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1、DPP-4抑制剂比较篇抑制剂比较篇CV-1209-ON-03301在中国已经上市的在中国已经上市的DPP-4抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀化学名：化学名：7-（3R）-3-氨基氨基-1-氧氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基三氟苯基）丁基-5，6，7，8-四氢四氢-3-（三氟甲（三氟甲基）基）-1，2，4-三唑酮三唑酮4，3-a吡嗪磷酸盐（吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物）一水合物维格列汀维格列汀化学名化学名：(S)-1-2-(3-羟基金刚烷羟基金刚烷-1-氨基氨基)乙酰基乙酰基吡咯烷吡咯烷-2-腈腈沙格列汀沙格列汀化学名：化学名：(1S,3S,5S)-2-(2S)-2-氨氨基基-2-(3-羟基羟基
2、-1-金刚烷基金刚烷基)-1-羰基羰基乙基乙基-2-氮杂双环氮杂双环3.1.0己烷己烷-3-腈，腈，一水合物一水合物ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648658,2010.DPP-4抑制剂的相似点和不同点抑制剂的相似点和不同点DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:718.不同点不同点相似点相似点化学结构化学结构选择性选择性(体外实验体外实验)代谢代谢(改变改变/未改变；代谢产物有未改变；代谢产物有/无活无活性性)清除清除(肾肾/肝肝)药效药效(治疗剂量治疗剂量)给药频率给药频率(每天一次每
3、天一次/两次两次)特殊人群应用特殊人群应用(如肝如肝/肾功能不全肾功能不全)疗效疗效(HbA1c下降下降)耐受性耐受性安全性安全性目目录录PK/PDDPP-4选择性选择性药物间相互作用药物间相互作用疗效疗效安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂的吸收和分布抑制剂的吸收和分布沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀达峰时间达峰时间(h)121-41.75最大药物浓度最大药物浓度224ng/mL817250ng/mL24565
4、.7ng/mL药物曲线下面积药物曲线下面积278ngh/mL7.91.22mol/h1090280ngh/mL生物利用度生物利用度(%)2758785蛋白结合率蛋白结合率(%)210389分布容积分布容积(L)21511983070.516.12.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648658.沙格列汀与沙格列汀与DPP-4酶亲和力高酶亲和力高沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀剂量剂量(mg)25mg每天一次每天
5、一次100mg每天一次每天一次50mg每天两次每天两次与与DPP-4结合结合方式方式2共价键共价键非共价键非共价键共价键共价键IC50(nmol/ml)20.5183.5Ki(nM)31.32.6(活性代谢产物活性代谢产物)1318T1/2(min)5023(活性代谢产物活性代谢产物)3.52600270DPP-977555032DPP-2500005550100000FAP40005550285FAP：成纤维细胞激活蛋白：成纤维细胞激活蛋白1.DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:718.2.KirbyM,etal.ClinSci(Lo
6、nd).2009;118(1):31-41.与与DPP-4相反，相反，DPP-4抑制剂对抑制剂对DPP-8和和DPP-9的亲和力是很低的的亲和力是很低的2尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选择性稍弱，方面的选择性稍弱，然然而，由于而，由于DPP8/9定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证待验证1不同不同DPP-4抑制剂的抑制剂的DPP-4选择性选择性受多种因素影响，可比性较差受多种因素影响，可比性较差KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):
7、31-41.在体内，治疗剂量的在体内，治疗剂量的DPP-4抑制抑制剂是否能够抑制剂是否能够抑制DPP-8和和DPP-9的活性仍不清楚的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用标准值得注意的是，由于未使用标准化的化的DPP-4酶测定方法，不同酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的可能是存在差异的由于由于Ki随着温度而升高，环境温随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产生不同的度和生理温度可能会产生不同的数据数据临床实践中，并未发现临床实践中，并未发现DPP-4抑制剂治疗与抑制剂治疗与DPP-8和和DPP-9活性抑制相关的不良反活性抑制相关的不良反应应
8、KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.近期动物研究，抑制近期动物研究，抑制DPP-8和和DPP-9未发现相关的不良反应未发现相关的不良反应在高剂量组，一次剂量给药后在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为小时血药浓度为5729nM，分别比，分别比DPP-8和和DPP-9抑制系数高抑制系数高7倍和倍和60倍，然而：倍，然而：毒性研究期间，无动物死亡毒性研究期间，无动物死亡未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脱毛和胃肠道炎症侵润未发现脱毛和胃肠道炎症侵润体
9、重体重(g)脾脏重脾脏重量量(g)脾脏重脾脏重量量(%体体重重)血小板血小板计数计数(K/l)网织红网织红细胞百细胞百分比分比红细胞红细胞计数计数(M/l)血红蛋血红蛋白浓度白浓度(g/dl)对照组对照组31370.670.030.220.01832244.30.68.10.114.80.150mg/kg/d31160.650.020.220.01790384.30.58.10.114.80.2250mg/kg/d318100.600.010.200.01824284.00.48.80.2*14.90.2900mg/kg/d301110.630.030.210.01838323.50.49.3
10、0.2*14.90.2*P0.05vs.对照组；对照组；*P0.01vs。对照组。对照组BurkeyBF,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2008;10:10571061CD-1小鼠小鼠(每组每性别各每组每性别各20只只)或或Wistar大鼠大鼠(每组每性别各每组每性别各10只只)强制给予维格列强制给予维格列汀，小鼠剂量汀，小鼠剂量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠剂量，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预，干预13周周第第12周检测血药浓度，第周检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用周评估药物毒性作用DPP-4选择性选
11、择性结论结论体外研究显示，体外研究显示，DPP-4抑制剂对抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于的亲和性远低于DPP-4，不同，不同DPP-4抑制剂之间可比性较差抑制剂之间可比性较差DPP-4和和DPP-8、9的细胞定位不同的细胞定位不同治疗剂量的治疗剂量的DPP-4抑制剂是否抑制抑制剂是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚活性尚不清楚临床实践中，未发现临床实践中，未发现DPP-4抑制剂治疗与抑制剂治疗与DPP-8、9活性抑制相关的不良反应活性抑制相关的不良反应近期的动物研究表明，抑制近期的动物研究表明，抑制DPP-8和和DPP-9活性不会导致相关不良反应活性不会导致相关不良反应目录目录PK/PDD
12、PP-4选择性选择性药物间相互作用药物间相互作用疗效疗效安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较体外研究显示，沙格列汀只是体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。不是其诱导剂。因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率除率沙格列汀不是沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导
13、剂，酶的抑制剂和诱导剂，只是只是P450酶的底物酶的底物沙格列汀说明书SuH,etal.DrugMetabDispos.2012;40(7):1345-56.沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学学沙格列汀说明书沙格列汀说明书沙格列汀沙格列汀在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：二甲双胍二甲双胍地高辛地高辛辛伐他汀辛伐他汀地尔硫卓地尔硫卓酮康唑酮康唑沙格列汀未明显改善上沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学述药物的药代动力学沙格列汀与沙格列汀与C
14、YP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐应将沙格列汀剂量限制在应将沙格列汀剂量限制在2.5mg沙格列汀说明书仅与仅与CYP3A4/5强抑制剂强抑制剂(如酮如酮康唑康唑)合用时合用时与与CYP3A4/5酶诱导剂酶诱导剂(如利福平如利福平)、中度、中度CYP3A4/5酶抑制剂酶抑制剂(如如地尔硫卓地尔硫卓)合用时合用时不推荐调整沙格列汀的剂量不推荐调整沙格列汀的剂量目录目录PK/PDDPP-4选择性选择性药物间相互作用药物间相互作用疗效疗效安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全
15、性全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂和其他抑制剂和其他OAD疗效相当疗效相当荟萃分析：二甲双胍控制不佳的荟萃分析：二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者型糖尿病患者加用加用DPP-4抑制剂与加用其他降糖药物疗效相当抑制剂与加用其他降糖药物疗效相当在二甲双胍控制不佳的在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用型糖尿病患者加用其他降糖药物降低其他降糖药物降低HbA1c效果的效果的Meta分析分析磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-
16、1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1c基线的变化差异(%,95%CI)治疗MTC评估(95%CI)有益治疗有益安慰剂药物药物研究研究基线基线HbA1c(%)剂量剂量治疗治疗时间时间HbA1c(%)FPG(mmol/l)沙格沙格列汀列汀Defronzoetal,20098.02.5、5或者或者10mg/天天24周周-0.72至至-0.83-0.86至至-1.28磺脲磺脲类类Naucke
17、tal.20098.4格列美脲格列美脲4mg/天天26周周-1.0-1.3Hamannetal,20088.0在首个在首个12周内，格周内，格列本脲列本脲5mg/天和天和格列齐特格列齐特80mg/天天,分别渐增至分别渐增至15mg/天天和和320mg/天天52周周-0.86-2.25Charbonneletal,20058.53格列齐特格列齐特80-320mg/天天104周周-0.77-1.1Risticetal,20077.55格列齐特格列齐特80-240mg/天天52周周-0.14-0.69Ferranninietal,20097.3格列美脲格列美脲4.5mg/天天(平均平均)52周周-0
18、.53-1.14吡格吡格列酮列酮Einhometal,20009.8630-45mg/天天16周周Charbonneletal,20058.7-8.815-45mg/天天104周周-0.89-1.8Bollietal,20088.430mg/天天24周周-0.98-2.1罗格罗格列酮列酮Hamannetal,20088.0在首个在首个12周从周从4mg/天天渐增至渐增至8mg/天天52周周-0.78-2.29Scottetal,20087.78mg/天天18周周-0.79-1.35阿卡阿卡波糖波糖Halimietal,20008.6100mg,每天三次每天三次26周周-0.7-1.0Phill
19、ipsetal,20038.05100mg,每天两次每天两次24周周-0.05+0.08二甲双胍控制不佳的患者二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他加用沙格列汀与其他OAD疗效相当疗效相当Shomalietal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(1):47-62.25.HbA1c自自基基线线平平均均改改变变(%)时间时间(周周)沙格列汀沙格列汀+二甲双胍二甲双胍(n=423)格列吡嗪格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍(n=423)一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍(稳定剂量稳定剂量1500mg/d)控制不佳的控制不佳的T2D
20、M患者，随机加用沙格列汀患者，随机加用沙格列汀5mg/d或格列吡嗪或格列吡嗪5-20mg/d治疗治疗52周周+52周延长期。周延长期。本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效沙格列汀联合二甲双胍降糖疗效沙格列汀联合二甲双胍降糖疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久若组间差异的若组间差异的95%CI两端的上限两端的上限0.35%，则，则结论为非劣效结论为非劣效沙格列汀和其他沙格列汀和其他DPP-4抑制剂疗效相当抑制剂疗效相当一一 项项 三三 期期 临临 床床 、 多多 中中 心心 、 随随 机机 双双 盲盲
21、 、 非非 劣劣 效效 性性 研研 究究 ， 入入 选选 801例例T2DM(HbA1c:6.510%)的的成成年年患患者者，接接受受沙沙格格列列汀汀5mg(N=403)或或西西格格列列汀汀100mg(N=389)治疗治疗18周，比较这两种药物的有效性周，比较这两种药物的有效性沙格列汀联合二甲双胍沙格列汀联合二甲双胍降低降低HbA1C的疗效不劣于西格列汀的疗效不劣于西格列汀AndrJ.Scheen,etal.DiabetesMetabResRev2010;26:540549.HbA1c沙格列汀沙格列汀+二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍n334343基线均值基线均值(%)7.6
22、87.69沙格列汀沙格列汀5mg+二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍校正后校正后HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化(%)HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化(%)沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前治疗前8周出现周出现HbA1C降低，并一直降低，并一直保持到研究结束保持到研究结束时间时间(周周)组间差异组间差异0.09%95%Cl(-0.01%,0.20%)沙格列汀联合二甲双胍疗效沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于西格列汀联合二甲双不劣于西格列汀联合二甲双胍胍若组间差异的若组间差异的95%CI两端的上限两端的上限0.3%，则结，则结论为非
23、劣效论为非劣效28Setareadescriptor|Sublevel1沙格列汀沙格列汀与其他与其他DPP-4抑制剂的降糖疗效相当抑制剂的降糖疗效相当HbA1c(%)*西格列汀西格列汀1(100mgod或或50mgbid)维格列汀维格列汀2(50mgbid)沙格列汀沙格列汀3(5mgod)阿洛列汀阿洛列汀4(25mgod)利拉列汀利拉列汀5(5mgod)单一疗法单一疗法-0.6-1.0-0.7-0.8-0.4联合治疗联合治疗-0.7-0.8-1.2-0.9-0.7*校正后校正后HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化数据有限数据有限od：每天一次；：每天一次；bid：每天两次：每天两次Rob
24、ertaBaetta,etal.Drugs.2011;71(11):1441-1467.1.数据来源于至少数据来源于至少17个临床对照试验，纳入超过个临床对照试验，纳入超过10000名成年患者，试验周期为名成年患者，试验周期为12-104周。周。2.数据来源于超过数据来源于超过20个随机临床试验，纳入超过个随机临床试验，纳入超过20000名患者，试验周期为名患者，试验周期为12-104周。周。3.数据来源于数据来源于10个临床试验，纳入超过个临床试验，纳入超过7000名患者，试验周期为名患者，试验周期为12-76周。周。4.数据来源于数据来源于6个个26周的临床试验，纳入周的临床试验，纳入28
25、94名患者。名患者。5.数据来源于数据来源于4个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。29Setareadescriptor|Sublevel1MichaelANauck,etal.JournalofDiabetesInvestigation.2010;1:24-36.二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他与其他DPP-4抑制剂降低抑制剂降低HbA1c疗效相当疗效相当8.07.79.38.47.97.90.50.0-0.5-1.0-1.5-2.01500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg
26、/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天+50mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1847mg/天天+12.5mg/天天1847mg/天天+25mg/天天1500mg/天天+2.5mg/天天1500mg/天天+5mg/天天1500mg/天天+10mg/天天西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀阿洛列汀阿洛列汀沙格列汀沙格列汀安慰剂安慰剂HbA1c(%)基线基线HbA1c(%)Charbonneletal.2006Scottetal.2007Razetal.2008Bosietal.2007Naucketal.2009DeFronzoe
27、tal.2009沙格列汀有效沙格列汀有效降低降低HbA1c，疗效与其他疗效与其他DPP-4抑制剂抑制剂相当相当24周周18周周30周周24周周26周周24周周1500mg/天天1500mg/天天1500mg/天天1500mg/天天DPP-4抑抑制制剂剂降降低低HbA1c约约为为0.5-1.0%二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他与其他DPP-4抑制剂降低抑制剂降低FPG疗效相当疗效相当DPP-4抑抑 制制 剂剂 降降 低低F P G约约 为为15-30mg/dl(0.83-1.67mmol/l)MichaelANauck,etal.JournalofDia
28、betesInvestigation.2010;1:24-36.24周周18周周30周周24周周26周周24周周200-20-40-60-80-100FPG(mg/dl)西格列汀西格列汀阿洛列汀阿洛列汀安慰剂安慰剂维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀Charbonneletal.2006Scottetal.2007Razetal.2008Bosietal.2007Naucketal.2009DeFronzoetal.2009沙格列汀有效沙格列汀有效降低降低FPG，疗，疗效与其他效与其他DPP-4抑制剂相当抑制剂相当1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg
29、/天天1500mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1500mg/天天+50mg/天天1500mg/天天+100mg/天天1847mg/天天+12.5mg/天天1847mg/天天+25mg/天天1500mg/天天+2.5mg/天天1500mg/天天+5mg/天天1500mg/天天+10mg/天天1500mg/天天1500mg/天天8.07.79.38.47.97.9基线基线HbA1c(%)1500mg/天天1500mg/天天药物药物研究研究基线基线HbA1c(%)剂量剂量治疗时间治疗时间HbA1c(%)沙格列沙格列汀汀Defronzoetal,20098.02.5、5或者或者10mg/
30、天天24周周-0.72至至-0.83西格列西格列汀汀Scottetal,20087.8100mg/天天18周周-0.73Charbonneletal,20068.0100mg/天天24周周-0.70Razetal,20089.3100mg/天天30周周-1.0维格列维格列汀汀Bosietal,20078.450或或100mg/天天24周周-0.5或或-0.9Ferraninietal,20097.3150mg一次一次,每天每天两次两次52周周-0.44Bollietal,2008100mg/天天24周周-0.88二甲双胍控制不佳的患者二甲双胍控制不佳的患者加用加用沙格列汀与其他沙格列汀与其他D
31、PP-4抑制剂抑制剂疗效相当疗效相当Shomalietal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(1):47-62.32.目录目录PK/PDDDP-4选择性选择性药物间相互作用药物间相互作用疗效疗效安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂联合二甲双胍抑制剂联合二甲双胍不增加低血糖风险不增加低血糖风险0.0010.010.1110100中位数的比值比中位数的比值比(95%CI)治疗治疗MTC评估评估(95%C
32、l)磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂抑制剂-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂GLP-1类似物类似物基础胰岛素基础胰岛素双相胰岛素双相胰岛素8.22(4.5,16.63)8.59(3.34,25.20)1.10(0.54,2.27)1.05(0.56,2.21)0.39(0.01,6.67)1.12(0.33,3.90)5.20(1.48,21.46)11.02(3.48,40.43)有益有益治疗治疗有益有益安慰剂安慰剂SU、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加沙格列汀长期治疗，沙格列汀长期治疗，低血糖风险显著
33、低于格列吡嗪低血糖风险显著低于格列吡嗪沙格列汀沙格列汀+二甲二甲双胍双胍N=428格列吡嗪格列吡嗪+二甲二甲双胍双胍N=430沙格列汀沙格列汀+二甲二甲双胍双胍N=428格列吡嗪格列吡嗪+二甲二甲双胍双胍N=430低血糖发生率低血糖发生率(%)低血糖发生率低血糖发生率(%)治疗治疗52周周治疗治疗104周周p5年研究）CAROLINA利格列汀的心血管安全性研究l2010年11月启动；活性对照剂(格列美脲)l至首次出现主要心血管事件的时间(6000高CV风险的患者;5年研究)TECOS评价西格列汀的心血管结局研究l2008年12月启动l至第一次出现复合CV结果的时间(14000例患者;记录CV疾
34、病;4年或直到出现13000个主要终点)EXAMINE阿格列汀与标准治疗在患有2型糖尿病和急性冠脉综合征的患者中比较心血管结局研究l2009年09月启动l至首次出现主要心血管事件的时间(5400例急性冠脉综合征患者;5年)目录目录PK/PDDPP-4选择性选择性药物间相互作用药物间相互作用疗效疗效安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂抑制剂肾功能不全肾功能不全肝功能不全肝功能不全轻度轻度(80CrCl50ml/min)中度中度(5
35、0CrCl30ml/min)重度重度(30CrCl19ml/min)轻轻/中度中度重度重度沙格列汀沙格列汀1 剂量调整剂量调整(1/2剂剂量量)剂量调整剂量调整(1/2剂剂量量) (中度患者需中度患者需谨慎谨慎)不推荐使用不推荐使用西格列汀西格列汀2 剂量调整剂量调整(1/2剂剂量量)剂量调整剂量调整(1/4剂剂量量) 缺乏缺乏临床用药经临床用药经验验维格列汀维格列汀3 临床研究中经验有限临床研究中经验有限不推荐使用不推荐使用不推荐使用不推荐使用包括给药前包括给药前ALT或或AST大大于正常值上限于正常值上限(ULN)3倍的倍的患者患者使用前应对患者进行肝功使用前应对患者进行肝功能检测，了解基
36、线情况。能检测，了解基线情况。第一年使用时，需每三个第一年使用时，需每三个月测定一次患者肝功能，月测定一次患者肝功能，此后定期检测此后定期检测肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者不同不同DPP-4抑制剂的适用情况抑制剂的适用情况1.沙格列汀产品中文说明书沙格列汀产品中文说明书2.西格列汀产品中文说明书西格列汀产品中文说明书3.维格列汀产品中文说明书维格列汀产品中文说明书41Setareadescriptor|Sublevel1目录目录PK/PDDPP-4选择性选择性药物间相互作用药物间相互作用疗效疗效安全性安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性低血糖，体重增加和心血管安全性)特殊人群治疗的有效性与
37、安全性特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂抑制剂所属公司所属公司全球获批情况全球获批情况沙格列汀沙格列汀百时美百时美-施贵施贵宝宝与阿斯利康与阿斯利康联合开发联合开发FDA：2009年年7月月31日获日获FDA批准批准EMA：2009年年10月月1日获日获EMA批准批准中国：中国：2011年年5月以商品名月以商品名“安立泽安立泽”获准进入中国市场获准进入中国市场西格列汀西格列汀默沙东默沙东FDA：2006年年10月月16日获日获FDA批准批准EMA：2007年年3月月21日获日获EMA批准批准2中国：中国：2009年年11月以商品
38、名月以商品名“捷诺维捷诺维”进口中国进口中国维格列汀维格列汀诺华诺华FDA：未获批：未获批EMA：2008年年11月获月获EMA批准批准3中国：中国：2011年年8月月15日以商品名日以商品名“佳维乐佳维乐”进入中国市场进入中国市场DPP-4抑制剂全球获批情况抑制剂全球获批情况1.Onglyza,saxagliptin.EPARsummaryforthepublic.2.2.Januvia,sitagliptin.EPARsummaryforthepublic.3.Galvus,vildagliptin.EPARsummaryforthepublic.适适应应症症沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列
39、汀维格列汀维格列汀单药治疗单药治疗*两药两药联合联合与二甲双胍联用与二甲双胍联用与与SU联用联用与与TZD联用联用与胰岛素联用与胰岛素联用三药三药联合联合与与SU+二甲双胍联用二甲双胍联用#与与TZD+二甲双胍联用二甲双胍联用与胰岛素与胰岛素+二甲双胍联用二甲双胍联用*2011年年12月月15日欧盟日欧盟CHMP接受维格列汀单药治疗接受维格列汀单药治疗适应证建议。适应证建议。不同不同DPP-4抑制剂的全球适应症抑制剂的全球适应症1.ONGLYZA(saxagliptin)tablets.InitialU.S.Approval:2009.2.Onglyza,saxagliptin.EPARsum
40、maryforthepublic.3.JANUVIA(sitagliptin)TabletsInitialU.S.Approval:2006.4.Januvia,sitagliptin. EPARsummaryforthepublic.5.Galvus,vildagliptin.EPARsummaryforthepublic.#临床研究已经完成临床研究已经完成SU：磺脲类：磺脲类TZD：噻唑烷二酮：噻唑烷二酮不同不同DPP-4抑制剂的中国适应症抑制剂的中国适应症1.沙格列汀产品中文说明书沙格列汀产品中文说明书2.西格列汀产品中文说明书西格列汀产品中文说明书3.维格列汀产品中文说明书维格列汀产品
41、中文说明书适适应应症症沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀单药治疗单药治疗两药两药联合联合与二甲双胍联用与二甲双胍联用与与SU联用联用与与TZD联用联用与胰岛素联用与胰岛素联用三药三药联合联合与与SU+二甲双胍联用二甲双胍联用与与TZD+二甲双胍联用二甲双胍联用与胰岛素与胰岛素+二甲双胍联用二甲双胍联用SU：磺脲类：磺脲类TZD：噻唑烷二酮：噻唑烷二酮45Setareadescriptor|Sublevel1总结总结沙格列汀沙格列汀强效、持久、特异性的强效、持久、特异性的DPP-4抑制剂抑制剂一天一次给药，维持全天一天一次给药，维持全天24小时对小时对DPP-4酶活性的抑制作用酶活性的抑制作用药物相互作用少药物相互作用少有效降糖：与其他有效降糖：与其他OAD或或DPP-4抑制剂疗效相当抑制剂疗效相当安全性良好：低血糖发生率低、不影响体重；且不增加心血管事件发生风安全性良好：低血糖发生率低、不影响体重；且不增加心血管事件发生风险险轻度肝肾功能不全患者无需调整剂量，中轻度肝肾功能不全患者无需调整剂量，中/重度肾功能不全患者剂量减半重度肾功能不全患者剂量减半经经FDA、EMA、SFDA批准，适用于批准，适用于T2DM的单药与联合治疗的单药与联合治疗谢谢！谢谢！47Setareadescriptor|Sublevel1
