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1、拼合原理拼合原理 Combination principles 拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或个分子内，使形成的药物或兼具兼具两者的性质，强两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，者取长补短，发挥各自的药理活性，协同协同地完成地完成治疗作用。治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。药。2.2.1： 阿斯匹林阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：对乙酰氨基酚的拼合：2.2.2： 双
2、氯芬酸双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合对乙酰氨基酚的拼合2.2.3： 雷尼替丁雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合枸椽酸铋的拼合2.2.4：传统：传统NSAIDs结构修饰结构修饰利用拼合原理将选择性利用拼合原理将选择性COX-2抑制剂的活性基团抑制剂的活性基团引入传统引入传统NSAIDs分子中，能提高对分子中，能提高对COX-2的选的选择性。这是一条改造传统择性。这是一条改造传统NSAIDs的有效途径。的有效途径。J Med Chem, 2002, 45(7):1402-1411.2.2.5：COX/5-LOX双重抑制剂双重抑制剂AA的两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，的两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，
3、COX代谢途径一旦受阻，代谢途径一旦受阻，AA可更多地进入可更多地进入5-LOX代谢途径，代偿性使代谢途径，代偿性使5-LOX活性增高，致使活性增高，致使LTs生成量增加；反之亦然。结果均导致炎症的进一步发展。生成量增加；反之亦然。结果均导致炎症的进一步发展。因此开发因此开发COX和和5-LOX的双重抑制剂是降低的双重抑制剂是降低NSAIDs的的GI等副作用的另一条更为有效的等副作用的另一条更为有效的途径途径 。 5-LOXCOX策略：策略：针对传统的针对传统的NSAIDs多数都是通过抑制多数都是通过抑制COX而显效而显效的特点，利用拼合原理将的特点，利用拼合原理将5-LOX抑制剂的活性基团抑
4、制剂的活性基团如抗氧基或金属螯合剂引入传统的如抗氧基或金属螯合剂引入传统的NSAIDs或新型或新型的的COX-2选择性抑制剂中进行结构修饰，以便寻选择性抑制剂中进行结构修饰，以便寻找作用均衡的找作用均衡的COX/5-LOX双重抑制剂。研究表明，双重抑制剂。研究表明，这是一条行之有效的途径。这是一条行之有效的途径。修饰通式修饰通式:Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2 : 1655-1660.传统传统NSAIDs与与5-LOX抑制剂活性基团拼合抑制剂活性基团拼合:Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9 (7): 979-984.COX IC50 = 4.
5、2M5-LOX IC50=1.75M COX-2抑制剂与抑制剂与5-LOX抑制剂活性基团拼合抑制剂活性基团拼合:本课题组合成了一系列本课题组合成了一系列-取代的对甲磺酰基苯丙烯异羟肟酸衍取代的对甲磺酰基苯丙烯异羟肟酸衍生物，发现部分化合物在二甲苯所致的小鼠耳肿胀试验中，抗生物，发现部分化合物在二甲苯所致的小鼠耳肿胀试验中，抗炎活性与对照药双氯芬酸和罗非昔布相当，炎活性与对照药双氯芬酸和罗非昔布相当，GI副作用明显小于副作用明显小于双氯芬酸（双氯芬酸（P0.01）。）。中国药物化学杂志，2004, 14(5): 257-262药学进展, 2003, 27(2): 103-107. 2.2.6：
6、NO供体型药物供体型药物Furchgott R Ignarro JI Murad F 杰出贡献：杰出贡献：揭示了硝酸甘油、硝酸异戊酯等治疗心绞痛的作用机制：揭示了硝酸甘油、硝酸异戊酯等治疗心绞痛的作用机制：由一氧化氮（由一氧化氮（nitric oxide，NO）作为信号分子介导产作为信号分子介导产生，进而揭示生，进而揭示NO在生理活动中扮演重要角色。在生理活动中扮演重要角色。这一发现引起了众多科学家的广泛关注，并引发了研究这一发现引起了众多科学家的广泛关注，并引发了研究NO的热潮，的热潮，1992年年NO被被Science评为明星分子。评为明星分子。此外此外,另另2名名NO研究的开拓者被选为美
7、国科学院院士。研究的开拓者被选为美国科学院院士。 21 世纪以来，世纪以来，NO的研究方兴未艾，其发展趋已从单纯的基础研究逐渐向的研究方兴未艾，其发展趋已从单纯的基础研究逐渐向应用方面转化。美国国家卫生研究院（应用方面转化。美国国家卫生研究院（NIH）和国家肿瘤研究所（和国家肿瘤研究所（NCI）目前正联手进行目前正联手进行NO供体型药物的商业化开发（供体型药物的商业化开发（Development and Commercialization)。2002年年6月，月，NCI还专门发文协调这方面的研发工还专门发文协调这方面的研发工作。一些作。一些NO科研项目现已被列入快速研发规划（科研项目现已被列入
8、快速研发规划（Rapid Access to Intervention Development，RAID）中。世界上一些著名制药公司如中。世界上一些著名制药公司如Merck, Nicox, NitroMed, AstraZeneca等投入了大量的财力研发等投入了大量的财力研发NO供供体型药物。目前已有体型药物。目前已有1个药物已被个药物已被FDA批准上市（批准上市（2005年年6月月23日；日；NitroMed；trade name Bidil），），用于治疗心衰；用于治疗心衰；2个药物个药物III期临床研究；期临床研究；6个在个在II期临床研究；有期临床研究；有10多个在多个在I期和临床前研
9、究阶段。期和临床前研究阶段。NO参与体内多种生理功能的调节：参与体内多种生理功能的调节：扩张血管，调节血压，影响血管生长，同时它可参与心扩张血管，调节血压，影响血管生长，同时它可参与心脏功能的调节，调节神经系统的功能，充当信息分子完脏功能的调节，调节神经系统的功能，充当信息分子完成高级生命活动等功能。成高级生命活动等功能。NO-NSAIDsNO-NSAIDs一般的设计思想一般的设计思想 NO参与体内多种生理功能的调节：扩张血管，调节血压，影响血管生长，同时它可参与心脏功能的调节，调节神经系统的功能，充当信息分子完成高级生命活动等功能。2.2.6.1 NO-Flurbiprofen：服用服用Fl
10、urbiprofen一小时后胃粘膜血管直径收缩一小时后胃粘膜血管直径收缩6.7，而，而NO-Flurbiprofen能使之扩张能使之扩张16.6，从而有效地保持胃粘，从而有效地保持胃粘膜的血流量。目前后者正处于膜的血流量。目前后者正处于II期临床研究。期临床研究。Drugs Fut, 1999, 24(8): 858Drugs Fut, 2001, 26(8): 801-8022.2.6.2 NO-Dichlofenic：本课题组李瑞文等人将本课题组李瑞文等人将DC与不同取代的与不同取代的Furoxan偶联偶联, 合合成了一类新型的成了一类新型的NO-DC。发现一些化合物的抗炎镇痛活性发现一些
11、化合物的抗炎镇痛活性与与DC相当，所有活性化合物的相当，所有活性化合物的GI副作用均明显小于副作用均明显小于DC。李瑞文李瑞文, 等等. 药学学报药学学报, 2001, 36(11): 821李瑞文李瑞文, 等等. 药学学报药学学报, 2002, 37(1): 27王未东，等王未东，等. 中国药科大学学报，中国药科大学学报，2003，34(1): 132.2.6.3 NO-Dichlofenic：本课题组王未东等人将本课题组王未东等人将DC与不同连接基团与硝酸酯与不同连接基团与硝酸酯偶联偶联, 合成了一类新型的合成了一类新型的NO-DC。2.2.6.4 NO-Aspirin：与传统的与传统的N
12、O供体药物不同，这类化合物在体内缓慢地释放出供体药物不同，这类化合物在体内缓慢地释放出NO，不会产生快速不会产生快速的血管舒张作用，因此不会引起血压下降、心悸等。的血管舒张作用，因此不会引起血压下降、心悸等。研究表明，在大鼠再灌注模型中，研究表明，在大鼠再灌注模型中，NCX-4016能抑制出血性休克诱发的胃损伤。能抑制出血性休克诱发的胃损伤。对大鼠以阿司匹林和赛来昔布联合给药，能产生明显的胃粘膜损伤；而对大鼠以阿司匹林和赛来昔布联合给药，能产生明显的胃粘膜损伤；而NCX-4016和赛来昔布联合给药，只有后者在最高剂量和赛来昔布联合给药，只有后者在最高剂量(30 mg/kg)时才产生粘膜损伤，时
13、才产生粘膜损伤，提示提示NCX-4016不会增强赛来昔布对胃粘膜损伤的恶化效应。此外不会增强赛来昔布对胃粘膜损伤的恶化效应。此外, NCX-4016对对直肠癌的抑制活性也优于原药。目前正处于直肠癌的抑制活性也优于原药。目前正处于IIII期临床中，用于期临床中，用于治疗动脉粥样硬治疗动脉粥样硬化化(I)、防治肿直肠癌防治肿直肠癌(II)以及抗血栓以及抗血栓(III) 。Drugs Fut,1997,22(11):1231;EurJ Med. Chem , 2003,38:441;Br J Pharmacol.,2002,137(3):295;Nature Reviews Drug Discove
14、ry，2002, 1(5):375 ;Drugs Fut,2001,26(11):11202.2.6.5 NO-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯本课题组敖桂珍等人合成了一系列本课题组敖桂珍等人合成了一系列NO供体型供体型-取代的对甲磺取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯类化合物，其中如下两个化合物具有良好的酰基苯丙烯酸酯类化合物，其中如下两个化合物具有良好的抗炎活性和较低的抗炎活性和较低的GI副作用。副作用。中国药科大学学报中国药科大学学报,2004,35(3):200-2042.2.6.6 NO-Captopril：基于基于NO具有扩张血管作用，人们将具有扩张血管作用，人们将NO
15、供体与降压药拼合供体与降压药拼合 如：将血管紧张素如：将血管紧张素 I 转化酶抑制剂转化酶抑制剂Captopril修饰成亚硝基硫醇（修饰成亚硝基硫醇（ S-nitrocapto pril ），），后者可以体内分解释出后者可以体内分解释出NO，结果发现，其扩张血管结果发现，其扩张血管降压作用优于前者。降压作用优于前者。更为有趣的是更为有趣的是, 研究发现紫杉醇的细胞毒性能被研究发现紫杉醇的细胞毒性能被S-nitrosocaptopril所提所提高。这主要是由于高。这主要是由于NO进入细胞内而增加紫杉醇的内流量来调节。但不能进入细胞内而增加紫杉醇的内流量来调节。但不能排除排除NO诱导的细胞毒性作用
16、。诱导的细胞毒性作用。2.2.6.7 NO-5-FU：尽管尽管NO在有肿瘤方面的双重作用至今仍未完全搞清，但其在有肿瘤方面的双重作用至今仍未完全搞清，但其抗癌活性已被全球所认可。抗癌活性已被全球所认可。另一方面另一方面, 研究结果提示研究结果提示: 高浓度高浓度NO可抑制肿瘤转移，诱导可抑制肿瘤转移，诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡; 但低浓度的但低浓度的NO则可诱导肿瘤细胞产生耐药则可诱导肿瘤细胞产生耐药性和促进肿瘤细胞生长。性和促进肿瘤细胞生长。将将5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）与与NONOate偶连得到偶连得到NO-5-FU偶连物，细胞偶连物，细胞毒性试验显示：偶连物抑制毒性试验显示：偶
17、连物抑制DU145和和HeLa肿瘤细胞株的半数有效剂肿瘤细胞株的半数有效剂量（量（ID50）值比值比5-FU低低2-4倍。倍。研究还发现，提前给予研究还发现，提前给予NO-5-FU 30分钟后，能将顺铂的细胞毒性高约分钟后，能将顺铂的细胞毒性高约60倍。倍。提示抗癌药物与提示抗癌药物与NO之间存在着相互协调作用。之间存在着相互协调作用。 2.2.6.8 NCX-4016 研究发现，研究发现，NO-NSAIDs的抗癌活性比原药的抗癌活性比原药NSAIDs强强106000倍。且临倍。且临床数据证明，床数据证明，NO-NSAIDs是一类相当安全的药物。是一类相当安全的药物。NCX-4016是一个是一
18、个NO-Aspirin。体外研究发现，体外研究发现， NCX-4016抑制直肠癌抑制直肠癌细胞生长的活性强于细胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。小鼠试验也证实倍。小鼠试验也证实NCX-4016具有强效的抑制肠道血管生长。在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导具有强效的抑制肠道血管生长。在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导肿瘤肿瘤细胞凋亡，并能抑制肿瘤转移。尽管目前尚不清楚释放细胞凋亡，并能抑制肿瘤转移。尽管目前尚不清楚释放NO的机制。的机制。Gastroenterology，2003，124：6002.2.6.9 2.2.6.9 NO-NO-OleanolicOleanolic
19、Acid Acid：本课题组陈莉等人基于本课题组陈莉等人基于本课题组陈莉等人基于本课题组陈莉等人基于OAOA具有肝靶向性，用于治疗慢性具有肝靶向性，用于治疗慢性具有肝靶向性，用于治疗慢性具有肝靶向性，用于治疗慢性肝炎、肝硬化和肝肿瘤的特点，设计合成新型的肝炎、肝硬化和肝肿瘤的特点，设计合成新型的肝炎、肝硬化和肝肿瘤的特点，设计合成新型的肝炎、肝硬化和肝肿瘤的特点，设计合成新型的NO-NO-OAOA衍生物。衍生物。衍生物。衍生物。Target Compounds I1- I7Target Compounds 1- 9lTarget Compounds 1- 12Target Compounds
20、1- 9Target Compounds 1- 28Target Compounds 1- 26Target Compounds 1- 4Target Compounds 1- 5Fig. 6 NOrelease of some target compounds Fig.7 Fig.8 Further NO release assay indicated that ZCVI4 released much more NO in cancer cell than in human liver cell. The results mentioned above have been patented, and intensive studies are in progress. Fig.2 Fig.3ZC4 was the most potent compound with IC50 of 0.05 M 2.3 生物电子等排原理生物电子等排原理 Bioisosterism principles电子等排（电子等排（isosterism）：）：最先是作为化学概念用来比较最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。数目和相同排布的电子，则互为电子等排。
