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1、乓牧锤扛蓄夏撮颤询山憎市郴问快赋肢玛汛怖鄙更釉录蔷获懈蒂摇侯满摇JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路JAK-STAT信信号号传导传导通路通路蓉俐蓟弟唇合题仍盐穴牧裤醉燥侄要频窘堤捉哆涡踪影裤座撮煤蜂八窘黍JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan主要主要内容容 信号转导概述信号转导概述信号转导概述信号转导概述1 1 JAK-STATJAK-STAT信号通路简介信号通路简介信号通路简介信号通路简介2 2 JAK-STATJAK-STAT信号转导激活机制及调控信号转导激活机制及调控信号转导激活机制
2、及调控信号转导激活机制及调控3 3 JAK-STATJAK-STAT通路与肿瘤通路与肿瘤通路与肿瘤通路与肿瘤4 4怜障骄烂靡责求塘昼粮贵诅桐城掠阵罪拆唐穴卉米臆丝斑泌胰烧董胃涪扎JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan1. 信信号转导概述述v信号转导就是各类信号包括分子信号或外源刺激信号等通信号转导就是各类信号包括分子信号或外源刺激信号等通过细胞膜或细胞内信使分子介导，最终引起核内靶基因表过细胞膜或细胞内信使分子介导，最终引起核内靶基因表达改变的过程。达改变的过程。v细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然会导
3、致细胞生长细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长增殖增殖分化分化代谢代谢调亡等一系列生物学异常，从而引调亡等一系列生物学异常，从而引起各种疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学的进展，起各种疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学的进展，对肿瘤分子水平认识的逐步深入，细胞内信号转导已成为对肿瘤分子水平认识的逐步深入，细胞内信号转导已成为普遍关注的生物学问题。普遍关注的生物学问题。皮毅旭芍彰众厩诈狸侩怖爸貉俗芍一淘邦消陌宾讼垄风粪咽全臃凹录顶章JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan2. JAK-STA
4、T信信号通路通路简介介vJAK-STATJAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。等许多重要的生物学过程。v该通路已在粘液菌、蠕虫、鸟类和脊椎动物中被发现，尚该通路已在粘液菌、蠕虫、鸟类和脊椎动物中被发现，尚未在真菌和植物中被发现。未在真菌和植物中被发现。v此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶即酪氨酸激酶相关受体、酪
5、氨酸激酶JAKJAK和转录因子和转录因子STATSTAT。圭督啪雏羌抢构滚犊换虹烬条务峰杏炉钝平阵怠拭阑谚惫曼呸挝啦禽聘勿JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan2.1 2.1 酪氨酸激酶相关受体酪氨酸激酶相关受体v许多细胞因子和生长因子通过许多细胞因子和生长因子通过JAK-STATJAK-STAT信号通路信号通路来传导信号，这些细胞因子和生长因子在细胞膜来传导信号，这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。上有相应的受体。v这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，这些受体的共同特点是受体本身不具有
6、激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶但胞内段具有酪氨酸激酶JAKJAK的结合位点，受体与的结合位点，受体与配体结合后，通过与之结合的配体结合后，通过与之结合的JAKJAK的活化，来磷酸的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的传递。胞内的传递。氓萤蹿津壳陡滁鞘猖续猴阻窟改探俭鬼勇犁噬载黔囊可犬侵琉寝波淌历定JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan 2.2 2.2 JAK蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶vJAK蛋白酪氨酸激酶家蛋白酪氨酸激酶家族共包括族共包
7、括4 个成员个成员: JAK1JAK1、JAK2JAK2、JAK3 JAK3 和和Tyk2Tyk2,它它们大小各异们大小各异, 分子量在分子量在120kD 140kD 之间。之间。它们在结构上有它们在结构上有7个同源个同源结构域，其中结构域，其中JH1结构结构域为激酶区、域为激酶区、JH2结构结构域是域是“假假”激酶区、激酶区、JH6和和JH7是受体结合区域。是受体结合区域。vJAK是一类非跨膜型的是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化酪氨酸激酶，只有催化结构域而没有结构域而没有SH2。JAK既能磷酸化与其相结合既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定磷酸化多
8、个含特定SH2结结构域的信号分子。构域的信号分子。JAKJAK1JAK2JAK3Tyk2澈盎撤苯侥斑柜获宏现嚏疗付豢钡秉裂倍墨矫椿功痒来像钝纷纠掩豺浙含JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan2.3STATvSTATSTAT被称为被称为“信号转导子和转录激活子信号转导子和转录激活子”，它在信号转导和转录，它在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。激活上发挥了关键性的作用。vSTATSTAT家族包括家族包括7 7个结构和功能相关的蛋白个结构和功能相关的蛋白STAT1STAT2STAT3STAT4STAT5a
9、STAT1STAT2STAT3STAT4STAT5a和和STAT5bSTAT5b及及STAT6STAT6。v哺乳动物的哺乳动物的STAT1-STAT6 STAT1-STAT6 分子量在分子量在84KD84KD 113KD 113KD之间。在结构上之间。在结构上可分为以下几个功能区段可分为以下几个功能区段: N : N 端的端的保守序列保守序列保守序列保守序列中部的中部的DNA DNA DNA DNA 结合结合结合结合区区区区类类类类SH3 SH3 SH3 SH3 样样样样结构域结构域SH2 SH2 SH2 SH2 结构域结构域CC端的端的转录激活区转录激活区转录激活区转录激活区。v其中最保守也
10、是对其功能最重要的区段即是其中最保守也是对其功能最重要的区段即是SH2 SH2 SH2 SH2 结构域结构域结构域结构域。这个核。这个核心序列中的心序列中的Arg (R ) Arg (R ) 残基可直接结合另一分子上的磷酸酪氨酸残残基可直接结合另一分子上的磷酸酪氨酸残基从而介导两个分子之间的连接。基从而介导两个分子之间的连接。SH2SH2结构域的结构域的C C 端存在有一个位端存在有一个位置保守的置保守的Tyr Tyr 残基残基, , 它可在上级信号蛋白分子的作用下发生磷酸它可在上级信号蛋白分子的作用下发生磷酸化反应。化反应。兢逛效蒋燎律呐平些挪鼻向朵栗参疗矮天算裤蘑疯带惺茬柴定铲姑譬适锄JA
11、KSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan3. 1 JAK-STAT信信号通路激活机制通路激活机制配体与受体结合导致受体二聚化配体与受体结合导致受体二聚化二聚化受体激活二聚化受体激活JAKJAK将将STAT磷酸化磷酸化STAT形成二聚体，暴露出入核信号形成二聚体，暴露出入核信号STAT进入核内，调节基因表达进入核内，调节基因表达尼宇开际憾彤梢扯鉴窥腿授书形亩座掷祖得惊酒放剧任范址数权被盾伙眨JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slog
12、anFigure 1 .D S Aaronson, C M Horvath Science 2002;296:1653-1655Published by AAAS爪榔淑泉孙剩梗投欲呀雷郭遍瓶到抱远夕娜谓蝶犊昆檀壤枫顷徘型决芳帜JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan3.2 JAK-STAT通路的通路的负调控控vJAK-STAT通路的过度活化会导致靶细胞的生物学功能异通路的过度活化会导致靶细胞的生物学功能异常活跃，往往会对机体造成严重伤害，因此，常活跃，往往会对机体造成严重伤害，因此，JAK-STAT通路的负
13、调控对维持机体的稳定性起着重要的作用。至今通路的负调控对维持机体的稳定性起着重要的作用。至今已发现至少有三种蛋白分子相互协同，负调控已发现至少有三种蛋白分子相互协同，负调控JAK-STAT信号通路。信号通路。憾厕细座痒课移折曼佩魄蕾已顶勾刀乾卿宣猿搜痕硷衡上雪懦勿刑虾锄蛙JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan3.2 JAK-STAT通路的通路的负调控控v1）SOCS（细胞因子信号转导抑制蛋白）：可直接通过其（细胞因子信号转导抑制蛋白）：可直接通过其SH2功能区与功能区与JAK酪氨酸激酶区结合，抑制其酪氨酸
14、激酶酪氨酸激酶区结合，抑制其酪氨酸激酶活性。细胞因子信号在传入的同时，又通过活性。细胞因子信号在传入的同时，又通过JAK-STAT通通路诱导路诱导SOCS基因的表达，其表达产物又反过来负调控细基因的表达，其表达产物又反过来负调控细胞因子的信号转导，构成一负反馈环路。胞因子的信号转导，构成一负反馈环路。v2）PIAS（激活的（激活的STATs蛋白抑制剂）：可直接与磷酸化的蛋白抑制剂）：可直接与磷酸化的STAT二聚体结合，阻止二聚体结合，阻止STATs与与DNA的相互作用。的相互作用。v3）磷酸酪氨酸磷酸酶：能使活化的）磷酸酪氨酸磷酸酶：能使活化的JAK脱磷酸化。脱磷酸化。腺逮横掏酚诽厉毗猜隧戳铆
15、嗣攻豺达瓣澎珍柱儒摩颧尊章绎黔核袋俭吝揽JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan4. JAK-STAT 通路通路与肿瘤瘤vSTATSTAT参与调控细胞的生长、分化和凋亡。在正常生理状态参与调控细胞的生长、分化和凋亡。在正常生理状态下，下，STATSTAT的激活是短暂而且受到严格调控的，然而在许多的激活是短暂而且受到严格调控的，然而在许多人类的肿瘤中都发现人类的肿瘤中都发现JAK-STATJAK-STAT信号通路的异常激活。信号通路的异常激活。v在结肠癌组织中发现在结肠癌组织中发现JAK3JAK3和和STAT
16、3STAT3被持续性激活。被持续性激活。v乳腺癌敏感基因能与此通路中的乳腺癌敏感基因能与此通路中的JAK1JAK1、JAK2JAK2和和STAT3STAT3发生相发生相互作用并调节其表达，说明该通路与乳腺癌的进展有关。互作用并调节其表达，说明该通路与乳腺癌的进展有关。v几乎在所有的头颈部肿瘤中都发现，几乎在所有的头颈部肿瘤中都发现，STAT3STAT3异常的活化。在异常的活化。在多种骨髓瘤中，多种骨髓瘤中， STAT3 STAT3也持续处于激活状态。也持续处于激活状态。v在肝细胞性肝癌组织中，在肝细胞性肝癌组织中，JAK1JAK1和和STAT3STAT3蛋白表达明显增强。蛋白表达明显增强。览萝挎怖胯放讶嫩玖淬凹贵抹它括柠疾珊让某佳溜蒸肉玲末陪棘匙唇波跃JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路Your company sloganYour company slogan谢谢大家！谢谢大家！媳渝械行怖饱店唬雇跨茎似惧勇遁存污循沼邮死贝躲踏惰百掐虹梦京妓角JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路
