细胞信号转导与肿瘤

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1、细胞信号转导、细胞信号转导、 生长因子与肿瘤生长因子与肿瘤I.I.细胞癌变的机制细胞癌变的机制正常细胞正常细胞癌细胞癌细胞肿瘤肿瘤？基因学说基因学说1902年年Boveri提出：提出：癌细胞起源于一个染色体含量癌细胞起源于一个染色体含量不平衡的细胞不平衡的细胞Gene theory基因学说基因学说1928年年Bauer系统地提出系统地提出:正常细胞正常细胞基因突变基因突变引起癌变引起癌变Gene theory致癌致癌因素因素DNADNA结构改结构改变（突变）变（突变）细胞细胞癌变癌变依依 据据癌细胞有染色体畸变和异常癌细胞有染色体畸变和异常许多化学致癌物可损伤许多化学致癌物可损伤DNA物理因素

2、可损伤物理因素可损伤DNA致癌变致癌变多数化学致癌物为致突变剂多数化学致癌物为致突变剂许多恶性肿瘤为单克隆起源许多恶性肿瘤为单克隆起源基因学说基因学说Gene theory基因外学说基因外学说Epigenetic theory致癌致癌因素因素基因表达基因表达调控失常调控失常异常表型异常表型（癌变）（癌变）认为认为基因调控失常基因调控失常致细胞癌变致细胞癌变*表现型癌变表现型癌变基因外学说基因外学说Epigenetic theory依依 据据突变与癌变不一样突变与癌变不一样一些恶性肿瘤可以逆转一些恶性肿瘤可以逆转细胞癌变是一个反分化过程细胞癌变是一个反分化过程蛙肾癌细胞核移入去核正常蛙肾癌细胞核

3、移入去核正常 蛙卵可得到正常蝌蚪蛙卵可得到正常蝌蚪启动子表观遗传学修饰启动子表观遗传学修饰/ /基因调基因调控控主要类型主要类型: :TW03-EBV:EBNA1(+) but LMP1(-)乙酰基化乙酰基化 acetylation甲基化甲基化 methylationThe putative 3p21 TSG Blu is epigenetically regulated in NPC. Expression of BluDetected by RT PCRPromoter methylationExamined by MSP.癌基因癌基因-抑癌基因学说抑癌基因学说Huebner and To

4、daro (1969)提出提出癌基因学说癌基因学说 细胞癌基因细胞癌基因 抑抑癌癌基因基因激活激活失活失活 细胞癌变细胞癌变协同统一学说协同统一学说理化性致癌物理化性致癌物病毒性致癌物病毒性致癌物癌基因激活癌基因激活抑癌基因失活抑癌基因失活细胞癌变细胞癌变To et al., 2004鼻咽癌发病的分子模型鼻咽癌发病的分子模型II.信号转导与肿瘤信号转导与肿瘤u细胞信号转导的概念细胞信号转导的概念u细胞信号转导的途径细胞信号转导的途径u正常细胞主要信号转导途径正常细胞主要信号转导途径G蛋蛋白白效效应应器器IP3 -Ca2+DGcAMPPKACaM.PK PKCTPKMAPKJAKGCcGMPPK

5、G胞质胞质受体（受体（TF）NORas途径途径P.TF生理生理效应效应激激素素等等生长生长因子因子细胞细胞因子因子甾甾激素激素u细胞信号转导的概念细胞信号转导的概念u细胞信号转导的途径细胞信号转导的途径u细胞信号转导的基本成份细胞信号转导的基本成份u细胞信号转导的基本成份细胞信号转导的基本成份细胞外因子细胞外因子n细胞膜受体细胞膜受体n联结蛋白联结蛋白nG G 蛋白蛋白n效应分子效应分子n第二信使分子n第二信使的下游分子生长因子生长因子以刺激细胞生长为特征的多肽以刺激细胞生长为特征的多肽受体都具有受体都具有酪酪氨酸激酶活性氨酸激酶活性特异性特异性: : 每一种生长因子都有与之对应的受体每一种生

6、长因子都有与之对应的受体多义性多义性: : 与受体结合后能激多种不同的转导通路与受体结合后能激多种不同的转导通路家族性家族性: :交叉性交叉性细胞外因子细胞因子细胞因子最主要的家族有白介素最主要的家族有白介素, , 血细胞刺激因子血细胞刺激因子, , 干扰素干扰素. .受体不具有激酶活性受体不具有激酶活性肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TNFR I, p55TNFR II, p75激素激素, ,神经递质神经递质其它分子其它分子n细胞膜受体细胞膜受体G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体与与G G 蛋白偶联蛋白偶联, , 通过后者触发胞内信使系统通过后者触发胞内信使系统配体与受体结合配体与受体结合暴露结合位点暴

7、露结合位点结合结合G G蛋白蛋白G G蛋白与蛋白与GTPGTP形成形成G Ga a-GTP-GTP复合物复合物胞内效应器胞内效应器酪酪氨酸激酶受体氨酸激酶受体蛋白蛋白酪酪氨酸激酶联系的受体氨酸激酶联系的受体细胞因子受体细胞因子受体粘附因子受体粘附因子受体n联结蛋白联结蛋白SH2 domainSH3 domainDeath domain含有特殊结构含有特殊结构, 使不同功能的蛋白质形成复合体使不同功能的蛋白质形成复合体特异性地结合特异性地结合酪酪氨酸氨酸识别和结合脯氨酸富集识别和结合脯氨酸富集区区PH区区 从从Pleckstrin蛋白结构蛋白结构G蛋白功能蛋白功能, PIP2nG G 蛋白蛋白n

8、效应酶效应酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶结合结合GTP/GDP, GTP/GDP, 水解水解GTP, GTP, 偶联膜受体和胞内效应分子偶联膜受体和胞内效应分子ATP 环化为环化为cAMP第二信使第二信使把胞外第一信使的信息转换为胞内把胞外第一信使的信息转换为胞内第二信使的酶第二信使的酶磷脂酶磷脂酶C:phospholipase C水解膜磷脂水解膜磷脂产生第二信使甘油二脂产生第二信使甘油二脂(DAG), (DAG), 三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)(IP3)n效应酶效应酶n第二信使分子第二信使分子环核苷酸环核苷酸肌醇磷脂衍生物肌醇磷脂衍生物Ca2+Ca2+及钙调蛋白及钙调蛋白ATPcAMPACPK

9、AIII增殖, 转化生长抑制, 分化GTPcGMPG-PK(PI(4,5)P2)PLCPI3+DAGPKCGC靶细胞内信息分子靶细胞内信息分子n第二信使的下游分子第二信使的下游分子主要为蛋白激酶主要为蛋白激酶: 如如PKA, G-PK, PKC, TPK, MAPK, JAK功能功能: :ProteinProtein-PNTPNDP效应效应底物分子构象改变底物分子构象改变, , 活化活化/ /抑制其它激酶抑制其它激酶, , 代谢酶代谢酶, ,转录因子转录因子u细胞内几条主要的信号细胞内几条主要的信号转导通路转导通路环核苷酸类信号转导系统环核苷酸类信号转导系统由受体由受体, G蛋白蛋白, 腺苷酸

10、环化酶等组成腺苷酸环化酶等组成G蛋蛋白白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMP磷酸肌醇信号转导系统磷酸肌醇信号转导系统钙和钙调蛋白系统钙和钙调蛋白系统侧链带有侧链带有Ca+Ca+结合部位结合部位活化的活化的CaMCaM可激活多种酶可激活多种酶PIP2PLCIP3DAGCa+Ca+释放释放PKCPI-3-K信号转导途径The different isoforms of the Class I PI3Ks are activated by different receptors,tyrosine kinase, antigen, and

11、integrin receptors for the Class IA family, and G protein couple receptors (GPCR) for the Class IB family. The PI3Ks phosphorylate the PIP2 lipid to generate the second messenger, PIP3, which is involved in the signal transduction driving several cell processes. 酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统受体型受体型TPK介导的介导的CST途

12、径途径TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶靶蛋白蛋白磷酸化磷酸化靶靶基因基因转转 录录PI3KPKCIP3Ca2+DGPLC受体受体TPK途径途径非受体型非受体型: JAK : JAK 激酶激酶u致癌物致癌与信号转导致癌物致癌与信号转导信号转导信号转导理化性理化性致癌物致癌物DNADNA损伤损伤基因基因突变突变细胞细胞癌变癌变直接作用直接作用肿瘤肿瘤形成形成u致癌物致癌与信号转导致癌物致癌与信号转导致癌物致癌物DNADNA损伤损伤非非DNADNA损伤损伤信号转导信号转导途径激活途径激活基因表基因表达改变达改变DNADNA复制复制保真度降低保真度降低遗传遗传不稳定不稳定基因突基因突变形

13、成变形成辐射、化学性辐射、化学性DNA 损伤剂损伤剂rasRafMAPKKMAPKMAPKKJNKKJNK转录因子转录因子癌细胞增殖与信号转导异常癌细胞增殖与信号转导异常myc、fos、junsisint-2erb-Bsrcrasrafmos生长生长因子因子TPK靶靶基因基因转转 录录-Grb2-SosRasRafMAPKu细胞信号转导分子与肿瘤细胞信号转导分子与肿瘤血小板源生长因子血小板源生长因子PDGF表达过度表达过度PDGFPDGF由由A, B A, B 两条多肽组成的二聚体两条多肽组成的二聚体B B链与癌基因链与癌基因v-sisv-sis具有具有93%93%的同源性的同源性肿瘤细胞大量

14、产生肿瘤细胞大量产生PDGF, PDGF, 表达其受体表达其受体, , 导致导致恶性增殖恶性增殖v 生长因子表达异常生长因子表达异常v 生长因子表达异常生长因子表达异常Int-2表达成纤维细胞生长因子表达成纤维细胞生长因子癌基因癌基因INT-2INT-2编码成纤维细胞生长因子编码成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF)相关多肽相关多肽FGFFGF大量产生具有癌蛋白的细胞效应大量产生具有癌蛋白的细胞效应人人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤等肿瘤纤维肉瘤等肿瘤sis异常表达异常表达v 生长因子表达异常生长因子表达异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMA

15、PKsisint-2靶靶基因基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因转录因子子磷磷 酸酸 化化v 生长因子受体类表达生长因子受体类表达异常异常erb-B表达变异型的表达变异型的EGF受体受体生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKerb-B靶靶基因基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化v 生长因子受体类表达异常生长因子受体类表达异常人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤过度表达卵巢肿瘤过度表达EGF受体受体卵巢癌过度表达卵巢癌过度表达PDGF受体受体Src基因表达酪氨酸蛋白基因表达酪氨酸蛋白激酶（激酶（T

16、PK）v 酪氨酸蛋白激酶表达酪氨酸蛋白激酶表达异常异常v 酪氨酸蛋白激酶表达酪氨酸蛋白激酶表达异常异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsrc靶靶基因基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化v信号转导分子类表达信号转导分子类表达异常异常rasras基因突变表达变异的基因突变表达变异的RasRas蛋白蛋白mos、raf基因表达丝基因表达丝/苏苏 氨酸蛋白激酶氨酸蛋白激酶(STK)v信号转导分子类表达异常信号转导分子类表达异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKrasrafmos靶靶基因基因转转 录录肿瘤失控肿

17、瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化v 核内蛋白表达核内蛋白表达异常异常myc、fos、jun基因表达转录基因表达转录因子活性蛋白因子活性蛋白v 核内蛋白表达异常核内蛋白表达异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶靶基因基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化myc、fos、jun癌细胞增殖与信号转导异常癌细胞增殖与信号转导异常生长生长因子因子TPK靶靶基因基因转转 录录-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2erb-Bscrrasrafmyc、fos、junmos肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长癌细胞凋亡与信号转导异常癌细胞凋亡与信号转导异常细胞细胞癌变癌变增殖失控增殖失控肿瘤形成肿瘤形成凋亡凋亡抑制抑制Bcl-2基因表达增加基因表达增加P53基因突变或缺失基因突变或缺失信号信号转导转导The end