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1、学习提要学习提要n复习凝血和抗凝血过程的动态平衡复习凝血和抗凝血过程的动态平衡n重点掌握肝素、双香豆素、抗栓药（抗血小板药和重点掌握肝素、双香豆素、抗栓药（抗血小板药和纤维蛋白溶解药）作用特点、作用机制、临床应用纤维蛋白溶解药）作用特点、作用机制、临床应用及用药注意事项。及用药注意事项。n了解止血药的作用及其应用。了解止血药的作用及其应用。n一般了解抗贫血药叶酸、维生素一般了解抗贫血药叶酸、维生素B12的作用、作用的作用、作用机制和应用机制和应用自学。自学。u 血液的流动性与凝固性的调节：血液的流动性与凝固性的调节：r 概述概述凝血与抗凝机制；凝血与抗凝机制；纤维蛋白溶解系统与抗纤溶机制纤维蛋
2、白溶解系统与抗纤溶机制u 重要因子：重要因子：内源性内源性Protein C & S: Va, VIIIa, XaAT-III: IIa, IXa, Xa, XIa, XIIaHemostasis内源性凝血系统内源性凝血系统(Intrinsic)外源性凝血系统外源性凝血系统(Extrinsic) Ka aa HMW-KHMW-K Pre-K aa a aCa2+ +PL+ PF3 aaa + +Ca2+ + PLaaCa2+(凝血酶原）凝血酶原） a(a(凝血酶）凝血酶）I （纤维蛋白原）（纤维蛋白原） I (可溶性可溶性)I （难溶性纤维蛋白）（难溶性纤维蛋白）aaKaaCa2+ + Ca2
3、+ +PL肝素和肝素和AT-灭活的因子灭活的因子香豆素类抑制的因子香豆素类抑制的因子r 血栓形成血栓形成 Thrombosisu血管壁损伤、内皮细胞的损伤，抗栓能力减弱血管壁损伤、内皮细胞的损伤，抗栓能力减弱 动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、 高血压、免疫反应高血压、免疫反应u血液成分改变，血小板活化、凝血因子激活、血液成分改变，血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成纤维蛋白形成u血流状态的改变：缓慢、停滞、局部形成涡流血流状态的改变：缓慢、停滞、局部形成涡流u血栓形成过程血栓形成过程血小板黏附血小板黏附-活化聚集活化聚集-血液凝固、纤维蛋白
4、形成血液凝固、纤维蛋白形成Chemical mediatorsReleased by plateletsPlatelets cover and adhere to exposed subendothelial surface+Activation of coagulation factors in plasmaProthrombin (II)Thrombin (IIa)Fibrinogen(I)Fibrin1234Formation of a hemostatic plugDamage to vessel expose collagen to subendotheliumPlatelet ad
5、hesion and release of granulesPlatelet aggregation and formation of fibrin plug132TXA2TXA2AspirinAAPGG2, PGH2PlateletTXATXA22 binds to receptors on other platelets binds to receptors on other platelets thereby initiating release of additional thereby initiating release of additional aggregating agen
6、ts.aggregating agents.DAGIP3ATPcAMP5-AMPDipyridamolePGI25-HTADPBalance between levels of PGIBalance between levels of PGI22 and and TXATXA22 influences whether platelet influences whether platelet aggregates or circulates freelyaggregates or circulates freelyllHealthy, intact Healthy, intact endothe
7、lium releases endothelium releases PGIPGI22 into plasma. into plasma.llPGIPGI2 2 binds to platelet binds to platelet membrane receptors membrane receptors causing synthesis of causing synthesis of cAMPcAMP.llcAMPcAMP inhibits release inhibits release of granules containing of granules containing agg
8、regating agents.aggregating agents.llThrombin, TXA2 and Thrombin, TXA2 and exposed collagen cause release exposed collagen cause release of AA from platelet membrane.of AA from platelet membrane.llTXA2 is synthesized from AA TXA2 is synthesized from AA and released from the platelet.and released fro
9、m the platelet.llThis pathway is inhibited by This pathway is inhibited by aspirin.aspirin.EndothelialcellsCollagen fibersGranules血管壁损伤血管壁损伤胶原暴露胶原暴露内源性凝血内源性凝血过程启动过程启动颗粒释放颗粒释放血小板血小板粘附粘附ADP花生四烯酸花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2IIacAMPATPACPLA2纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白COX血小板内血小板内血管壁内血管壁内纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶XIIa，Ka，激活因子，激活因子SK，
10、UK，t-PA溶解溶解血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集抑制抑制+ +三、抗血小板药三、抗血小板药（Antiplatelet drugs）q 抗栓药抗栓药（Antithrombotic drugs）一、抗凝血药一、抗凝血药（Anticoagulants）二、纤维蛋白溶解药二、纤维蛋白溶解药 (Fibrinolytics)r 抗栓药抗栓药（antithrombotic drugs）一、抗凝血药一、抗凝血药（Anticoagulants）v 肝素肝素 Heparinv 水蛭素水蛭素 Hirudinv 香豆素类香豆素类 Coumarin二、纤维蛋白溶解药二、纤维蛋白溶解药 (Fibrinoly
11、tics)v 链激酶链激酶: : Streptokinasev 尿激酶尿激酶: : Urokinasev 组织型纤维蛋白溶酶原激活剂组织型纤维蛋白溶酶原激活剂: : t-pA, (Human tissue-type plasminogen activator)一、化学：一、化学：强酸性，具强负电荷（抗凝作用基础）。强酸性，具强负电荷（抗凝作用基础）。 特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。二、体内过程：高极性，大分子二、体内过程：高极性，大分子静脉注射给药。静脉注射给药。 抗凝血药抗凝血药 (Anticoagulants)肝素肝素 ( (Heparin
12、)注射用抗凝血药注射用抗凝血药GlcNsulfateGlcNsulfateGlcNsulfateIdUAsulfateIdUAGlcUAGlcNAc三、体内、体外均有抗凝作用。三、体内、体外均有抗凝作用。Sensitivity of coagulation screening tests to factor deficiencyFig. Effects of TET and FAN on the human plasma coagulation time.v部分激活血凝素时间部分激活血凝素时间 activated partial thromboplastin time (APTT): : 内源
13、凝集途径内源凝集途径. .Cephaline; CaCl2v凝血素时间凝血素时间 prothrombin time (PT): 外源凝集途径外源凝集途径.C.Calcium-thromboplastinv凝血酶时间凝血酶时间 thrombin time (TT): : 纤维素形成的作用纤维素形成的作用T Thrombin增增强强AT-的的作作用用 ( (灭灭活活凝凝血血因因子子a、a、a、a、a、Ka、纤溶酶纤溶酶).).肝素肝素- -AT-凝血因子凝血因子复合物（灭活以上各因子复合物（灭活以上各因子).).【机制】【机制】肝素的辅助因子肝素的辅助因子AT-III低分子量肝素低分子量肝素 （L
14、MWH）Low Molecular Weight Heparin1 1、只能与、只能与AT-III结合结合只灭活只灭活a。2 2、T heparin3 3、应用同、应用同heparin，自发性出血不良反应少，自发性出血不良反应少. .临床应用：自学u No Heparinu With HeparinActive clotting factors(IIa, IXa, Xa, XIIa, XIIIa)(Serine residue)Active clotting factors(IIa, IXa, Xa, XIIa, XIIIa)(Serine residue)Antithrombin III(a
15、rginine-residue)Inactive factorsInactive factorsSlowRapid口服抗凝血药口服抗凝血药香豆素类香豆素类( (Coumarin) & 华法林华法林( (Warfarin)阻阻止止维维生生素素K的的活活化化，干干扰扰肝肝脏脏中中凝凝血血因因子子、及及抗抗凝凝血血蛋蛋白白C和和S的的 - -羧羧化化生生成成的的凝血因子只有抗原性，没有凝血活性。凝血因子只有抗原性，没有凝血活性。 抗凝血药抗凝血药 (Anticoagulants)【机制】【机制】自学！自学！CoumarinDicoumarinWarfarinV-kO2v 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓
16、塞性疾病: :左旋华发林比右旋高左旋华发林比右旋高4 4倍。倍。序贯疗法：开始序贯疗法：开始1 1、2 2日内先用肝素，再用华发林维持日内先用肝素，再用华发林维持治疗。治疗。 u 应监测应监测 Prothrombin time (PTT)【临床应用】【临床应用】香豆素类体外无效。香豆素类体外无效。显效时间较长。显效时间较长。2 2）广谱抗菌素：抑制肠道菌丛产生维生素）广谱抗菌素：抑制肠道菌丛产生维生素K K；3 3）肝功能）肝功能，凝血因子合成，凝血因子合成。降低香豆素类抗凝作用的药物：肝药酶诱导剂降低香豆素类抗凝作用的药物：肝药酶诱导剂(加速双香豆素类灭活加速双香豆素类灭活); 苯巴比妥，苯
17、妥英钠，苯巴比妥，苯妥英钠，利福平。利福平。增强香豆素类抗凝作用的药物：增强香豆素类抗凝作用的药物： 1 1）乙酰水杨酸，保泰松：竞争与血浆蛋白结合；）乙酰水杨酸，保泰松：竞争与血浆蛋白结合；【药物相互作用药物相互作用】与纤溶酶原结合成复合物与纤溶酶原结合成复合物 激活纤溶酶原激活纤溶酶原 血栓溶解。血栓溶解。 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 Fibrinolytics 链激酶链激酶（Streptokinase，SK）【作用及机制作用及机制】【应用应用】治疗血栓栓塞性疾病（新鲜血栓）。治疗血栓栓塞性疾病（新鲜血栓）。【禁忌症禁忌症】出血性疾病，新近创伤，消化道溃疡，正在愈合出血性疾病，新近创伤，
18、消化道溃疡，正在愈合的伤口，严重高血压者禁用。的伤口，严重高血压者禁用。类似于链激酶。类似于链激酶。不同点：没有抗原性，不引起链激酶样的过敏不同点：没有抗原性，不引起链激酶样的过敏反应；可直接激活纤溶酶原。反应；可直接激活纤溶酶原。选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。出血出血并发症少见。并发症少见。 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 Fibrinolytics 尿激酶尿激酶 (urokinase)组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂（human tissue-type plasminogen activator，t-pA）【作用机制作用机制】【作用及机制作用
19、及机制】纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶与纤维蛋白结与纤维蛋白结合的纤溶酶原合的纤溶酶原a aKaKa(+(+) )(+)(+)链激酶链激酶 - -纤溶酶原复合物纤溶酶原复合物尿激酶尿激酶(+)(+)(+)(+)氨甲苯酸，氨甲环酸氨甲苯酸，氨甲环酸(-(-) )纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位组织型纤溶酶原组织型纤溶酶原激活因子（激活因子（t-t-pApA）(+)(+)凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原降解产物降解产物纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物r 促凝血药促凝血药 Coagulants维生素维生素K; ; 血浆
20、血浆 Human plasma; VIII 浓缩剂浓缩剂; 冷沉淀剂冷沉淀剂 Cryoprecipitate; 凝血酶凝血酶 Thrombin;醋酸去氨加压素醋酸去氨加压素 Desmopressin acetate氨甲苯酸氨甲苯酸 Aminomethylbenzoic acid, PAMBA氨甲环酸氨甲环酸 Tranexamic acid, AMCHA, 凝血酸凝血酸纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶与纤维蛋白结与纤维蛋白结合的纤溶酶原合的纤溶酶原a aKaKa(+(+) )(+)(+)链激酶链激酶 - -纤溶酶原复合物纤溶酶原复合物尿激酶尿激酶(+)(+)(+)(+)氨甲苯酸，氨甲环酸氨甲苯酸，氨
21、甲环酸(-(-) )纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位组织型纤溶酶原组织型纤溶酶原激活因子（激活因子（t-t-pApA）(+)(+)凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原降解产物降解产物纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物三、抗血小板药三、抗血小板药（Antiplatelet drugs）v 环氧酶抑制剂：阿司匹林；环氧酶抑制剂：阿司匹林；v 增加血小板内增加血小板内cAMP的药物：双嘧达莫（潘生丁）的药物：双嘧达莫（潘生丁）v 抑制抑制ADP活化血小板和活化血小板和GPIIb/IIIa受体干扰药物受体干扰药物: : 噻氯
22、吡啶噻氯吡啶 Ticlopidine (抵克立得抵克立得) )v 凝血酶抑制剂：水蛭素凝血酶抑制剂：水蛭素；v 血小板膜血小板膜GP IIb/IIIa受体拮抗剂：阿昔单抗受体拮抗剂：阿昔单抗v 前列环素前列环素 PGI2q 抗栓药抗栓药（Antithrombotic drugs） 阿司匹林阿司匹林 (Aspirin): 环氧酶抑制环氧酶抑制剂剂1 1）防治外周血管手术后血栓形成：）防治外周血管手术后血栓形成：小剂量小剂量(40 -80 (40 -80 mg/ /日日): ): 抑制血小板的抑制血小板的COXTXA2 抑制血小板聚集，防止血栓形成。抑制血小板聚集，防止血栓形成。注注注注：大剂量：
23、大剂量(300 (300 mg/ /日日) ) 或长期应用或长期应用 抑制血管内皮抑制血管内皮细胞中细胞中COX PGI2 生成生成 促进血小板聚集促进血小板聚集 。应用：应用：作用：作用：COXAcO-COXInactiveAcO-+AAPGG2TXA2r Effect of aspirin on AA pathway“FDA “FDA 和和EMEA EMEA 重拳出击非甾体抗炎药重拳出击非甾体抗炎药”伐地考昔；塞来考昔（伐地考昔；塞来考昔（ celecoxib celecoxib ， 西乐葆，西乐葆，CelebrexCelebrex）标签上增加心血管（）标签上增加心血管（CVCV）、胃肠道
24、）、胃肠道（GIGI）和皮肤不良反应的黑框警示）和皮肤不良反应的黑框警示辉瑞公司; 默克公司美国美国FDA: COX-2FDA: COX-2抑制剂存在致心血管不良反应的作用。抑制剂存在致心血管不良反应的作用。欧洲欧洲EMEA: EMEA: 缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有COX-2COX-2抑抑制剂，有心脏病危险因素，如高血压、高血脂、糖尿病和制剂，有心脏病危险因素，如高血压、高血脂、糖尿病和吸烟者和外周动脉疾病的病人使用吸烟者和外周动脉疾病的病人使用COX-2COX-2抑制剂要谨慎等。抑制剂要谨慎等。 u 英国英国星期日泰晤士报星期日泰晤士报8月月21日报
25、道，美日报道，美国默沙东公司生产的关节炎镇痛药国默沙东公司生产的关节炎镇痛药“万络万络”可可能导致全球能导致全球6万人死亡。而就在此前的万人死亡。而就在此前的8月月19日，日，美国一家法院判定默沙东公司向一名美国一家法院判定默沙东公司向一名“万络万络”使用者的家属赔偿使用者的家属赔偿2.53亿美元。法院认为，亿美元。法院认为，“万络万络”导致这名服用者于导致这名服用者于2001年年5月心脏病突月心脏病突发死亡。发死亡。 r 增加血小板内增加血小板内cAMP的药物的药物【应用应用】u 抑制抑制PDEcAMP抑制血小板聚集；抑制血小板聚集；u 促进促进PGI2合成，促进其活性；合成，促进其活性；u
26、 激活腺苷激活腺苷激活激活AC cAMP；u 轻度抑制血小板轻度抑制血小板COX TXA2 双嘧达莫双嘧达莫 (dipyridamole ，潘生丁潘生丁persantin)【药理作用药理作用】抑制血小板聚集（在体内外均有抗血栓作用）。抑制血小板聚集（在体内外均有抗血栓作用）。血栓形成及栓塞性疾病。血栓形成及栓塞性疾病。 抑制抑制ADP活化血小板的药物活化血小板的药物抵克立得抵克立得（Ticlid)【作用作用】抑制以下过程：抑制以下过程：【机制机制】ADP使血小板使血小板GPIIb/IIIa（receptor）暴露暴露 与纤维蛋白与纤维蛋白（ligand）结合结合 血小板聚集。血小板聚集。强效抗
27、血小板药，抑制聚集和粘附。强效抗血小板药，抑制聚集和粘附。【作用作用】 血小板血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂阿昔单抗阿昔单抗 Abciximab (阿伯西马）阿伯西马）（GP IIb/IIIa的单克隆抗体的单克隆抗体）封闭封闭GP IIb/IIIa受体受体 抑制纤维蛋白抑制纤维蛋白与此受体结合与此受体结合 抑制血小板的聚集。抑制血小板的聚集。水蛭素（水蛭素（Hirudin)【作用作用】抑制凝血酶抑制凝血酶（IIa）的活性。的活性。【应用】【应用】【应用】【应用】主要用于预防主要用于预防PTCA术后冠脉的再堵塞。术后冠脉的再堵塞。Plaque DisruptionProcoag
28、ulant ActivityPlatelet Adhision and ActivationCollagenvWFPlatelet AggregationConformational Activation of GPIIb/IIIaTXA2Thrombin InhibitorsThrombinADPTiclopidine ClopidogrelAspirinGPIIb/IIIa Antagonists Sites where common antiplatelet drug therapies work r 作用于造血系统的药物作用于造血系统的药物红细胞生成素红细胞生成素 Erythropoi
29、tin （EPO）干细胞因子干细胞因子 Stem cell factor（SCF）白介素白介素 112 Interleukins （IL-112）粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 Granulocyte-macrophage colony stimulating factor （GM-CSF）粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子 Granulocyte colony stimulating factor （G-CSF）单核细胞单核细胞- -巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 Monocyte-macrophage colony stimulating factor （M-CSF）造血细胞生长因子造血细胞生长因子造血细胞生长因子造血细胞生长因子r 抗贫血药抗贫血药 Antianemia drugs 铁制剂：铁制剂：Ferrous sulfate、Iron dextran、 Ferric ammonium citrate叶酸类叶酸类 Folic acid维生素维生素B12右旋糖苷右旋糖苷 Dextran70、40、20、10代血浆代血浆r 血容量扩充药血容量扩充药 自学自学
