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1、恶性肿瘤骨转移双膦酸盐治疗进展恶性肿瘤骨转移双膦酸盐治疗进展1恶性肿瘤骨转移很常见全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨转移更多溶骨型骨转移更多成骨型骨转移更多成骨型骨转移更多REFERENCE1-41. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2.
2、Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.2恶性肿瘤骨转移患者发生各种SREs风险3骨相关事件导致严重后果骨相关事件导致严重后果病理性骨折病理性骨折 骨折长期不能愈合骨折长期不能愈合1 1 手术加固修复，骨骼置换手术加固修复，骨骼置换2 2，死亡风险增加，死亡风险增加32%32%3 3骨放疗骨放疗患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗患者
3、发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行4 4 骨髓抑制、血细胞减少、肺炎骨髓抑制、血细胞减少、肺炎4 4脊髓压迫脊髓压迫顽固性的剧痛顽固性的剧痛5 5 不可逆转的瘫痪不可逆转的瘫痪6 6 止痛药慢性成瘾止痛药慢性成瘾6 6骨手术骨手术延长住院日，死亡率增加延长住院日，死亡率增加2 2，影响对原发癌治疗，影响对原发癌治疗恶性高钙血症恶性高钙血症 心衰，昏迷，死亡心衰，昏迷，死亡1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky et al. J Orthop Tr
4、auma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, France. Abstract 1265.; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol. 2004.骨转移如果不经治疗，SRE将严重威胁肿瘤患者n = 250 患者, %46%22%34%5%4%随机对照试验中安慰剂组随机对照试验中安慰剂组2121个月的结果个月的结果Rosen
5、LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.5恶性肿瘤恶性肿瘤骨骨转转移的移的治疗目标治疗目标双膦酸盐（双膦酸盐（BP）在肿瘤骨转移治疗中的地位）在肿瘤骨转移治疗中的地位8双膦酸盐治疗肺癌骨转移双膦酸盐治疗肺癌骨转移双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究研究研究研究研究药物药物药物药物研究方法研究方法研究方法研究方法患者数患者数患者数患者数结果结果结果结果Rosen et al Rosen et al (2004)(2004)1 1唑来膦酸唑来膦酸(4 (4 mg/mg/月月 vs vs 安安慰剂慰剂) )RCTRCT773 773 (n = 378 in (n = 37
6、8 in NSCLC NSCLC stratum)stratum)SRESRE发生率发生率 ( (P P = .039) = .039) 骨并发症发生率骨并发症发生率 ( (P P = .012) = .012) SREs SREs风险风险 ( (P P = .003) = .003) 至首次至首次SREsSREs时间时间 ( (P P = .009) = .009) 至首次病理性骨折时间至首次病理性骨折时间 ( (P P = .020) = .020)Piga et al Piga et al (1998)(1998)2 2口服氯曲膦酸口服氯曲膦酸(1,600 mg/d (1,600 mg/
7、d vs vs 安慰剂安慰剂) )随机对照随机对照1717无无SRESRE数据数据KPSKPS和骨痛的改善趋势和骨痛的改善趋势 镇痛药用量镇痛药用量 ( (P P = .042)= .042)Kiagia et al Kiagia et al (2006)(2006)3 3伊班膦酸伊班膦酸(4 (4 mg vs mg vs 安慰剂安慰剂) )开放、单臂开放、单臂3232无无SRESRE数据数据75% 75% 的患者镇痛药用量减少或稳定的患者镇痛药用量减少或稳定 血钙血钙 ( (P P = .03) = .03) 碱性磷酸酶碱性磷酸酶ALP (ALP (P P = NS) = NS)Kritik
8、os et al Kritikos et al (2003)(2003)4 4伊班膦酸，帕伊班膦酸，帕米膦酸米膦酸对照对照伊班膦酸伊班膦酸, 5, 5帕米膦酸帕米膦酸, 5, 5无无SRESRE数据数据 镇痛药用量和血钙镇痛药用量和血钙 ( (P P .05) .05)Rankovic et al Rankovic et al (2002)(2002)5 5帕米膦酸帕米膦酸(30 - (30 - 60 mg vs 60 mg vs 基线基线) )开放、单臂开放、单臂2020无无SRESRE数据数据60% 60% 的患者疼痛缓解的患者疼痛缓解1. Rosen LS, et al. Cancer.
9、 2004;100(12):2613-2621; 2. Piga A, et al. J Exp Clin Cancer Res. 1998;17(2):213-217; 3. Kiagia M, et al. Anticancer Res. 2006;26(4B):3133-3136; 4. Kritikos K, et al. J Clin Oncol. 2005;23(16 suppl):798s. Abstract 8283; 5. Rankovic B, et al. Vojnosanit Pregl. 2002;59(1):33-36. 9随机化分组09 个月核心分析21 个月最终
10、分析唑来膦酸 4 mg ，1 1次次/ 3/ 3周周+ 每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg安慰剂 ，1 1次次/ 3/ 3周周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mgn = 250 根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层n = 266n = 266唑来膦酸 8mg ，1 1次次/ 3/ 3周周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg艾朗治疗NSCLC和其他实体瘤骨转移的III 期临床研究(011研究)Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.n = 25710艾朗降低SR
11、E的发生率和次数患者, %Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.每年SRE#发生次数唑来膦酸 4mg安慰剂2.711.74 NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究，接受唑来膦酸或安慰剂治疗，1次/3周，21个月50% 的患者为NSCLC，7% 为SCLCP = .012P .05*SREs:未包含高钙血症#SREs:包含高钙血症11050100150200250300至首次放疗时间至首次病理性骨折的时间至首次SRE的时间艾朗艾朗艾朗艾朗 延缓至首次延缓至首次SREsSREs的时间的时间236 天155 天29
12、4 天161 天132 天93 天唑来膦酸 4 mg (n = 257)安慰剂 (n = 250)P = .009P = .020P = .0581 天133 天39 天Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621. Novartis data on file (palliative radiation).SREs:包含高钙血症12多事件分析-艾朗显著降低SRE风险唑来膦酸疗效更好安慰剂疗效更好P值风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）.003.016NSCLC和其他实体瘤1 NSCLC2 00.2 0.4 0.6 0.8
13、11.2 1.4 1.6 1.82风险降低31%32%0.6930.6751. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. Belch A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:761. Abstract 3058.13双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移1501研究：日本人群乳腺癌骨转移研究：日本人群乳腺癌骨转移 (艾朗艾朗vs. 安慰剂安慰剂)多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组艾朗（唑来膦
14、酸） 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月n = 114n = 114安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n = 114（ n=228 ）Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321主要疗效终点：艾朗（唑来膦酸）组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SREs发生率，次/年艾朗组安慰剂组艾朗显著降低SREs年发生率RR:0.57P=0.016Kohno N, et a
15、l. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321 43%艾朗 治疗显著减少各种SREs风险艾朗艾朗 4 mg (n = 114)安慰剂安慰剂 (n = 113)P = .001Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321.艾朗 显著降低SREs发生危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风险有利于艾朗有利于安慰剂有利于安慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P 值.5941%Kohno N,
16、 et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321艾朗 显著降低平均复合BPI疼痛评分较较基基线变线变化的平均化的平均值值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周*0*减轻骨痛增加骨痛*P 3,000 3,000患者在随机、对照临床研究中用药（患者在随机、对照临床研究中用药（21-2421-24个月）个月） 长期安全性研究（平均治疗长期安全性研究（平均治疗3.63.6年）证明唑来膦酸具有良好年）证明唑来膦酸具有良好的耐受性的耐受性2 2 静脉用双膦酸盐的安全性静脉用双膦酸盐的安全性 首次给药时可有短暂、可控制的流感样症状首次给药
17、时可有短暂、可控制的流感样症状 肾功能与给药剂量和速度有关肾功能与给药剂量和速度有关 下颌骨坏死（下颌骨坏死（ONJONJ）：在肺癌的发生率低于乳腺癌和多发性骨髓瘤）：在肺癌的发生率低于乳腺癌和多发性骨髓瘤3 31. Novartis, data on file; 2. Ali SM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3434-3437; 3. Mehrotra B and Ruggiero S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;515:356-360.22双膦酸盐的适应症高钙血症乳腺癌多发性骨髓瘤前列腺癌肺癌
18、及其他实体瘤氯屈膦酸帕米膦酸唑来膦酸 伊班膦酸欧洲批准= 北美+欧洲=在美国，所有的前列腺癌患者都会恶化，包括使用激素治疗的患者Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: and . Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and .n双膦酸盐治疗可以获益的恶性肿瘤骨转移患者
19、(如延长预期存活时间，改善患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸n其他双膦酸盐没有推荐2008国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤指南M. Aapro, et al. Annals of Oncology. 2008;19:420-4322010年恶性肿瘤骨转移及 骨相关疾病临床诊疗专家共识中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2010年n唑来膦酸是目前全球唯一获批恶性肿瘤骨转移治疗适应症的双膦酸盐。有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨性和成骨性）引起的SREs，治疗骨转移引起的骨相关事件双膦酸盐的最佳治疗方案 在确诊骨转移之后即开始艾朗治疗，显著延缓SREs发生Hatoum H T,et a
20、l. Cancer. 2008;113:14381445.确诊后立即用艾朗治疗(n=414)确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631)至SREs发生时间（天）P0.0001P0.054546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析艾朗使用频率和SREs发生率的关系艾朗显著降低SRE再次发生风险Adapted from Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer. 2004;6(3):170-174.P.0009.308既往发生SRE(n = 347)既往无 SRE(n = 156)00.2 0.4 0.6 0.811
21、.2 1.4 1.6 1.82风险降低31%23%0.6880.774既往发生过既往发生过SRESRE患者再次发生患者再次发生SRESRE的风险，是未发生过的风险，是未发生过SRESRE的患者的的患者的1.41.4倍倍( (P P = .036) = .036)风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）唑来膦酸疗效更好安慰剂疗效更好28规律使用艾朗更大程度降低SREs风险每月SREs发生率Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.48%P0.05P0.0563%4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24
22、.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系规律使用的定义为艾朗使用4mg每3-4周一次长期规律、使用艾朗更大程度降低SREs风险每月发生SREs发生率(%)Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:14381445.规律使用的定义为艾朗使用4mg每3-4周一次4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析艾朗使用频率和SREs发生率的关系早期、规律、长期治疗一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。建议对于开始使用双膦酸盐的患者，应持续用药直到患者的一般情况显著下降或患者不能耐受，但一般情况下不应少于6个月2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识总 结恶性肿瘤骨转移一旦发生恶性肿瘤骨转移一旦发生SRESRE，将会严重威胁到，将会严重威胁到生命生命恶性肿瘤骨转移需要早期诊断和治疗，择泰恶性肿瘤骨转移需要早期诊断和治疗，择泰是目是目前唯一获得肺癌骨转移适应症的双膦酸盐前唯一获得肺癌骨转移适应症的双膦酸盐艾朗艾朗应用应尽早开始，治疗应规律应用应尽早开始，治疗应规律, ,长期长期唑来膦酸的抗肿瘤作用可能延长了恶性肿瘤骨转唑来膦酸的抗肿瘤作用可能延长了恶性肿瘤骨转移患者生存移患者生存 ，期待更多前瞻性临床研究加以验证，期待更多前瞻性临床研究加以验证3233谢 谢 ！
