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1、LOGO改善紫杉醇药效问题方法之文献综述讲解LOGO单击此处添加标题简要回顾文献讲解思考讨论Page 2LOGO简要回顾药效问题药效问题解决方法解决方法结构修饰结构修饰和改造和改造2-OH紫杉醇水溶性差药物输送药物输送体系体系Page 3LOGO文献介绍 Paclitaxel drug delivery systems Expert Opin. Drug Deliv. (2013) 10(3):325-340 2012：4.869 Page 4LOGO文献介绍Page 5LOGO文章重点 紫杉醇是治疗癌症最有效的广谱化疗药物之一。然而由其水溶性差，严重的副作用限制了紫杉醇的临床应用 有几种紫杉
2、醇给药系统已经得到批准，如Abraxane（白蛋白结合紫杉醇纳米），lipusu （紫杉醇脂质体注射液）和Genexol-PM （聚乳酸聚乙二醇胶束PTX） 紫杉醇的前体药物（PTX化学衍生物）和其他纳米给药系统（PTX物理包封）的发展有望替代有毒辅料聚氧乙烯蓖麻油，通过改变药物的药代动力学和生物分布显著增加药物疗效 先进的药物输送系统，如胶束，脂质体，可生物降解固体聚合物纳米粒子，纳米水凝胶和树枝状聚合物，已经展开深入研究，以实现缓释、可控和靶向的PTX给药系统Page 6LOGO 可生物降可生物降解聚合物解聚合物纳米纳米涵盖内容介绍介绍观点观点Page 7LOGOIntroduction文
3、章目的文章目的研究现状研究现状存在的问题存在的问题临床应用和临床应用和发展历史发展历史从SLNs、DES等八个角度进行介绍最新进展NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前药和给药系统治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用临床应用和临床应用和发展历史发展历史治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌临床应用和临床应用和发展历史发展历史存在的问题存在的问题水溶性差，非特异性，佐药的毒副作用存在的问题
4、存在的问题研究现状研究现状NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前药和给药系统研究现状研究现状文章目的文章目的从SLNs、DES等八个角度进行介绍最新进展文章目的文章目的临床应用和临床应用和发展历史发展历史临床应用和临床应用和发展历史发展历史治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌临床应用和临床应用和发展历史发展历史临床应用和临床应用和发展历史发展历史治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌临床应用和临床应用和发展历史发展历史临
5、床应用和临床应用和发展历史发展历史治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症，Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌，1994批准用于乳腺癌临床应用和临床应用和发展历史发展历史Page 8LOGO 前药前药 前药前药 基于大分子型前药 刺激响应型前药 靶向型前药穿过药物屏障型前药 联合用药型前药可解决PTX低溶解、低渗透、口服吸收差、不稳定、无靶向等问题通过化学键相连，重复性好、质量可控、大分子前药可实现自组装 Page 9LOGO血脑屏障口服胃肠道吸收屏障联合或多功能前药热敏PH敏感光响应透过屏障型前药刺激响应型前药 聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物
6、 超支化聚醚酯 聚乙二醇 肝素基于大分子型前药靶向型前药联合用药型前药多糖肿瘤特异性抗原过度表达的受体腺病毒Page 10LOGO基于大分子型前药n基于大分子型前药可以提高药物的代谢动力学参数，通过EPR效应促进肿瘤组织对药物的吸收Page 11LOGO基于大分子型前药大分子型前药 7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前为止最为成功的前药 N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-结合PTXHeparin-PTX亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTXAUC为PTX的四倍可降解，安全性高于PT
7、X水溶，可实现三倍于PTX的有效载量140-180nm琥珀酰肝素PTX,增强靶向选择性50-120nm,耐受剂量三倍于PTX，在小鼠体内，可根治一些肿瘤Page 12LOGOPage 13LOGO亲水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTXPage 14LOGO刺激响应型前药种类： PH敏感、还原性敏感、酶敏感、光敏感非树枝状前药树枝状前药由两种不同的连接基团组成（酯和二硫键）三嗪树枝状PHPH敏感：敏感：酯键、酰胺键的水解，O-N分子内酰基转移酶敏感酶敏感：以氨基酸或多肽为连接臂，酶的水解作用树枝状结构，可实现不同靶向，成像和治疗成分的同时承载。二硫键可与内源性还原剂作用，断裂，使胞内药物浓度高于
8、血管药物浓度1000倍Page 15LOGO靶向型前药靶向型前体过度表达的受体或配体肿瘤组织亲和性成分GLUTs特异性抗原多糖结合前药 EPR效应被动靶向和整合素主动靶向如v3抗原PGA-PTX-E-c (RGDfK)2 腺病毒增强靶向性，降低毒性腺病毒纳米粒在肿瘤细胞过度表达，多糖可增强水溶性和靶向性单克隆抗体-PTX抗表皮生长因子受体抗体MAD-PTXPage 16LOGO多糖结合前药多糖结合前药： EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX （EMC: epsilon-maleimidocap-royl PABC: p-aminobenzyloxyc
9、arbonyl）maleimidePTX-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC断键部位由前列腺特定抗原切断Development of a novel prodrug of paclitaxel that is cleaved by prostate-specific antigen: an in vitro and in vivo evaluation study Eur J Cancer 2010 46(18) Page 17LOGO腺病毒纳米粒n腺病毒纳米粒：n无修饰纳米粒： 腺病毒介导紫杉醇纳米粒 n叶酸等修饰的纳米粒 1、叶酸-腺病毒-琥珀酸酐-PTX (
10、FA-Ad-Suc-PTX） 2、叶酸-腺病毒-ICG02-谷氨酸-PTX (FA-Ad-ICG02-Glu-PTX) 叶酸修饰可以增强MDA-MB-23荷瘤小鼠肿瘤靶向性，延长滞留时间Page 18LOGO穿过药物屏障型前药穿过药物屏障型前药二十二碳六烯酸-紫杉醇（DHA-PTX） 共轭亚油酸-紫杉醇（CLA-PTX）DHA为人体必需脂肪酸，容易被肿瘤细胞吸收，药物分布时间长，耐受性好抑制癌细胞增殖和血管生成增强PTX的抗肿瘤作用，促进药物穿过血脑屏障Page 19LOGO联合用药型前药紫杉醇与阿霉素联合用药肿瘤组织内半胱氨酸蛋白酶过度表达，可释放药物；前药体积大，水溶性高Page 20LO
11、GO混合前药胶束Page 21LOGO聚合胶束聚合胶束超分子核-壳结构纳米颗粒-生育酚琥珀酸PTX疏水改性壳聚糖胶束（cs-tos） NK105PTX-脱氧胆酸-N,O-羟乙基壳聚糖胶束（DHC）Genexol-PM Nanoxel-PM 20-430nm,以聚天冬氨酸为亲水部分203nm,可开发为口服给药系统载药量高，封装性好最大耐药量可提高三倍，提高药物分布浓度未来，多功能胶束有望解决肿瘤耐药性，降低副作用 mPEGPLA-PTX 已进入临床期实验 MPEGPDLLA装载多烯紫杉醇Page 22LOGO靶向胶束两性聚合物水溶性嵌段 脂溶性嵌段脂溶性药物自组装连接抗体Page 23LOGO
12、- -生育酚琥珀酸酯疏水改性壳聚糖（生育酚琥珀酸酯疏水改性壳聚糖（CS-CS-TOSTOS）该聚合物在水性介质中自行聚合，临界胶该聚合物在水性介质中自行聚合，临界胶束浓度为束浓度为5.8103 mg/ml.平均粒径约平均粒径约78nm，紫杉醇被包埋在分子或无定形状紫杉醇被包埋在分子或无定形状态的胶束。体外细胞毒性和溶血作用研究态的胶束。体外细胞毒性和溶血作用研究发现此递送系统的有效性和安全性发现此递送系统的有效性和安全性-生育酚琥珀酸酯羧甲基壳聚糖碳二甲胺（EDC)Page 24LOGO脂质体n脂质体按照不同的直径大小以及内囊数目可分为以下几种类型：直径小于100nm 的小单层脂质体（smal
13、l unilamellar vesicles, SUV）；直径大于 100nm 的大单层脂质体（large unilamellar vesicles, LUV）；多层同心的多层脂质体（multilamellar vesicles, MLV）；非同心多囊泡脂质体（multivescular liposomes, MVL）等Page 25LOGO脂质体脂质体 Lipusu第一个紫杉醇脂质体注射液LEP-ETU由1,2 -二油酰锡-丙三基-3-胆碱磷酸(DOPC)和胆固醇、双磷脂酰甘油摩尔比比例：90:5:5EndoTAG-11,2 -二油酰-三甲基铵(DOTAP),DOPC and PTX 摩尔比
14、 :50:47:3聚电解质包覆脂质体组成的PTX阴离子聚丙烯酸涂布PTX-阳离子脂质体Page 26LOGO固体脂质纳米粒 n 固体脂质纳米粒（SLN）的研究起始于20世纪90年代，其是新型的亚微粒胶体给药系统，是一种以室温下为固态的天然的或合成的脂质或类脂。 1 、提高对水溶性抗癌药物的包封率 2 、改进药物的控释速率和释放程度 3 、避免SLN被网状内皮系统清除 Page 27LOGO固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒（SLNs）泊洛沙姆F68F68 - SLNBrij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）- SLNSLN作为药物制剂克服P-gp介导的多药耐药（MDR）羟丙基-环糊精紫杉醇固体脂质纳米粒P
15、age 28LOGO生物降解聚合物纳米粒子生物降解聚合物纳米粒子d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)乳化聚D，L-乳酸-共-乙醇酸（PLGA)包合物TPGS-b-PCL-ran-PGA两分子嵌段共聚物纳米载体Page 29LOGOPage 30LOGO树枝状大分子n 树状大分子作为药物载体具有大容量的有效载荷，可结合不同的靶向，成像或小颗粒尺寸（直径2-10 nm）具有治疗作用的成分，成为多功能的输送体系，通过EPR效应促进药物在实体肿瘤部位的积累。Page 31LOGO胶束洗脱支架（DES)治疗部位：血管（动脉粥样硬化）治疗手段：植入药物，抑制血管再狭窄存在的问题：血管病变部位药物浓度低解
16、决途径：DES紫杉醇可抑制平滑肌细胞的迁移和增殖PEC /紫杉醇支架具有缓释作用，较好的生物相容性TPGS-乳化PLGA-PTX NPs有望成为第三代血管支架Page 32LOGO纳米水凝胶n 水凝胶系统是一种常用局部给药系统，广泛用于局部抗肿瘤药物，局部药物浓度高，降低治疗带来的全身性副作用 如：热敏-CLA-耦合泊洛沙姆水凝胶 透明质酸（HA）原位交联水凝胶：提高药物腹腔潴留时间和疗效。 多响应纳米水凝胶：单甲基低聚乙二醇酯（OEGA）和含有丙烯酸单体，2 -（5,5-二甲基-1,3-二杨杂环己烷-2-氧基）丙烯酸乙酯（DMDEA)，双（2 -丙烯酰氧基）二硫交叉连接的细乳液聚合物，PTX
17、包埋在凝胶和酸中，DTT刺激诱发装载的PTX快速释放。Page 33LOGOExpert Opinionn 虽然纳米药物（ Abraxane、 Genexol-PM、 Lipusu）的可行性已经得到证明，但安全性仍然是个值得注意的问题，在纳米药物毒性研究未取得重大进展之前，不会有明确的答案。一般来讲，相对于不可降解的载体，生物降解载体更具有安全性。PTX给药系统研究的前沿领域在口服给药系统、靶向药物、具有协同效应的多药给药系统和纳米药物多种治疗癌症模式。纳米药物将会改变我们制造和服用药物的方式。Page 34LOGO思考与讨论n 综合近几周对有关改善紫杉醇药效问题的解决方法的学习，思考以下问题,可能有助于我们更好的学习和参考改进方法： n 结合药物分子结构和活性特点，如何选择合适的前药载体 载体小分子载体丁二酸、丁二酸酐、戊二酸、磷酸基、氨基酸和多肽 高分子聚合物载体PEG、HPMA、壳聚糖 连接臂乙酰酯、丁二酸、庚酸、氨基酸曼尼希基、多肽、柠檬酸Page 35Thank you !Page 36
