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1、多发性骨髓瘤的转化医学研究多发性骨髓瘤的转化医学研究全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心Translational Medicine: from bench to bedsideVCAM-1FibronectinICAM-1LFA-1MUC-1VLA-4CytokinesIL-6, VEGFIGF-1, SDF-1 BAFF, APRILBSF-3TNF TGF VEGFNF-BNF- BBMSCadhesion moleculesNF- BSmad, ERK JAK/STAT3MEK/ERKPI3-KGSK-3 FKHRCaspase-9NF- BmTORBadPKCBcl-
2、xLMcl-1MEK/ERKp27Kip1NF- BBcl-xLIAPCyclin-DMMSurvivalAnti-apoptosisCell cycleSurvivalAnti-apoptosisCell cycleproliferationSurvivalAnti-apoptosisAktmigrationProliferationAnti-apoptosiscytokinesRafFGFR3Adhesion骨髓微环境与骨髓瘤细胞的骨髓微环境与骨髓瘤细胞的生长、生存和耐药生长、生存和耐药Hideshima T and Anderson KC. Nat Rev Cancer 2007, SC
3、CD40CS1BAFF-RCell surfacetargetsVEGFR196219831986199619992000+二膦酸盐二膦酸盐口服马法兰口服马法兰+ +泼尼松泼尼松VAD大剂量地塞米松大剂量地塞米松自体干细胞支持自体干细胞支持下的大剂量化疗下的大剂量化疗蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂新一代免疫调节剂新一代免疫调节剂多发性骨髓瘤治疗的发展史多发性骨髓瘤治疗的发展史大剂量马法兰大剂量马法兰1984沙利度胺沙利度胺ABMT硼替佐米：从实验室到临床的快速转化硼替佐米：从实验室到临床的快速转化2000 I期临床试验期临床试验2000 2000 靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境，能克服体内外耐药靶
4、向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境，能克服体内外耐药 20012001 针对难治复发骨髓瘤开展了针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验期临床试验20032003获获FDAFDA批准：批准：CRCR率率35%35%，中位反应持续时间，中位反应持续时间1212个月个月20042004 III期临床试验：与地塞米松比较，治疗复发骨髓瘤期临床试验：与地塞米松比较，治疗复发骨髓瘤20052005 FDA FDA批准其用于难治性骨髓瘤：批准其用于难治性骨髓瘤：硼替佐米延长硼替佐米延长TTPTTP和和OSOS2006 2006 新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案20062006 作为一
5、线治疗，有很高的总反应率和作为一线治疗，有很高的总反应率和CRCR率率2008 2008 FDAFDA批准硼替佐米为批准硼替佐米为MMMM一线治疗用药一线治疗用药2010 2010 研究发现硼替佐米在研究发现硼替佐米在MMMM巩固和维持治疗中有效巩固和维持治疗中有效Bortezomib JNK; Caspases & PARP cleavage; ROS; m Cyto-c & Smac release; IAPs; mitochondrial Ca+2 influx; Bid cleavage, Fas & FasL, BH-3 only proteins: Bim, Bik, & NOXA
6、凋亡凋亡 Migration, VEGF,Proangiogenic MMP-9, &Caveolin-1;Osteoclastogenesis viaMIP1 , BAFF Osteoblast formation 抗新生血管形成抗新生血管形成 & &抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞活性Caspase-12 cleavage; phospo-PERK; GADD-153, ATF4, GRP 78, & XBP-1 splicing 诱导内质网应激诱导内质网应激Cdk inhibitors: P21 & p27, p53Cyclins: D1, E1, A, B.细胞周期 MM-BMSCs in
7、teraction; ICAM, VCAM, V 3 IGF-1, IL-6, BAFF,RANKL微微环境境NF- B, MAPK,JAK/STAT IGF-1/IL-6. PI3K-Akt生生长 & 生存生存 Heat Shock Proteins-27, -70, 90; DNA-PK 热休克蛋白热休克蛋白& DNA& DNA损伤修复损伤修复 Chymotrypsin- and Caspase- like proteasome activities; Mono-ubiquitination; 26S Proteasome subunits作用于蛋白酶体作用于蛋白酶体硼替佐米的抗骨髓瘤作用
8、机制硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制1998-20001998-2000：LenLen作用于骨髓瘤细胞作用于骨髓瘤细胞( (通过通过caspase-8caspase-8促进凋亡促进凋亡) )及骨及骨髓微环境髓微环境20012001：I期临床试验，最大耐受剂量为期临床试验，最大耐受剂量为25mg25mg，毒副作用不大，毒副作用不大，79%79%的患者的患者SDSD20022002：三个：三个II期试验肯定了其疗效和耐受性；期试验肯定了其疗效和耐受性；DexDex能提高能提高LenLen的的ORRORR20062006：针对复发：针对复发MMMM的的III期临床试验表明，期临床试验表明，Len+DexL
9、en+Dex优于安慰剂优于安慰剂+ +DexDex ( (OR,CR,TTP,OS)OR,CR,TTP,OS)，获获FDAFDA批准批准20092009：针对复发和新诊断的：针对复发和新诊断的MMMM的的1313项项 II-III期临床试验表明，期临床试验表明，Len+Bort+DexLen+Bort+Dex联用获得较好的联用获得较好的ORRORR20122012：III期临床试验，期临床试验，LenLen能延长自体移植患者的能延长自体移植患者的PFSPFS和和OSOS20132013：III期临床试验，用期临床试验，用Len+DexLen+Dex直至直至PDPD能延长能延长PFSPFS和和O
10、SOS来那度胺：从实验研究到临床应用来那度胺：从实验研究到临床应用来那度胺治疗骨髓瘤的作用机制来那度胺治疗骨髓瘤的作用机制MM cellsBone Marrow Stromal CellsDendritic CellsIL-6TNF IL-1 AIL-2IFN CD8+ T CellsCEBone Marrow VesselsICAM-1VEGFbFGFDBNK CellsNK-T CellsHideshima et al. Blood 96: 2943, 2000Davies et al. Blood 98: 210, 2001Gupta et al. Leukemia 15: 1950,
11、2001 Mitsiades et al. Blood 99: 4525, 2002Lentzsch et al Cancer Res 62: 2300, 2002 LeBlanc R et al. Blood 103: 1787, 2004Hayashi T et al. Brit J Hematol 128: 192, 2005PKC NFATPI3KIL-2CD28新发现的免疫调节剂作用机制新发现的免疫调节剂作用机制Kronke et al, Science, 2014 Lu et al, Science,2014Stewart AK, Richardson PG, San Miguel
12、 JF Blood 2009联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗20S20S19S19Sa b 5, 5i 1, 1i 2, 2iATPases/Cdc48PotentialTherapeutic Targets26S PROTEASOMEATPADPUB enzymes E1, E2 andE3-UB-LigasesUbUbUbPoly-ubiquitinated proteins (proteasome substrates)Free for re-cyclingSix ProteaseactivitiesDegraded proteinUbImmunoprot
13、easome针对蛋白酶体的新药针对蛋白酶体的新药DeubiquitylatingEnzymes (DUBs)Bortezomib, Carfilzomib, CEP-18770ONYX-0912MLN 2238NPI-0052: 5, 1, 2 5PR-924Targeting USP-7USP14/UCHL 15蛋白酶体抑制剂的作用机制是蛋白酶体抑制剂的作用机制是调节调节NF-kB？多种肿瘤多种肿瘤NF-kB活性升高，为何活性升高，为何MM效果特别好？效果特别好？为何为何NF-kB抑制剂对骨髓瘤细胞的抑制剂对骨髓瘤细胞的抑制不如万珂？抑制不如万珂？骨髓瘤细胞的软肋骨髓瘤细胞的软肋骨髓瘤患者血
14、清骨髓瘤患者血清M M蛋白可以超过蛋白可以超过100g/l 100g/l (AFP(AFP是以是以gg/l/l为单位的为单位的) )骨髓瘤细胞每分钟可以分泌骨髓瘤细胞每分钟可以分泌1000010000至至8000080000个个M M蛋白分子蛋白分子其中其中1/41/4至至1/31/3可能发生错误折叠可能发生错误折叠未折叠或错误折叠的蛋白可以导致细胞凋未折叠或错误折叠的蛋白可以导致细胞凋亡亡Proteinprotein aggregates(toxic)UbUbUbUb26S proteasomeUbUbUbUbUbAggresomePanibinostat,Vorinostat, ACY12
15、15dyneinUbUbdyneinMicrotubuleAutophagyBortezomib, Carfilzomib, NPI0052, MLN9708, ONX 0912UbUbUbLysosomeHDAC6HDAC6HDAC6UbUb研究合理的联合治疗方案研究合理的联合治疗方案(联合联合HDAC)Hideshima et al. Clin Cancer Res. 2005;11:8530.Catley et al. Blood. 2006;108:3441-9. Vorinostat治疗复发难治治疗复发难治MMMMVANTAGE 088:VANTAGE 088:国际多中心随机双盲研究
16、，比较国际多中心随机双盲研究，比较VorinostatVorinostat或安慰剂联合硼替佐米，治疗复发难治或安慰剂联合硼替佐米，治疗复发难治MMMMVorinostat+Vorinostat+硼替佐米组对复发难治患者有效硼替佐米组对复发难治患者有效显著提高治疗反应率：显著提高治疗反应率：ORR 54% vs 41%(ORR 54% vs 41%(P P0.0001);CBR 0.0001);CBR 71% vs 53%(71% vs 53%(P P0.0001)3380-90%, PFS33月月一项一项III III期临床试验（比较期临床试验（比较Len+Dex+Elo Len+Dex+El
17、o 与与 Len+DexLen+Dex治疗复发治疗复发MMMM的疗效）正在进行中的疗效）正在进行中ElotuzumabLenDexDaratumumab Anti-CD 38 MoAb DeWeers et al, J Immunol 2011; 186: 1840 Laubach et al 2014;23:445.I期临床试验：29例患者中，18例获益 (5PR,4MR,9SD)16 mg/kg: in the 4 of 7 responders who had =5% BM PCs at study entry, the BM PCs were cleared following tre
18、atment. 16 mg/kg: in the 4 of 7 responders who had =5% BM PCs at study entry, the BM PCs were cleared following treatment.35% (16mg/kg) vs 10% (8mg/kg) response Lokhosrt et al ASCO 2014DaratumumabDaratumumab治疗治疗后后M M蛋白水平变化蛋白水平变化Cohort A 8mg/kgCohort B 8mg/kgCohort C 8mg/kgCohort D 16mg/kgIMWG Criter
19、ia (for measurable disease at baseline)S- Serum, U Urine, F- FLCDaratumumabDaratumumab/ /LenLen/ /DexDex治疗复发治疗复发MMMM良好的安全性良好的安全性 未未发现最大耐受剂量（发现最大耐受剂量（MTDMTD）; ; 通过通过药动学药动学/ /药药效学研究决定了其效学研究决定了其RP2DRP2D；已完成安全性和疗效；已完成安全性和疗效评价评价. .ORR 75% (ORR 75% (15/20)15/20)，3 3 CR CR，6 VGPR.6 VGPR.3 3例例曾对来那度胺耐药的患者曾对来
20、那度胺耐药的患者: 2 PR: 2 PR，1 VGPR1 VGPRPlesner et al ASCO 2014 针对骨髓瘤抗原特异肽的疫苗针对骨髓瘤抗原特异肽的疫苗使用具有免疫原性的使用具有免疫原性的HLA-A2HLA-A2特异的特异的HSPHSP、XBP1XBP1，CD138CD138，CS1CS1肽段，以诱导针对肽段，以诱导针对MMMM抗原的、抗原的、MMMM细胞特异的、细胞特异的、HLAHLA限制性的限制性的CTLCTL反应反应LiR，HouJ，etal.BrJHaematol.2014;166:690-7012014;166:690-701多功能的反应多功能的反应: IFN-, :
21、IFN-, 细胞毒性细胞毒性, , 增殖增殖, , 对骨髓瘤细胞系对骨髓瘤细胞系和原代细胞的和原代细胞的CD107aCD107a脱颗粒反应脱颗粒反应肽特异抗体的治疗反应：特异性具有个体差异，联合治疗更肽特异抗体的治疗反应：特异性具有个体差异，联合治疗更有效有效临床试验：对疫苗的免疫反应；来那度胺和疫苗联合的队列临床试验：对疫苗的免疫反应；来那度胺和疫苗联合的队列研究正在招募患者研究正在招募患者 Bae et al, Leukemia 2011; 25:1610-9.Bae et al, Brit J Hematol 2011; 155: 349-61.Bae et al, Brit J Hem
22、atol 2012; 157: 687-701.Bae et al, Clin Can Res 2012; 17:4850-60. DC/MMDC/MM融合疫苗治疗难治复发融合疫苗治疗难治复发MMMM的的I期期临床试验临床试验 耐受良好，无自体免疫反应耐受良好，无自体免疫反应耐受良好，无自体免疫反应耐受良好，无自体免疫反应 在大多数患者体内能诱导出在大多数患者体内能诱导出在大多数患者体内能诱导出在大多数患者体内能诱导出特异的淋巴细胞特异的淋巴细胞特异的淋巴细胞特异的淋巴细胞 诱导针对新抗原的体液免疫诱导针对新抗原的体液免疫诱导针对新抗原的体液免疫诱导针对新抗原的体液免疫应答应答应答应答(SER
23、EX (SEREX (SEREX (SEREX 分析分析分析分析) ) ) ) 70%70%70%70%的患者治疗后病情稳定的患者治疗后病情稳定的患者治疗后病情稳定的患者治疗后病情稳定Vasir et al. Brit J Hematol 2005; 129: 687-700Rosenblatt et al Blood 2011; 117:393-402.n nDC/MM DC/MM DC/MM DC/MM 融合疫苗能诱导体融合疫苗能诱导体融合疫苗能诱导体融合疫苗能诱导体外抗外抗外抗外抗MMMMMMMM免疫，并抑制移植瘤免疫，并抑制移植瘤免疫，并抑制移植瘤免疫，并抑制移植瘤动物模型体内动物模型
24、体内动物模型体内动物模型体内MMMMMMMM细胞的生长细胞的生长细胞的生长细胞的生长骨髓瘤自体移植后行骨髓瘤自体移植后行MM/DCMM/DC融合疫苗治疗融合疫苗治疗Rosenblatt et al, CCR 2013; 19: 3640-8.CTNCTN今年将开始实施一项今年将开始实施一项RCTRCT试验，以比较自体移植后行来那度胺试验，以比较自体移植后行来那度胺疫苗治疗的疗效差异疫苗治疗的疗效差异Avigan et alPD-1/PD-L1 PD-1/PD-L1 能降低抗肿瘤免疫应答能降低抗肿瘤免疫应答Stromal PD-L1 modulation of T cellsImmune cel
25、l modulation of T cellsPD-L1/PD-1-mediated Inhibition oftumor cell killingIFNg g-mediatedup-regulation of tumor PD-L1Priming and Activation of T cellsPD-L2 mediated inhibition of TH-2 T cellsreceptorChen DS, Irving BA, Hodi FS. Clin Cancer Res. 2012;18:6580.肿瘤微环境PD-L1表达能抑制抗肿瘤T细胞活性 :1.肿瘤灶内免疫细胞表达PD-L1
26、2.肿瘤细胞亦表达PD-L1cancer cellPD-L1lymphocyte肿瘤内瘤内T细胞可能减弱胞可能减弱获得性免疫得性免疫应答答自体移植后联合免疫治疗自体移植后联合免疫治疗自体移植后的早期阶段使用抗自体移植后的早期阶段使用抗PD-1PD-1抗体耐受性良好抗体耐受性良好自体移植后应用抗自体移植后应用抗PD1PD1抗体使肿瘤反应性淋巴细胞抗体使肿瘤反应性淋巴细胞扩增效应持续扩增效应持续6 6月之久月之久自体移植后，抗自体移植后，抗PD1PD1抗体与肿瘤疫苗联用有希望获抗体与肿瘤疫苗联用有希望获得更好的疗效得更好的疗效目前正在招募患者，以研究自体目前正在招募患者，以研究自体DC/MMDC/MM融合疫苗与融合疫苗与抗抗PD1PD1抗体联合应用的疗效（每次使用抗抗体联合应用的疗效（每次使用抗PD1PD1抗体前抗体前1 1周使用自体周使用自体DC/MMDC/MM融合疫苗）融合疫苗）Avigan et al, 2014进一步研究免疫治疗进一步研究免疫治疗开发靶向调节蛋白降解的药物开发靶向调节蛋白降解的药物 新靶向治疗和联合用药方案的发现新靶向治疗和联合用药方案的发现运用基因组方法实现准确分型及个体化治疗运用基因组方法实现准确分型及个体化治疗骨髓瘤将成为一种慢性病，相当一部分患者能获得骨髓瘤将成为一种慢性病，相当一部分患者能获得持续持续CRCR未来的研究方向未来的研究方向
