程碑的意义；2、不考虑药物相互作用时，临床可用的安全剂量为1040mg，降脂幅度最大为37%；3、斑块研究结果不一致，但大剂量、大样本的循证试验均证实辛伐他汀不能稳定逆转斑块；4、对于CHD&高血脂证实可降低死亡率，但对于ACS患者80mg的辛伐他汀不获益；5、肌肉安全性堪忧，受到药监部门警示，请各位同事引起重视。谢谢！
