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1、主讲人：张文博主讲人：张文博组员：于琪、张林雨、王凤、张国志组员：于琪、张林雨、王凤、张国志抑郁症抑郁症 是一种常见的情感障碍性精神疾病。以心情抑郁、失去是一种常见的情感障碍性精神疾病。以心情抑郁、失去是一种常见的情感障碍性精神疾病。以心情抑郁、失去是一种常见的情感障碍性精神疾病。以心情抑郁、失去各种兴趣和快乐感为特征各种兴趣和快乐感为特征各种兴趣和快乐感为特征各种兴趣和快乐感为特征, ,并常伴有睡眠异常、食欲减退、并常伴有睡眠异常、食欲减退、并常伴有睡眠异常、食欲减退、并常伴有睡眠异常、食欲减退、体重减轻等躯体症状。世界卫生组织估计全球抑郁症患体重减轻等躯体症状。世界卫生组织估计全球抑郁症患
2、体重减轻等躯体症状。世界卫生组织估计全球抑郁症患体重减轻等躯体症状。世界卫生组织估计全球抑郁症患者高达者高达者高达者高达12. 112. 1亿亿亿亿, ,是目前世界上十大疾病之一。抑郁症严是目前世界上十大疾病之一。抑郁症严是目前世界上十大疾病之一。抑郁症严是目前世界上十大疾病之一。抑郁症严重影响患者生活质量重影响患者生活质量重影响患者生活质量重影响患者生活质量, ,给他们带来了沉重的经济负担。更给他们带来了沉重的经济负担。更给他们带来了沉重的经济负担。更给他们带来了沉重的经济负担。更为严重的是为严重的是为严重的是为严重的是, ,高达高达高达高达15%15%抑郁症患者具有自杀倾向。抑郁症患者具有
3、自杀倾向。抑郁症患者具有自杀倾向。抑郁症患者具有自杀倾向。 好郁闷啊！好郁闷啊！抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。这里仅介绍疗效确切，普遍公认的两类药物：种抑郁状态。这里仅介绍疗效确切，普遍公认的两类药物： 1 1、第一代经典抗抑郁药：包括单胺氧化酶抑制剂（、第一代经典抗抑郁药：包括单胺氧化酶抑制剂（MAOIMAOI）和三环）和三环类抗抑郁药（类抗抑郁药（TCATCA）。）。 2 2、第二代新型抗抑郁药：由于新药发展很快，新药层出不穷，如、第二代新型抗抑郁药：由于新药发展很快，新药层出不穷，如万拉法星、萘
4、法唑酮等，但目前仍以选择性五羟色胺（万拉法星、萘法唑酮等，但目前仍以选择性五羟色胺（5-HT5-HT）再）再 摄取抑剂为主，摄取抑剂为主， 临床应用这类药物也最多最广。经典抗抑郁药，临床应用这类药物也最多最广。经典抗抑郁药，主要有两种，即单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药。主要有两种，即单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药。 单受氧化酶抑制剂单受氧化酶抑制剂 异丙肼异丙肼妈呀，副作用老大了！三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 丙咪嗪丙咪嗪它的化学结构与氯丙嗪相似，原以为可能是一种新的抗精神病药，但它的化学结构与氯丙嗪相似，原以为可能是一种新的抗精神病药，但临床试验结果大出所料，该药对精神分裂症无效，却能改
5、善抑郁心境。临床试验结果大出所料，该药对精神分裂症无效，却能改善抑郁心境。以后又经大量，双盲安慰剂对照研究证实，从而取代单胺氧化酶抑制以后又经大量，双盲安慰剂对照研究证实，从而取代单胺氧化酶抑制剂，一跃成为抑郁症治疗的首选药，垄断抗抑郁药市场长达剂，一跃成为抑郁症治疗的首选药，垄断抗抑郁药市场长达3030年之久。年之久。 三环类药副作用三环类药副作用: :常见有口干、心动过速、出汗、精神错乱、胃肠道常见有口干、心动过速、出汗、精神错乱、胃肠道反应、视力模糊、直立性低血压、便秘、尿储留、寻麻疹、震颤、心反应、视力模糊、直立性低血压、便秘、尿储留、寻麻疹、震颤、心肌损害等，因此寻找更加有效副作用少
6、的药物显得尤为重要。肌损害等，因此寻找更加有效副作用少的药物显得尤为重要。抗抑郁药作用机制抗抑郁药作用机制 目前临床上所使用的抗抑郁药的作用机制均建立在单胺目前临床上所使用的抗抑郁药的作用机制均建立在单胺假说的基础上假说的基础上, ,通过调节通过调节5-5-羟色胺受体、去甲肾上腺素受羟色胺受体、去甲肾上腺素受体和多巴胺受体这些单胺靶标起抗抑郁作用。这些抗抑体和多巴胺受体这些单胺靶标起抗抑郁作用。这些抗抑郁药虽然能够解决大量临床问题郁药虽然能够解决大量临床问题, ,但是仍有一些不足。例但是仍有一些不足。例如至少要连续给药如至少要连续给药3636周后才起效、对高达周后才起效、对高达50%50%的患
7、者的患者无效、无效、80%80%患者停药后会复发以及一些严重的不良反应患者停药后会复发以及一些严重的不良反应44。 非单胺靶标新型抗抑郁药非单胺靶标新型抗抑郁药 近年发现一些非单胺受体例如代谢型近年发现一些非单胺受体例如代谢型谷氨酸谷氨酸( (mGluRmGluR) )受体、氨基丁酸受体、氨基丁酸(GABA)(GABA)受体、速激肽受体、速激肽(P(P物质或称物质或称NK1)NK1)受体、促肾上腺皮质激素受体、促肾上腺皮质激素(CRF)(CRF)受体、精氨酸加压素受体、精氨酸加压素(AVP)(AVP)受体和黑受体和黑色素聚集激素色素聚集激素(MCH)(MCH)受体也参于抑郁受体也参于抑郁症的发
8、病过程。于是症的发病过程。于是, ,这些非单胺靶这些非单胺靶标逐步成为研究新型抗抑郁药的热门标逐步成为研究新型抗抑郁药的热门靶标。作用于非单胺靶标的抗抑郁药靶标。作用于非单胺靶标的抗抑郁药在体内外实验中有良好的活性在体内外实验中有良好的活性, ,有些有些已经进入临床研究已经进入临床研究, ,临床研究表明其临床研究表明其中某些抗抑郁药起效较快。现综述非中某些抗抑郁药起效较快。现综述非单胺靶标抗抑郁药的研究进展。单胺靶标抗抑郁药的研究进展。 给我来点儿，我也抑郁了代谢型谷氨酸代谢型谷氨酸(mGluR)受体拮抗剂受体拮抗剂 谷氨酸是中枢神经系统谷氨酸是中枢神经系统(CNS)(CNS)的一种重要的刺激
9、性神经传导子的一种重要的刺激性神经传导子, ,参与了参与了中枢神经系统中枢神经系统CNSCNS许多重要的生理活动。刺激性氨基酸神经传导子功许多重要的生理活动。刺激性氨基酸神经传导子功能失调在抑郁症的病源学和病理生理学中起着重要的作用能失调在抑郁症的病源学和病理生理学中起着重要的作用5-65-6。中枢。中枢神经系统神经系统CNSCNS中的谷氨酸受体主要有离子通道型谷氨酸受体中的谷氨酸受体主要有离子通道型谷氨酸受体( ( iGluRsiGluRs) )和和mGluRmGluR 2 2种。与抑郁症研究比较相关的是种。与抑郁症研究比较相关的是mGluRmGluR。mGluRmGluR有有8 8种亚种亚
10、型型, ,其中与抑郁症最为相关是其中与抑郁症最为相关是mGluR5mGluR5。MPEPMPEP和和MTEPMTEP是是MerkMerk公司开公司开发的发的mGluR5mGluR5受体拮抗剂。（如图所示）在强迫游泳实验受体拮抗剂。（如图所示）在强迫游泳实验 中中,MTEP(25mgkg-1),MTEP(25mgkg-1)减少了小鼠的不动时间。在小鼠悬尾实验中减少了小鼠的不动时间。在小鼠悬尾实验中,MTEP(25mgkg-1),MTEP(25mgkg-1)和和MPEP(10mgkg-1)MPEP(10mgkg-1)均减少了小鼠的不动时间均减少了小鼠的不动时间77。这这2 2个化合物在另外的一些实
11、验中也获得相似的抗抑郁作用个化合物在另外的一些实验中也获得相似的抗抑郁作用5,85,8。氨基丁酸氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂受体拮抗剂 氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)受体是中枢神经系统最重要的神经传递子受体是中枢神经系统最重要的神经传递子, ,在中枢神经系统在中枢神经系统(CNS)(CNS)中超过中超过1/31/3的神经元通过氨基丁酸的神经元通过氨基丁酸(GABA)(GABA)受体进行突触神经传导。中枢受体进行突触神经传导。中枢神经系统神经系统(CNS)(CNS)中氨基丁酸中氨基丁酸(GABA)(GABA)受体的浓度估计比其他神经传导子浓度总和受体的浓度估计比其他神经传导子浓度总和
12、要高要高2001 0002001 000倍倍11-1211-12。有些研究认为。有些研究认为, ,抑郁症和焦虑症与氨基丁酸抑郁症和焦虑症与氨基丁酸(GABA)(GABA)受体能传导的功能失调相关。氨基丁酸受体能传导的功能失调相关。氨基丁酸(GABA)(GABA)受体有受体有GABAA, GABABGABAA, GABAB和和GABAC3GABAC3种主要亚型。在这种主要亚型。在这3 3种亚型中种亚型中, ,最近发现最近发现GABABGABAB在抑郁症和焦虑症的在抑郁症和焦虑症的发病中起重要作用发病中起重要作用55。在强迫游泳实验中。在强迫游泳实验中,CGP56433A,CGP56433A、CG
13、P36742CGP36742和和CGP51175CGP51175均显示抗抑郁样活性均显示抗抑郁样活性13-1413-14。5-HT5-HT的传导作用在的传导作用在GABABGABAB受体拮受体拮抗剂起抗抑郁作用时起了一定的作用抗剂起抗抑郁作用时起了一定的作用1515。速激肽受体拮抗剂速激肽受体拮抗剂速激肽速激肽(NK1(NK1受体拮抗剂和受体拮抗剂和NK2NK2受体拮抗剂受体拮抗剂) ) 是一类具有高度结构相似性的神经肽是一类具有高度结构相似性的神经肽, ,作为神经传导子和神经调控子广泛存在于作为神经传导子和神经调控子广泛存在于CNSCNS和外周神经系统中。速激肽受体属和外周神经系统中。速激肽
14、受体属GG蛋白偶联受体超家族蛋白偶联受体超家族, ,有有NK1,NK2NK1,NK2和和NK33NK33种亚型。种亚型。在这在这3 3种受体中种受体中,NK1,NK1在抑郁症和焦虑症的病理学中有着重要作用在抑郁症和焦虑症的病理学中有着重要作用55。目前有。目前有1 1个个NK1NK1受受体拮抗剂进入体拮抗剂进入期临床试验阶段期临床试验阶段, ,同时还有同时还有5 5个化合物在个化合物在期临床试验阶段期临床试验阶段, ,另有大量的另有大量的化合物在进行临床前研究。化合物在进行临床前研究。aprepitantaprepitant是最早研究的是最早研究的NK1NK1受体拮抗剂类抗抑郁药受体拮抗剂类抗
15、抑郁药, ,由默克由默克公司开发。公司开发。casopitant(GW679769)casopitant(GW679769)和和vestipitant(GW597599)vestipitant(GW597599)均由葛兰素史克均由葛兰素史克(GSK)(GSK)公公司开发。司开发。casopitant(GW679769)casopitant(GW679769)正在进行正在进行IIIIII期临床期临床,vestipitant(GW597599),vestipitant(GW597599)正在进行正在进行期临床期临床, ,可以单独使用或与帕罗西汀联合用药。可以单独使用或与帕罗西汀联合用药。结语结语
16、现在临床上所使用的抗抑郁药均是通过对现在临床上所使用的抗抑郁药均是通过对5-HT5-HT、去甲肾上腺素和多、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺靶标的调节起抗抑郁作用巴胺等单胺靶标的调节起抗抑郁作用2727。虽然经过近。虽然经过近5050年的发展年的发展抗抑郁药取得了很大的成功抗抑郁药取得了很大的成功, ,但是仍有很多不足但是仍有很多不足, ,如起效慢、疗效不如起效慢、疗效不佳、易复发及一些严重的不良反应。克服上述弊端一直是制药公司佳、易复发及一些严重的不良反应。克服上述弊端一直是制药公司和研究人员的目标。有越来越多的证据表明一些非单胺靶标在抑郁和研究人员的目标。有越来越多的证据表明一些非单胺靶标在抑郁症的发生和发展中起到重要的作用。目前有很多基于非单胺靶标化症的发生和发展中起到重要的作用。目前有很多基于非单胺靶标化合物的报道合物的报道, ,许多化合物在体内外实验中显示出良好的活性许多化合物在体内外实验中显示出良好的活性, ,其中一其中一些化合物正在进行临床研究。研究者期望从这些基于非单胺靶标的些化合物正在进行临床研究。研究者期望从这些基于非单胺靶标的化合物中找到新型的速效、高效、低毒的抗抑郁药。化合物中找到新型的速效、高效、低毒的抗抑郁药。
