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1、Chapter 20Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs 药理教研室药理教研室 蒋国君蒋国君Teaching goals1. 简述阿司匹林的作用、用途、不良反响。简述阿司匹林的作用、用途、不良反响。2. 比较解热镇痛药与氯丙嗪在降温方面的比较解热镇痛药与氯丙嗪在降温方面的 作用和运用。作用和运用。3. 比较解热镇痛药与镇痛药在镇痛方面的比较解热镇痛药与镇痛药在镇痛方面的 作用和运用。作用和运用。1 概述概述 Introduction 解解热镇痛抗炎痛抗炎药是一是一类具有解具有解热、镇痛，而且大多数具有抗炎、抗痛，而且大多数具有抗炎、
2、抗风湿作湿作用的用的药物，又称物，又称为非甾体抗炎非甾体抗炎药 non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs )。前列腺素前列腺素( Prostaglandins， PGs ) Prostaglandins (PGs) , a group of autacoids (自体活性物自体活性物质) , are important substances to lead to fever, pain and inflammation (炎症炎症).细胞膜磷脂胞膜磷脂磷脂磷脂酶A2A2花生四花生四烯酸酸AA环氧氧酶COX前列腺素前列腺素PGNSAIDs作用机理
3、：作用机理： - COX下丘下丘脑体体温温调理中理中枢枢产热散散热 骨胳肌寒骨胳肌寒战皮肤血流量皮肤血流量 出汗出汗37 0C1. antipyretic action1 正常体温正常体温调调理理共同作用共同作用2 pyretic细菌、病毒、菌、病毒、螺旋体、真菌、螺旋体、真菌、抗原抗原- -抗体抗体结合物、合物、类固醇固醇激活激活产致致热源源细胞胞产生生释放放内致内致热源源CNSPG合成与合成与释释放放体温体温调定点定点370C发热NSAIDs COX3 antipyretic mechanismIL-1、TNF干扰素、干扰素、IL-6Iv. 菌液菌液家兔体温家兔体温 检测检测CSF中中PG
4、s;脑内直接注射内直接注射PG 家兔体温家兔体温 Aspirin对此模型有效，使对此模型有效，使升高的体温降至正常，同升高的体温降至正常，同时检测时检测CSF中中PG。Aspirin对此模型无效。对此模型无效。4 characteristicsv Central (中枢中枢)v temperature normal v ( patients with fever ); 不降低正常体温不降低正常体温vThe action independent of environment temperature 不依不依赖赖外界外界环环境境 vMainly influence dispel fever 散散热
5、热 v What is the difference between NSAIDs and chlorpromazine氯丙嗪in body temperature regulation 表表1. 氯丙嗪与氯丙嗪与NSAIDs解热作用的区别解热作用的区别氯丙嗪氯丙嗪NSAIDs不仅降低发热体温，不仅降低发热体温，还降低正常体温还降低正常体温只降低发热体温只降低发热体温依赖环境温度依赖环境温度不依赖环境温度不依赖环境温度产热减少，散热添加产热减少，散热添加影响散热过程影响散热过程5 Advantages disadvantages of fever 发热发热利弊利弊 利：提高机体的防御功能利：提
6、高机体的防御功能 热型有助于疾病型有助于疾病诊断断稽留稽留热间歇歇热弊：弊：high fever惊厥惊厥 low fever for a long time 添加膂力耗添加膂力耗费大叶性肺炎、大叶性肺炎、伤寒、副寒、副伤寒、斑疹寒、斑疹伤寒等寒等间日日疟、三日、三日疟、化、化脓性局灶性感染等性局灶性感染等6 运用及留意运用及留意 Uses notes(1) T 39c ( especially in children )(2) 诊诊断明确的耐久断明确的耐久发热发热 (3) 发热发热伴明伴明显显疼痛者疼痛者(4) 结结合病因治合病因治疗疗 部分部分释放放致痛物质致痛物质BKBK、PGPG等等+
7、+ 痛痛 觉觉 感受器感受器痛痛觉增敏增敏疼痛疼痛NSAIDs组织损伤组织损伤部分炎症部分炎症2mechanism of analgesic2. analgesic action 镇痛作用镇痛作用1 1疼痛机制疼痛机制3 Characteristics：Peripheral 外周外周 Moderate analgesics Inflammatory pain well 炎性疼痛炎性疼痛 but severe or colic pain 内内脏绞脏绞痛痛 uselessno addiction 成成瘾瘾性性 no respiratory depression . What is the diff
8、erence between NSAIDs and analgesics in analgesic effect 表表2. 吗啡和吗啡和NSAIDs镇痛作用的区别镇痛作用的区别吗啡吗啡NSAIDs+阿片阿片-R-COX中枢中枢外周外周强，对急性锐痛强，对急性锐痛和内脏绞痛有效和内脏绞痛有效中等强度，对慢性钝痛和中等强度，对慢性钝痛和炎性疼痛有效，对急性锐炎性疼痛有效，对急性锐痛和内脏绞痛无效痛和内脏绞痛无效易成瘾，抑制呼吸易成瘾，抑制呼吸无成瘾性，不抑制呼吸无成瘾性，不抑制呼吸机制机制部位部位运用运用不良反响不良反响3. Anti-inflammatory effect 抗炎作用抗炎作用 1抗
9、炎机理抗炎机理 Mechanism (1) 扩扩血管血管(2)血管的通透性血管的通透性(3) 协协同其它炎症介同其它炎症介质质的作用的作用 细胞膜磷脂胞膜磷脂PLA2 花生四花生四烯酸酸SAIDs ()NSAIDs()LOXLTs(白三白三烯烯)COXPG2 抗炎特点抗炎特点 Properties (1) 对对症治症治疗疗，明，明显显改善改善红红、肿肿、热热、痛；、痛；(2)用于用于风风湿性、湿性、类风类风湿性关湿性关节节炎；炎；(3)不能阻止病程不能阻止病程进进展及合并症的展及合并症的发发生；生；(4) 苯胺苯胺类类无抗炎、抗无抗炎、抗风风湿作用。湿作用。4. OthersvAnti-thr
10、ombolytic action 抗血小板聚集抗血小板聚集 v抑制抑制肿肿瘤瘤发发生、开展与生、开展与转转移，移，vPrevention or relief of symptoms of Alzheimers DiseasevvCOX-1 structural type 构外型构外型v 参与血管舒参与血管舒张张、血小板聚集、胃粘膜血流、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及胃粘液分泌及肾肾功能的功能的调调理；理；vCOX-2 derivational type 诱导诱导型型v 普通在正常普通在正常组织较组织较少表达，而在炎症部位呈少表达，而在炎症部位呈诱导诱导性表达，是性表达，是产产生生PGE2
11、等炎症介等炎症介质质的关的关键键酶酶。环氧氧酶: cyclooxygenase， COXClassification according to selectivity of COXNSAIDsNon-selectivity COX inhibitorsaspirin, .Selective COX-2 inhibitorscelecoxib, nimesulide塞来昔布塞来昔布 尼美舒利尼美舒利2 non-selective COX inhibitorsvClassificationv水水杨杨酸酸类类 aspirin，sodium salicylate；v苯胺苯胺类类 acetaminoph
12、en 对对乙乙酰酰氨基酚；氨基酚；v有机酸有机酸类类 indomethacin，ibuprofen；v 吲哚吲哚美辛美辛 布洛芬布洛芬v吡吡唑酮类唑酮类 phenylbutazone 保泰松；保泰松；v aspirin阿司匹林阿司匹林 acetylsalicylic acid 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 目前，全世界每年耗费的阿司匹林达5万吨，仅美国和英国，一年就耗费1.1万吨，药片耗费1000亿片2000亿片/年。 广泛用于： 抗炎、解热、镇痛、抗痛风、 预防心肌梗死和中风、 预防结直肠癌等。Inhibition of COX by Aspirin1. pharmacokinetics1 口服易吸
13、收口服易吸收2 血血浆浆蛋白蛋白结结合率高合率高 8090% 3 消除消除: 1g ， zero order elimination kinetics4 肾脏肾脏排泄：与尿液排泄：与尿液pH有关有关 1 1 解解热热、镇镇痛、抗痛、抗风风湿湿 2. Antions and usesl 感冒感冒发热 common cold fever l 慢性慢性钝痛痛 chronic painl 头痛、牙痛、肌肉痛和痛痛、牙痛、肌肉痛和痛经等等l 风湿、湿、类风湿性关湿性关节炎炎 首首选l rheumatic rheumatoid arthritis35g/d 分分4次次饭饭后服用后服用aspirinLow
14、dose(-)Platelet TXA2 synthesizePLT congregate therapeutic effectLarge dose(-)Vessel COX PGI2 -effect 2 2影响血小板功能影响血小板功能 血栓素血栓素A2A2：促：促血小板聚集血小板聚集前列环素：抑前列环素：抑制血小板聚集制血小板聚集v75100mg/ d prevent thrombosis v (预预防血栓构成防血栓构成). vUses: 防治血栓性疾病防治血栓性疾病 v 缺血性心缺血性心脏脏病病 Ischemic heart diseasev 心梗心梗 myocardial infarct
15、ion v 脑脑血栓血栓 cerebral embolism 3. Adverse reaction1) 诱发诱发或加重胃或加重胃溃疡溃疡:l 直接刺激胃粘膜，直接刺激胃粘膜，导致致恶心、呕吐、上腹心、呕吐、上腹不适，停不适，停药可消逝。可消逝。l 长期大量运用，刺激延期大量运用，刺激延脑催吐化学感受器，催吐化学感受器，导致胃致胃溃疡、胃出血。、胃出血。饭后服用、同后服用、同时服用抗酸服用抗酸药、肠溶片溶片与米索前列醇合用与米索前列醇合用 2. 凝血妨碍凝血妨碍 (1) - TXA2 合成合成(2) - 凝血凝血酶酶原构成原构成 large dose 结果果 : 出血出血 bleeding ；
16、防治：；防治：Vitamin K3. 过过敏反响敏反响荨麻疹、血管神麻疹、血管神经性水性水肿、过敏性休克敏性休克“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘Adr无效无效糖皮糖皮质激素激素花生四烯酸花生四烯酸环氧酶环氧酶PG支气管扩张支气管扩张脂氧酶脂氧酶白三烯白三烯支气管收缩支气管收缩Aspirin(-)支气管哮喘支气管哮喘 禁用禁用磷脂酶磷脂酶A2细胞膜磷脂细胞膜磷脂SAIDs(-) 5g / d GI symptoms + CNS symptoms 1) withdrawal of drug at once 2) iv.gtt. NaHCO3 excretion4. 水杨酸反响水杨酸反响5 、肝、肝脏脏毒
17、性、毒性、肾脏肾脏毒性毒性4.4.药物的相互作用药物的相互作用与香豆素合用与香豆素合用出血出血与甲磺丁与甲磺丁脲合用合用低血糖低血糖与与肾上腺皮上腺皮质激素合用激素合用诱发溃疡及出血及出血Acetaminophen 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 ( paracetamol 扑热息痛扑热息痛)【 characteristics 】 1. antipyretic , analgesic aspirin without antiinflammation 无抗炎作用无抗炎作用; 2. mostly use for： headache, fever cant take aspirin; 3. adverse
18、 reaction mild, overdosage - hepatic damage.Indomethacin 吲哚美辛吲哚美辛,消炎痛消炎痛【characteristics】 1. One of the most potent COX inhibitors； 2. Antiinflammatory , antipyretic and analgesic effects are remarkable；3. Used in: rheumatoid arthritis , (风风湿性关湿性关节节炎炎) stiffness of osteoarthritis. (强强直性骨关直性骨关节节炎炎)4.
19、 Adverse reactions: severe; cross-irritability(交叉交叉过过敏性敏性) with aspirin.OthersvIbuprofen 布洛芬布洛芬vDiclofenac 双双氯氯芬酸芬酸vPiroxicam 吡吡罗罗昔康昔康vPhenylbutazone 保泰松保泰松vNabumetone 萘萘丁美丁美酮酮v celecoxid塞来昔布塞来昔布 rofecoxib 罗非昔布罗非昔布 nimesulide尼美舒利尼美舒利 3 selective COX-2 inhibitorsvCOX-2 特异性的抑制特异性的抑制剂剂；v解解热镇热镇痛和抗血小板凝集；
20、痛和抗血小板凝集；vGI symptoms weaker, v but cardiovascular risk 心血管心血管风险风险 Characteristics白白+黑黑白片白片黑片黑片对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚0.325g0.325g伪麻黄碱伪麻黄碱30mg30mg右美沙芬右美沙芬15mg15mg苯海拉明苯海拉明25mgv快克快克对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚250mg金刚烷胺金刚烷胺100mgv氯苯那敏氯苯那敏2mg人工人工牛黄牛黄10mgv咖啡因咖啡因15mg抗感冒药常用的抗感冒药常用的复方制剂复方制剂 康必得扑锌片 对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、二氧异丙嗪、二氧异丙嗪
21、、 板蓝根浸膏粉。板蓝根浸膏粉。速效感冒胶囊速效感冒胶囊 人工牛黄人工牛黄 + + 氯苯那敏氯苯那敏咖啡因咖啡因+ +对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 1.1.解解热镇热镇痛痛药药解解热热作用的特点是作用的特点是A.A.能降低正常人体温能降低正常人体温 B.B.仅仅能降低能降低发热发热病人的体温病人的体温C.C.既能降低正常人体温又能降低既能降低正常人体温又能降低发热发热病病人的体温人的体温D.D.解解热热作用受作用受环环境温度的影响明境温度的影响明显显 E.E.以上都是以上都是2.2.乙乙酰酰水水杨杨酸的酸的镇镇痛作用机制是痛作用机制是A.A.兴奋兴奋中枢阿片受体中枢阿片受体 B.B.抑制痛抑制痛觉
22、觉中枢中枢 C.C.抑制外周抑制外周PGPG的合成的合成D.D.阻断中枢的阿片受体阻断中枢的阿片受体 E.E.直接麻木外周直接麻木外周觉觉得神得神经经末梢末梢3.3.以下以下药药物中没有抗炎、抗物中没有抗炎、抗风风湿作用的是湿作用的是A.A.乙乙酰酰水水杨杨酸酸B.B.对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚 C.C.吲哚吲哚美辛美辛 D.D.布洛芬布洛芬E.E.萘萘普生普生4.4.伴有胃伴有胃溃疡溃疡的的发热发热病人宜病人宜选选用用A.A.阿司匹林阿司匹林 B.B.扑扑热热息痛息痛 C.C.吲哚吲哚美辛美辛 D.D.布洛芬布洛芬 E.E.萘萘普生普生5.5.阿司匹林的阿司匹林的临临床运用不包括以下哪一床运用不包括以下哪一项项A.A.预预防防脑脑血栓构成血栓构成 B.B.治治疗疗感冒引起的感冒引起的头头痛痛 C.C.治治疗风疗风湿性关湿性关节节炎炎D.D.缓缓解牙痛解牙痛E.E.支气管哮喘支气管哮喘复习心脏电生理的内容复习心脏电生理的内容
