艺研究申报资料技术要求及案例分析

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1、化学药物制剂处方及工艺研究化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析申报资料技术要求及案例分析 李李 眉眉中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所 一一. . 概概 述述( (一一) ) 创新性创新性化学药物药学研究与化学药物药学研究与技术评价的基本思路技术评价的基本思路药物研发过程中药物研发过程中认知与确认认知与确认Phase IIbPhase IIbPhase IIIPhase III 耐受性耐受性耐受性耐受性人体药动人体药动人体药动人体药动- - - - 药效药效药效药效有效性与安全性有效

2、性与安全性有效性与安全性有效性与安全性剂量剂量剂量剂量/ / / /暴露暴露暴露暴露- - - -响应响应响应响应剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整明确适应症明确适应症明确适应症明确适应症安全有效性安全有效性安全有效性安全有效性Phase IPhase IPhase IPhase IPhase IIaPhase IIaPre-ClinicalPre-ClinicalPre-ClinicalPre-Clinical有效性、毒性有效性、毒性有效性、毒性有效性、毒性药动药动药动药动- - - -药效药效药效药效 注册注册Phase IVPhase IV相对于竞争者的结果、相对于竞争者的结果、相对于竞争

3、者的结果、相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用治疗指数、规范使用治疗指数、规范使用治疗指数、规范使用对药物对药物& &疾病模型的信心疾病模型的信心不确定性不确定性 Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-32发现与认知发现与认知发现与认知发现与认知认知与确认认知与确认认知与确认认知与确认高风险高风险想法想法想法想法药物药物药物药物11-15Years发现发现发现发现探索研究探索研究探索研究探索研究充分研究充分研究充分研究充分研究I期期0 015

4、155 51010II期期III期期长周期长周期新药平均研发时间升至新药平均研发时间升至1414年年Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投资高投资5000个化合物中只有一个被批准为新的药物个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物被筛选的化合物研制研制/临床前研究临床前研究5-61-21-2I期临床试验期临床试验II期期III期期注册注册总计总计31-211-155,000-10,0005113831880219751

5、9872000药物研发时间药物研发时间每个处方药的花费每个处方药的花费（百万美元）百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年年系统复杂系统复杂v新药研发竞争新药研发竞争激烈激烈，研发投入不断，研发投入不断增加增加极低的临床前成功率（极低的临床前成功率（5 5个个/5000-10000/5000-10000个）个）极低的药品上市率（极低的药品上市率（1 1个个/5000-10000/5000-10000个）个）从研发到上市约需从研发到上市约需 11-1511-15年年的时间的时间每个药品的平均研发费用约每个药品的平均研发费用约 8 8亿美元亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉药品研发所面临的

6、上市审查愈加严厉每每1010个上市的药物，只有个上市的药物，只有3 3个能够赢利个能够赢利大量专利药到期的压力大量专利药到期的压力仿制药和创新药药学研究仿制药和创新药药学研究特点特点比较比较 仿制药仿制药 创新药创新药化合物、剂型明确化合物、剂型明确 目标的目标的不确定性不确定性 研究周期短研究周期短 研究周期长研究周期长 风险在于质量风险在于质量 风险在于安全、有效风险在于安全、有效 药学是药学是“关键性研究关键性研究” 药学是药学是“支持性研究支持性研究”创新药与仿制药药学评价的创新药与仿制药药学评价的主要主要关注点关注点仿制仿制创新创新评价目的评价目的上市质量控制上市质量控制阶段性阶段性

7、质量控制质量控制评价策略评价策略终点评价终点评价过程过程评价评价评价思路评价思路较单一的药学评价较单一的药学评价多专业多专业综合综合评价评价评价阶段评价阶段主要在临床前完成主要在临床前完成分阶段分阶段完成完成仿制药药学研究特点分析仿制药药学研究特点分析v仿制药研发总体假设仿制药研发总体假设-研制产品和已上市产品如具有相同的物质基研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础础，则就具有相同的临床疗效和安全性础v对于仿制药对于仿制药, , 药学研究是药学研究是关键性关键性研究研究制备出相同结构的化合物制备出相同结构的化合物 保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当保证原

8、料药、制剂的质量与已上市产品相当v临床研究的验证性地位临床研究的验证性地位例如固体口服制剂的生物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限弥补药学研究的局限v仿制药的研发风险主要来自药学研究仿制药的研发风险主要来自药学研究药学研究成功与否决定研发的成功与否药学研究成功与否决定研发的成功与否v仿制药药学研究的特点仿制药药学研究的特点针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成应基本完成v仿制药药学评价的特点仿制药药学评价的特点在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质

9、量可控进行评究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价价创新药药学研究特点分析创新药药学研究特点分析v创新药的研发思路创新药的研发思路-假定一个化合物针对某一适应症（或作假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险所研制药物临床应用的风险/ /利益比。利益比。 v临床研究临床研究是创新药研发的是创新药研发的“核心核心”创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是创新药的

10、开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因淘汰候选药物的主要原因 临床应用风险临床应用风险/ /利益比的评估需要依据临床研究利益比的评估需要依据临床研究数据数据v药学研究的目标药学研究的目标最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性上市产品的质量稳定性、可控性 在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？v对于创新药对于创新药, , 药学研究是药学研究是支持性支持性研究研究创新药物研究特点之一创新药物研究特点之一: :不确定性不确定性( (一一) ) 化合物的性质化合物的性

11、质 需进行大量的探索和研究工作需进行大量的探索和研究工作实例实例1.1.提高血浆中稳定性提高血浆中稳定性实例实例2. 2. 增加离解基团增加离解基团- -水溶性水溶性- -口服吸收口服吸收- -有效性有效性实例实例3. 3. 增加助溶基团增加助溶基团实例实例4. 4. 延长半衰期延长半衰期目标特征(TPP)(TPP)化合物特征临床前数据时间“桥接”-体外数据动物模型I I期临床期临床剂型剂型提高生物利用度提高生物利用度优化稳定性优化稳定性采用新的IIII期临床期临床剂型剂型不改变不改变IIII期临床期临床剂型剂型“桥接”-体外数据-人体PKPK研究最终剂量最终剂量&TPP&TPPIIIIII期

12、临床期临床剂型剂型接近上市剂型接近上市剂型适宜的生物利用度适宜的生物利用度确定的稳定性确定的稳定性( (二二) )剂型、处方和规格剂型、处方和规格选择剂型的考虑要点之一选择剂型的考虑要点之一v产品起始目标特征（产品起始目标特征（TPPTPP） -给药途径给药途径 -给药剂量给药剂量 -给药频率给药频率 -立即立即/ /维持释放维持释放 -目标分布目标分布选择剂型的考虑要点之二选择剂型的考虑要点之二v物理化学特征物理化学特征 -化学稳定性（固态和溶液中）化学稳定性（固态和溶液中） -物理稳定性（吸水性、结晶修饰、物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等）熔点等） -溶解性溶解性 -分离系数分离系数

13、-渗透性渗透性 -与其他成分的兼容性与其他成分的兼容性选择剂型的考虑要点之三选择剂型的考虑要点之三v生物利用度生物利用度 应在临床前研究中评估药物在人体内的应在临床前研究中评估药物在人体内的特性：特性： -在人体模型中使用体内药物吸收模型在人体模型中使用体内药物吸收模型 -设计一个能够预测人体内特征的动物设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子）模型（狗，猴子） 生物利用度生物利用度 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度）高血药浓度）新药的生物利用度受到下列因素的影响：新药的生物利用度受到下列因素的影响： 溶解溶解/ /吸收行为吸收行为药

14、物的药物的BCSBCS分类分类-BCS1BCS1：高溶解度，高通透性：高溶解度，高通透性BCS2BCS2：低溶解度，高通透性：低溶解度，高通透性BCS3BCS3：高溶解度，低通透性：高溶解度，低通透性BCS4BCS4：低溶解度，低通透性：低溶解度，低通透性 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度有限的生物利用度需要使用特殊剂型需要使用特殊剂型 情况情况 C: 有限的口服生物利用度有限的口服生物利用度 (通过消化道分解、快速消除等通过消化道分解、快速消除等) 情况情况 A: 无限的口服生物利用度无限的口服生物利用度 (易溶，易

15、吸收易溶，易吸收)简单的剂型，如：简单的剂型，如： 溶液溶液 将原料药装入胶囊将原料药装入胶囊 将制剂装入胶囊将制剂装入胶囊 情况情况 B: 有限的口服生物利用度有限的口服生物利用度 (难溶难溶/难吸收难吸收)需要特别方法需要特别方法/剂型，如：剂型，如： 减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒 脂质载体脂质载体(SEDDS, 微乳剂等微乳剂等) 固体分散剂固体分散剂/溶液溶液 (加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等)需要采用特殊方法，如：前体药物需要采用特殊方法，如：前体药物, 改进释放速率的剂型等改进释放速率的剂型等研究阶段研究阶段( (临

16、床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究) )剂型的选择剂型的选择-口服剂型口服剂型研究阶段研究阶段( (临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究) )剂型的选择剂型的选择-非胃肠道给药剂型非胃肠道给药剂型v化合物分子的化合物分子的稳定性稳定性是决定剂型选择策略的关键是决定剂型选择策略的关键 化学稳定性化学稳定性( (水解，氧化等水解，氧化等) ) 物理稳定性物理稳定性( (单个粒子大小，聚合度等单个粒子大小，聚合度等) ) 其他稳定性因素其他稳定性因素( (浸润，吸收，容器完整性等浸润，吸收，容器完整性等) ) 采取的策略采取的策略 使用冻干剂型使用冻干剂型 使用标准包装使用标准包装(

17、 (通常使用玻璃瓶通常使用玻璃瓶) ) v研究阶段研究阶段( (临床前研究、临床前研究、期临床期临床研究研究) )剂型的选择剂型的选择策略策略- - 目标产品特征，物理特征和生物利用度是目标产品特征，物理特征和生物利用度是选择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素选择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素 研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的稳定性稳定性 在早期临床研究中，应考虑采用生产方法在早期临床研究中，应考虑采用生产方法简单并保证快速供应的剂型简单并保证快速供应的剂型 全面开发阶段全面开发阶段(期、期、期临床研究期临床研究) )剂型的选择剂型的选择商业因素商业

18、因素目标产品特征目标产品特征 成本成本,投资投资,供应链供应链 时限时限上市剂型上市剂型活性成分特性活性成分特性工艺选择工艺选择临床数据临床数据溶解性溶解性原则原则安全、有效的剂量安全、有效的剂量吸收速率吸收速率 剂量范围剂量范围稳定性稳定性 生物利用度生物利用度固态特性固态特性 药代动力学特征药代动力学特征与其它成分的相容性与其它成分的相容性质量质量质量标准质量标准 法规要求法规要求 稳定性稳定性 工艺稳定工艺稳定v全面开发阶段全面开发阶段(期、期、期临床研究期临床研究) )剂型剂型的选择策略的选择策略- - 临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的选

19、择起主要作用选择起主要作用 确保研究阶段剂型与确保研究阶段剂型与全面开发阶段全面开发阶段剂型具有剂型具有同等疗效同等疗效 处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并 保证药品质量的稳定保证药品质量的稳定 例例1. 1. 某某1 1类创新药类创新药例例2.XXXX2.XXXX片剂片剂处方处方1 1 药物粉末药物粉末 40mg I40mg I期期处方处方2 2 胶囊剂胶囊剂 1 1、5 5、10mg I10mg I期期处方处方3 3 片剂片剂 1 1、5 5、10mg II10mg II期期处方处方4 4 片剂片剂 5mg III5mg III期期( (三三) )

20、质量研究质量研究 由于所开发化合物的性质、剂型的不确定由于所开发化合物的性质、剂型的不确定, ,带来质量研究的不确定性带来质量研究的不确定性: : - -根据化合物的结构根据化合物的结构, ,制备工艺的选择制备工艺的选择, ,对相对相关的杂质要进行定性和定量研究关的杂质要进行定性和定量研究, ,测定的方法要测定的方法要进行探索、确定和验证进行探索、确定和验证; ; - -杂质的限度需要根据药理毒理或临床的杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才能确定。虑才能确定。( (四四) ) 稳定性稳定性 面对一个全新的药物

21、其稳定性如何面对一个全新的药物其稳定性如何, ,光、温度光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知和湿度对其的影响程度如何均未知, ,需要进行深需要进行深入的研究入的研究, ,逐渐认识和了解逐渐认识和了解; ; 根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料, ,确定药品的包装确定药品的包装, ,制订产品的有效期制订产品的有效期; ; 需考虑到不同上市国家和地区的气候条件需考虑到不同上市国家和地区的气候条件, ,可可能需要进行多气候带的稳定性研究。能需要进行多气候带的稳定性研究。创新药物研究特点之二创新药物研究特点之二: : 阶段性阶段性v根据药物开发进程，分阶段推进

22、根据药物开发进程，分阶段推进- 进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和质量可控性研究的要求是不同的质量可控性研究的要求是不同的 也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制研究和安全性方面数据的支持研究和安全性方面数据的支持1.1.研究阶段研究阶段( (临床前研究、临床前研究、期临床研究期临床研究) )v这个阶段属于药物研发的初期这个阶段属于药物研发的初期, ,也是淘汰率最高也是淘汰率最高的阶段的阶段, ,一般来说这个阶段的淘汰率在一般来说这个阶段的淘汰率在85%85%以上。以上。 v 药学研

23、究特点药学研究特点: : - - 原料药用量大原料药用量大( (供动物试验供动物试验) ) - - 制剂的剂型未定且用量小制剂的剂型未定且用量小 - - 研究以研究以快快为主为主v原料药制备工艺研究原料药制备工艺研究制备工艺应有依据制备工艺应有依据, ,可可对工艺中产生的杂质对工艺中产生的杂质( (反应副产物、反应副产物、有机溶剂、重金属等有机溶剂、重金属等) )进行有效地控制进行有效地控制; ;重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构和构型、含量和杂质等和构型、含量和杂质等) ) ; ;需制备充足的原料药和制剂需制备充足的原料药和制

24、剂, ,以供药理毒理和以供药理毒理和期临床的期临床的研究研究; ;采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验证目标化合物的结构（包括构型）证目标化合物的结构（包括构型）如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例v制剂处方与工艺研究制剂处方与工艺研究 此阶段一般可采用一些工艺简单此阶段一般可采用一些工艺简单, , 影响因素少的剂型影响因素少的剂型; ;如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适应症的临床需要，则应对化合物

25、的结构进行改造，或者改变剂型或工应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工艺等艺等; ;处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验; ;制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品型质量要求的样品; ;为

26、保证临床受试者的安全与临床样品的质量为保证临床受试者的安全与临床样品的质量, ,按照法规的要求按照法规的要求, ,临床研临床研究用样品应在符合究用样品应在符合GMPGMP要求的车间生产。要求的车间生产。v质量控制质量控制 v 在此阶段的质量研究一般可采用在此阶段的质量研究一般可采用“通用通用”的方法的方法, , 按按照药典对原料药和制剂的一般要求照药典对原料药和制剂的一般要求, ,进行相关的研究进行相关的研究, ,以保以保证化合物的质量的可控。证化合物的质量的可控。重点关注影响样品安全性的项目：重点关注影响样品安全性的项目： 杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无杂质、溶剂残留、溶液的

27、颜色、无菌（无菌工艺和无菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度分布等）等分布等）等安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验证证其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善v稳定性稳定性 需设计各种条件的强制降解需设计各种条件的强制降解, ,了解原料药的降解途径了解原料药的降解途径与降解产物与降解产物, ,为原料药的包装与贮存条件的确定、为原料药

28、的包装与贮存条件的确定、 制剂剂制剂剂型与工艺的确定等提供参考。型与工艺的确定等提供参考。 由于化合物的处方工艺会发生变化由于化合物的处方工艺会发生变化, ,因此仅需提供初因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。步的稳定性研究的方案和数据。 v2. 2. 全面开发阶段全面开发阶段(期临床研究、期临床研究、期临床研究期临床研究) )v 这个阶段属于药物的全面开发阶段这个阶段属于药物的全面开发阶段, , 通过对化合物的通过对化合物的毒性和疗效的全面研究毒性和疗效的全面研究, ,对拟开发化合物的开发价值有了对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。充分的认识。v 在此阶段的研究中在此阶段的研究中,

29、,对于对于CMCCMC来说需要对药物的剂型、处来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更方、规格进行适宜的变更, ,以达到降低毒性、提高疗效的以达到降低毒性、提高疗效的目的。目的。v 如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。桥接试验。v原料药制备工艺原料药制备工艺进行工艺放大研究和工艺验证研究进行工艺放大研究和工艺验证研究 （包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产（包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围

30、；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺固定完善制备工艺v制剂处方与工艺研究制剂处方与工艺研究 该阶段该阶段, , 基本确定了药物的剂型和规格基本确定了药物的剂型和规格, , 故需要故需要对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选, , 并并进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的

31、选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）工艺步骤及可接受的操作范围） 进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺程的风险，固定完善制备工艺 临床研究用样品应在符合临床研究用样品应在符合GMPGMP要求的车间生产。要求的车间生产。v质量控制质量控制 因药物的处方工艺基本

32、确定因药物的处方工艺基本确定, ,故需进行全面的质量研究故需进行全面的质量研究工作。如工作。如: :对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究方法学研究, ,以考察方法的可行性。以考察方法的可行性。 重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进一步验证方法的可行性。一步验证方法的可行性。 根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试验结果，确定影响产品安

33、全性项目的限度，制订并不断修验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。v稳定性稳定性 三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试验和长期留样试验验和长期留样试验, ,制定合理的稳定性研究方案制定合理的稳定性研究方案 加速试验加速试验6 6个月，长期留样试验至少个月，长期留样试验至少6 6个月，以保证临个月，以保证临床试验期间样品的质量符合要求床试验期间样品的质量符合要求 在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定

34、药品的包装、贮藏条件和有效期的包装、贮藏条件和有效期v3.3.上市申请阶段上市申请阶段 经过临床前研究和临床研究经过临床前研究和临床研究, ,对药物的价值对药物的价值有了充分的认识有了充分的认识, , 可根据相关的法规和技术要可根据相关的法规和技术要求求, ,根据前期的研究结果准备申报资料根据前期的研究结果准备申报资料, ,上报审上报审批。批。重点重点关注关注: :上市药品质量控制体系上市药品质量控制体系的研究和建立的研究和建立v生产控制体系生产控制体系(GMP)(GMP) 生产工艺和生产设备生产工艺和生产设备 原材料的来源和质量控制原材料的来源和质量控制 关键中间体的质量控制关键中间体的质量

35、控制v质量标准质量标准 检测项目选择的依据检测项目选择的依据 分析方法及其验证研究分析方法及其验证研究 限度的设定限度的设定v稳定性研究稳定性研究关注关注: : 变更的支持性研究变更的支持性研究v原料药制备工艺的变更原料药制备工艺的变更- 质量对比研究（例如杂质的变化）等质量对比研究（例如杂质的变化）等v制剂处方工艺的变更制剂处方工艺的变更- 质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生物等效性研究等物等效性研究等v剂型的变更剂型的变更- 生物等效性研究等生物等效性研究等v 质控方法的变更质控方法的变更- 对比研究、方法学的研究与验证等对比研究、

36、方法学的研究与验证等v盐基、粒度、晶型的变更盐基、粒度、晶型的变更- 生物等效性研究等生物等效性研究等小 结:v创新药物的药学研究要能够支持相应阶创新药物的药学研究要能够支持相应阶段的安全性、有效性的评价，保证上市药段的安全性、有效性的评价，保证上市药品的质量可控品的质量可控 -在临床研究阶段，保证受试者的安全是药在临床研究阶段，保证受试者的安全是药学评价的学评价的关注焦点关注焦点 -变更研究要能保证研究信息的变更研究要能保证研究信息的合理合理“关联关联” -在申请上市阶段，药品质量控制体系是药在申请上市阶段，药品质量控制体系是药学学评价的核心评价的核心( (二二) ) 制剂的概念制剂的概念:

37、 :药物应用于临床必须设计处方药物应用于临床必须设计处方,加工生产加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式成为适宜于治疗或预防应用的形式,称之为称之为药物制剂。药物制剂。v药剂学的概念药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 研发中的地位研发中的地位 药品质量控制的基础药品质量控制的基础 安全有效质量可控的基础安全有效质量可控的基础处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究与其他质量控制研究的关系 处方工艺研究处方工艺研究 质量研究质量研究 稳定性研究稳定性研究药品质量控制理念的变

38、化药品质量控制理念的变化检验控制质量检验控制质量生产控制质量生产控制质量设计控制质量设计控制质量Quality by Design, Quality by Design, QbDQbD药品质量是通过检验药品质量是通过检验来控制的来控制的药品质量是通过生产过程药品质量是通过生产过程控制来实现的控制来实现的药品质量是通过良好的设药品质量是通过良好的设计而生产出来的计而生产出来的 ( (三三) )相关法规相关法规药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号） 正文：正文：生产现场检查生产现场检查 附件附件2 2： 制剂处方及工艺研究资料：应包括起始制剂处方及工艺研究资料：应包括起始

39、物料、处方筛选、生产工艺及物料、处方筛选、生产工艺及验证验证资料。资料。 SFDASFDA发布的指导原则发布的指导原则: : 化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原已有国家标准化学药品研究技术指导原则则化学药品技术标准化学药品技术标准 多组分生化药技术多组分生化药技术标准标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准标准 化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求( (试行试行) ) 多组分生化药注射剂基本技术要求多组分生化药注射剂基本技术要求( (试行试行) ) 国外技术指导原则的翻译

40、和转化国外技术指导原则的翻译和转化与原料及制备工艺相关与原料及制备工艺相关 8 8项项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原原料料药药、药药用用辅辅料料及及包包材材申申报报资资料料的的内内容容及及格格式式要求（要求（DMFDMF） 仿制药晶型研究的技术指导原则仿制药晶型研究的技术指导原则 工艺验证的一般原则和方法工艺验证的一般原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则与制剂相关与制剂相关 3 3项项口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服固体制剂溶

41、出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改改变变制制剂剂处处方方和和变变更更药药物物给给药药途途径径的的非非临临床床安安全全性评价技术指导原则性评价技术指导原则临床药理学方面的指导原则临床药理学方面的指导原则 1515项项临床研究进程中相关的指导原则临床研究进程中相关的指导原则2020项项不同治疗领域的指导原则不同治疗领域的指导原则4444项项审评质量管理规范审评质量管理规范2 2 项项 管理程序管理程序3 3项项中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件v20102010年年5 5月月5 5日发布了日发布了关于对关于对CT

42、DCTD格式申报格式申报资料征求意见的函资料征求意见的函（食药监注函（食药监注函201086201086号）号）v20102010年年9 9月月3030日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTDCTD格格式申报资料撰写要求式申报资料撰写要求 （国食药监注（国食药监注20103872010387号）号）有关事项的通知有关事项的通知: :v一、一、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2化学药品注册分类化学药品注册分类3 3、4 4、5 5和和6 6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的印发的CTDCTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床格

43、式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按试验阶段的药学资料，暂不按CTDCTD格式提交资料。格式提交资料。v二、二、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2化学药品注册分类化学药品注册分类1 1和和2 2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTDCTD格式提交资料。格式提交资料。v三、为鼓励三、为鼓励CTDCTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。作，目前拟采取以下方式。（一）按（一）按药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2 2申报资料要求申报资料要求

44、提交的生产注册申请申报资料仍予接收。提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交（二）技术审评部门将对提交CTDCTD格式申报资料的注格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。册申请单独按序进行审评。化学药品化学药品CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求vCTDCTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）格式申报主要研究信息汇总表（原料药）vCTDCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表（制剂）vCTDCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药）vCTDCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂）v各

45、资料的基本要求各资料的基本要求: :综述资料综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作研究工作, ,证明药品的质量确实是稳定、证明药品的质量确实是稳定、 可控的可控的申报资料申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等试验的实施过程及数据、图表与照片等注意掌握注意掌握-关键点关键点综述中关键点（综述中关键点（1 1）v原料药原料药制备工艺制备工艺：研发过程、工艺变化情况：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表及批次汇总表结构确证

46、结构确证：杂质的定性研究与溯源：杂质的定性研究与溯源质控质控：分析方法的验证与对照品的标：分析方法的验证与对照品的标定定稳定性稳定性：样品情况、结果的表述：样品情况、结果的表述综述中关键点（综述中关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺处方工艺：研发过程、变化情况及批：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次次汇总表（代表性批次 ）质量控制质量控制：放行标准、有关物质方法放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定可能含有的杂质、对照品的标定稳定性稳定性：上市后的承诺和方案、使用：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性中产品稳定性

47、、相容性试验相容性试验申报资料的关键点（申报资料的关键点（1 1）v原料药原料药制备工艺制备工艺：物料与中间体质控方法的必：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求艺验证的分类要求结构确证结构确证：杂质的结构确证与溯源：杂质的结构确证与溯源包材包材：检验报告、选择依据、相容性研：检验报告、选择依据、相容性研究究申报资料的关键点（申报资料的关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺研究处方工艺研究：与对照药品对比研究结：与对照药品对比研究结果（包括果（包括f2f2相似因子的比较相似因子的比较 ）、）、批分批分析汇总表、析汇总表、包材的相

48、容性研究包材的相容性研究生产工艺生产工艺：详略要求、主要设备的技术：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（参数、大生产规模的要求（1010倍量）、倍量）、工艺验证的要求与内容工艺验证的要求与内容 稳定性稳定性：中试以上规模的样品、使用中：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案 二二.制剂处方研究的技术要求制剂处方研究的技术要求和评价要点和评价要点药物制剂设计是新药研究和开发的起药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。性、稳定性和顺应性的

49、重要环节。重点关注：重点关注：1.1.剂型剂型的选择要有依据的选择要有依据 2.2.辅料辅料的筛选要优化的筛选要优化 3.3.处方处方的研究考察要全面的研究考察要全面1. 1. 剂型的选择要有依据剂型的选择要有依据主要考虑因素：主要考虑因素： (1) (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学药物的理化性质、稳定性和生物学性质性质 (2) (2) 临床治疗的需要临床治疗的需要 (3) (3) 临床用药的安全性、顺应性临床用药的安全性、顺应性 (4) (4) 工业化生产的可行性工业化生产的可行性v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定 -v制剂剂型的选择应符合制剂剂型的选择应符合化学药物制剂研化学

50、药物制剂研究基本技术指导原则究基本技术指导原则的基本要求的基本要求 选择剂型时应综合考虑选择剂型时应综合考虑: : - -药物的理化性质、稳定性和生物学特药物的理化性质、稳定性和生物学特性性 - - 临床治疗的需要临床治疗的需要 - - 临床用药的顺应性临床用药的顺应性v注射剂的剂型选择还应符合注射剂的剂型选择还应符合化学药品注射化学药品注射剂基本技术标准剂基本技术标准的规定，要根据药物的特性综的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂 - - 无菌保证水平无菌保证水平 - - 杂质的控制水平杂质的控制水平 - - 工艺的可行性工

51、艺的可行性 - - 临床使用的方便性等临床使用的方便性等v基于以上基本原则，经专家审评会议讨论基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1 1）对于注册分类）对于注册分类5 5，所改剂型的质量、稳定，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；符合临床需要的；（2 2）对于注册分类）对于注册分类6 6，所仿品种在质量可控性、，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床

52、需要的；不符合临床需要的；（3 3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。提高的。 (1)(1)药物的理化性质、稳定性药物的理化性质、稳定性 和生物学性质和生物学性质溶解度和溶解度和pKapKa最适稳定性及最终药品溶解性的要求最适稳定性及最终药品溶解性的要求粒径粒径影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度多晶性多晶性可以改变药物的溶解性。不同

53、晶型能够互相转变可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变吸湿性吸湿性吸潮可影响药品的物理结构及稳定性吸潮可影响药品的物理结构及稳定性分配系数分配系数药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解和溶出性质差和溶出性质差相容性相容性辅料与药物相容性辅料与药物相容性, ,辅料辅料- -辅料相容性及其对药品稳定性辅料相容性及其对药品稳定性影响影响pH-pH-稳定性关系稳定性关系介质介质pHpH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和肠值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和肠中中pHpH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解不同，稳定性有助于药品储

54、存和给药时降解药物的理化性质药物的理化性质v稳定性稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）下的稳定性和配伍稳定性）v 生物学特性生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）（吸收、分布、代谢、消除等） 可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。至可能限定剂型的选择。v对于易溶于水的药物，可以制成各种对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途固体或液体剂型，适合于各种给药途径。径。 目前认为目前认为不合理不合理的改剂型：的改剂型： -溶解性较好的药物，制成分散片溶

55、解性较好的药物，制成分散片 -溶解性较好的药物，制成混悬剂或干溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂混悬剂 -溶解性较好的药物制成软胶囊溶解性较好的药物制成软胶囊 溶解度溶解度v对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。来的不良反应。 目前认为目前认为不合理不合理的改剂型：的改剂型： -难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒难溶性药物制成泡腾片、泡腾

56、颗粒 -难溶性药物制成粉针难溶性药物制成粉针 实例实例1.1.水溶性药物水溶性药物 分散片分散片 或软胶囊或软胶囊如：加替沙星及甲磺酸加替沙星如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 -本品水溶性好，制成分散片加水后在本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并不是实际意义上的分散片；因此并不是实际意义上的分散片； - - 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的体内吸收状况改变的体内吸收状况改变 ；v如如: : 复方甘草酸苷分散片复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸

57、、蛋氨酸组成的复方制剂氨酸组成的复方制剂 甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水草酸单铵盐也可溶于热水 制成分散片不合理。建议不批准。制成分散片不合理。建议不批准。实例实例2 2：为将难溶性药物制成粉为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的针剂而增加临床使用方法复杂性的作法作法: : 如如: : 氟康唑、替硝唑氟康唑、替硝唑 粉针剂粉针剂 为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的液的

58、pHpH值在人体耐受范围内，值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量的临床使用时加入一定量的5 5碳酸氢钠注射液以调节碳酸氢钠注射液以调节pHpH值值。这一过程必然造成临床使。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。 如如: :辅酶辅酶Q10Q10粉针剂粉针剂 因辅酶因辅酶Q10Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加表在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性剂助溶，聚山梨酯面活性剂助溶，聚山梨酯8080加入

59、后，辅酶加入后，辅酶Q10Q10被聚山梨酯被聚山梨酯8080分子的疏水基团包裹，以水包分子的疏水基团包裹，以水包“油油”的形式形成微团溶的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液解于水中，形成乳浊液 。 临床使用时需采用特殊的加热方式临床使用时需采用特殊的加热方式, ,才能使产品复溶才能使产品复溶后得到澄明的液体后得到澄明的液体对胃肠中酸碱环境不稳定对胃肠中酸碱环境不稳定 首过性代谢问题首过性代谢问题 化学稳定性化学稳定性 物理稳定性：如乳剂，混悬剂物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性生物稳定性 配伍问题配伍问题( (复方、辅料复方、辅料) ) 稳定性稳定性目前认为目前认为不合理不合理的改剂型的改

60、剂型： -不稳定的药物制成水针、输液不稳定的药物制成水针、输液 -不稳定的药物制成口服溶液剂不稳定的药物制成口服溶液剂实例实例1:1:穿琥宁由粉针剂穿琥宁由粉针剂大输液大输液实例实例2 2：盐酸多巴胺：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液葡萄糖注射液实例实例3 3：阿法骨化醇：阿法骨化醇 口服溶液剂口服溶液剂生物学特性生物学特性细细胞胞膜膜肝肝肾肾生物转化生物转化排排泄泄吸吸收收分分布布效应器官效应器官组织贮存组织贮存游离游离结合结合代谢物代谢物游离型药物游离型药物结合型结合型血血液液药药效效药药物物各各种种给给药药途途径径药物体内过程示意图药物生物学性质药物生物学性质吸收的速度和程度吸收的速度和程度 药

61、物的治疗窗药物的治疗窗 消除速度消除速度 GIGI中不稳定性中不稳定性体内分布情况等体内分布情况等毒性或刺激性等毒性或刺激性等吸收部位吸收部位 对于有特定部位吸收的药品，在剂对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。了应有的疗效。实例实例. . 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 肠溶制剂肠溶制剂 局部用药局部起效局部用药局部起效 常用的透皮

62、吸收促进剂可主要分为有机常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等角质保湿剂、萜烯类等 。 如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。不必要的不良反应。实例：实例：v如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。 在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，

63、而引发临床使避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。用上的安全性隐患。改变药物的体内行为改变药物的体内行为 ( (吸收吸收、分布分布、代谢等代谢等) ) 静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳米粒米粒 ，由于单核巨噬系统对上述微粒体的，由于单核巨噬系统对上述微粒体的吞噬，改变了药物的体内行为吞噬，改变了药物的体内行为 。实例实例: :盐酸多柔比星注射用粉针及长盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较循环脂质体药代参数的比较（2）临床治疗的需要临床治疗的需要 结合临床治疗需求选择剂型。结合临床治疗需求选择剂型。全身起效全身起效/ /局部起效局

64、部起效 急症、重症急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释速效、长效？（口崩，缓释/ /控释）控释）治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）服）长期用药、短期用药、一次性用药？长期用药、短期用药、一次性用药？特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低当降低 例例如如：用用于于出出血血、休休克克、中中毒毒等等急急救救治治疗疗的的药药物物，需需要要快快速速起起效效，通通常常选选择择注注射射剂。剂。 如如口口服服药药物物已已可可满满足足临临床床需需求求，除除

65、特特殊殊需需要要外外，不不宜宜再再开开发发注注射射制制剂剂；如如肌肌肉肉注注射射能能够够满满足足临临床床需需要要，尽尽量量不不选选择择静静脉脉给给药。药。实例实例1 1：盐酸维拉帕米小针：盐酸维拉帕米小针大输液大输液实例实例2. 2. 苯海拉明苯海拉明+ +布洛芬布洛芬缓释胶囊缓释胶囊实例实例3. 3. 盐酸大观霉素盐酸大观霉素 阴道泡腾片阴道泡腾片(3) (3) 临床用药的安全性与顺应性临床用药的安全性与顺应性药品做为一种特殊的商品，其使用药品做为一种特殊的商品，其使用的的安全性安全性是剂型选择中需要关注的问是剂型选择中需要关注的问题。题。用药的用药的顺应性顺应性一般特殊味觉的药一般特殊味觉

66、的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期用药不宜注射长期用药不宜特殊途径：如长期用药不宜特殊途径：如: :栓剂栓剂不包衣以白色为好不包衣以白色为好药物的外观药物的外观性价比性价比实例实例1: 1: 利巴韦林利巴韦林 口腔崩解片口腔崩解片实例实例2:2:罗格列酮罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊依替膦酸罗格列酮胶囊实例实例3:3:碘化钾片碘化钾片 治疗女性经治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛前期乳腺增生引起的疼痛实例实例4 4：解热镇痛药及抗生素：解热镇痛药及抗生素 口腔崩解片口腔崩解片(4)工业化生产的可

67、行性工业化生产的可行性重点重点: : 化学药品注射剂化学药品注射剂灭菌工艺灭菌工艺的问题的问题灭菌安全相关的药害事件灭菌安全相关的药害事件 美国：美国：19711971年年3 3月，月，7 7个州个州8 8家医院发家医院发生了生了405405起败血症起败血症; ; 中国：中国：20062006年年8 8月，月，“欣弗欣弗”事件，事件，涉及十几个省，涉及十几个省，160160多起严重不良反应，多起严重不良反应，8 8人死亡人死亡; ; 引发药引发药害事件的产品均通过了无菌害事件的产品均通过了无菌检查。检查。注射剂具体剂型选择原则注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平无菌保证水平 杂质的控制水平杂质

68、的控制水平 工业生产的可行性工业生产的可行性 临床使用的方便性临床使用的方便性 选择最优剂型选择最优剂型无菌保证水平的具体考虑无菌保证水平的具体考虑 （1 1）首先要考虑被选剂型可采用的灭）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用上首选剂型应能采用终端灭菌工艺终端灭菌工艺（F08F08），以保证），以保证SAL10SAL10-6-6。 大大, ,小容量注射剂小容量注射剂（2 2）对对于于有有充充分分的的依依据据证证明明不不适适宜宜采采用用终终端端灭灭菌菌工工艺艺（F08F08）且且临临床床必必需需注注射射给给药药的的品品种种

69、，可可考考虑虑选选择择采采用用无无菌菌生产工艺生产工艺的剂型。的剂型。 粉针剂或部分小容量注射剂粉针剂或部分小容量注射剂 改变上市产品的剂型（粉针剂、小容改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一: : 无菌保证水平不能降低无菌保证水平不能降低 。 剂型的选择剂型的选择 -应以尽可能安全为原则，对同一应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。主药，应选择无菌保证水平高的剂型。2.2.辅料的筛选要优化辅料的筛选要优化辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。的重要组

70、成部分。 在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要的功能。增溶、助溶、缓控释等重要的功能。 对药品的安全性、有效性、质量可控性具有对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。非常重要的影响。重点考虑的因素重点考虑的因素: :(1) (1) 辅料来源的规范性辅料来源的规范性 (2) (2) 辅料使用的安全性辅料使用的安全性(1) (1) 辅料来源的规范性辅料来源的规范性 原则上制剂中所使用的辅料应为国家原则上制剂中所使用的辅料应为国家主管部门（主管部门（SFDASFDA以及原卫生行政部门）批以及原卫生行政部门）批准生产或进

71、口的药用辅料。准生产或进口的药用辅料。药用辅料管理办法药用辅料管理办法（试行）（征求意见稿）（试行）（征求意见稿）2005.7.132005.7.13药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定正在起草中正在起草中分为总则、基本要求、备案资料的提交和变更、分为总则、基本要求、备案资料的提交和变更、备案资料的使用、备案资料的管理、附备案资料的使用、备案资料的管理、附 则六个则六个部分，共二十八条部分，共二十八条考虑到技术要求的动态更新，采用考虑到技术要求的动态更新，采用规定规定正文正文单独发布，各类药用原辅材料的申报要求以指导单独发布，各类药用原辅材料的申报要求以指导原则而不是正文附件的形式

72、发布原则而不是正文附件的形式发布规定规定中明确了相应的管理信息系统的地位和中明确了相应的管理信息系统的地位和管理责任方，以电子管理责任方，以电子CTDCTD格式技术文件为推进切格式技术文件为推进切入点入点药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定草稿草稿几个重要的条款几个重要的条款v规定适用于原料药、中药提取物、药用辅料、直规定适用于原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器备案资料的提交、接接触药品的包装材料和容器备案资料的提交、变更、使用和管理变更、使用和管理v药用原辅材料备案资料由基本信息、授权公开信药用原辅材料备案资料由基本信息、授权公开信息、非公开信息和备案号组

73、成息、非公开信息和备案号组成重点关注重点关注-注射用辅料注射用辅料来源的规范来源的规范情况之一情况之一: : 采用已批准上市的注射用辅料采用已批准上市的注射用辅料需提供合法来源及质量控制的详细资料需提供合法来源及质量控制的详细资料情况之二情况之二: : 采用采用SFDASFDA尚未批准供注射途径使用的辅料尚未批准供注射途径使用的辅料按新辅料与制剂一并申报注册按新辅料与制剂一并申报注册以下情况除外：以下情况除外： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料 申请临床申请临床 暂不要求提供暂不

74、要求提供进口药品注册证进口药品注册证 须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告标准及检验报告 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 关注：关注： 该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料标准产品生产或进口的辅料 慎重！慎重！对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。求，并制定内控标准。 提供详细的精制工艺及其选择依

75、据、内控标准提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。的制定依据。 必要时还应进行相关的安全性试验研究必要时还应进行相关的安全性试验研究（2 2）辅料使用的）辅料使用的安全性安全性了解辅料在已上市产品中给药途径及在了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围各种给药途径下的合理用量范围 。 对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。量下的安全性。 对于改变给药途径的辅料，应

76、充分证明对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性所用途径及用量下的安全性 。化学药品技术标准化学药品技术标准-国食药监注国食药监注20082712008271号号v原料药、辅料的来源和质量控制原料药、辅料的来源和质量控制 重点重点-注射剂注射剂原料药和原料药和辅料辅料 原料药：原料药： 是否为已批准上市的注射用原料药是否为已批准上市的注射用原料药 质量是否能够达到注射用要求质量是否能够达到注射用要求 辅料：辅料： 是否有使用依据是否有使用依据 用量是否合理用量是否合理 质量是否符合注射用要求质量是否符合注射用要求注射剂：注射剂：v 由于注射剂直接静脉给药，对辅料由于注射剂直接

77、静脉给药，对辅料的要求比口服制剂严格得多。的要求比口服制剂严格得多。v 在注射剂处方筛选中，考察主药与在注射剂处方筛选中，考察主药与辅料是否存在的相互作用，密切关注辅料是否存在的相互作用，密切关注辅料可能造成的不良反应，即辅料可能造成的不良反应，即辅料本辅料本身的安全性身的安全性。v 所用的辅料必须符合注射要求。应所用的辅料必须符合注射要求。应结合具体药物的适应症，了解用法用结合具体药物的适应症，了解用法用量、治疗周期，充分考虑量、治疗周期，充分考虑辅料的用量辅料的用量依据依据。 注射剂注射剂选用辅料的基本原则选用辅料的基本原则 符合注射用要求符合注射用要求 在可满足需要的前提下，注射剂所用辅

78、料种在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。类及用量应尽可能少。 尽可能采用注射剂常用辅料。尽可能采用注射剂常用辅料。 重点关注重点关注: : 为为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制微生物控制。 目前注射剂药用辅料使用目前注射剂药用辅料使用需要注意的问题需要注意的问题v 注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全性考虑性考虑 v 目前在处方中常用目前在处方中常用: : - -羟丙基环糊精羟丙基环糊精 -聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮（PVP

79、PVP） -吐温吐温-80-80 - -依地酸二钠等依地酸二钠等 实例实例1:1:伊曲康唑注射液伊曲康唑注射液 某申请人拟某申请人拟增加处方中增加处方中羟丙基羟丙基环糊精环糊精的用量的用量 -拟解决溶解性的问题拟解决溶解性的问题 比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液使用比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液使用了羟丙基了羟丙基环糊精，主药与该辅料的用量比为环糊精，主药与该辅料的用量比为1 1：4040（每支中含主药（每支中含主药10mg/ml10mg/ml，羟丙基，羟丙基环糊精环糊精400mg400mg） -拟变更为拟变更为1 1：6060 羟丙基羟丙基环糊精的环糊精的质量质量及用量的及

80、用量的安全性安全性? ? v口服给药的安全性口服给药的安全性- 羟丙基环糊精口服给药的安全性较高，羟丙基环糊精口服给药的安全性较高，在分别给予小鼠、大鼠、狗在分别给予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg5000mg/kg，给药，给药时间长达时间长达1 1年。上述试验动物除出现腹泻增加年。上述试验动物除出现腹泻增加外，没有观察到其它任何不良反应。外，没有观察到其它任何不良反应。 但给药时间达但给药时间达2 2年时，部分大鼠出现胰腺癌。年时，部分大鼠出现胰腺癌。 安全性安全性v静脉注射静脉注射的安全性的安全性- - 肾毒性：该辅料的已知杂质肾毒性：该辅料的已知杂质环糊精，环糊精，先引起肾小管远端空泡样

81、病变，随后在表皮先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，这种现象直接导致肾功能的损显著性变化，这种现象直接导致肾功能的损坏甚至丧失。坏甚至丧失。 v 溶血性：在溶血性：在0.02mol/L0.02mol/L浓度下静脉注射即会浓度下静脉注射即会出现溶血现象，浓度在出现溶血现象，浓度在0.04mol/L0.04mol/L时出现明显时出现明显的溶血。的溶血。 v 致

82、畸和致癌性致畸和致癌性 ：羟丙基：羟丙基环糊精可能具环糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况下，有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况下，羟丙基羟丙基环糊精的致癌试验呈阴性。环糊精的致癌试验呈阴性。v 在为期在为期2 2年的大鼠致癌试验中，静脉注射该年的大鼠致癌试验中，静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变。 国内外的使用情况国内外的使用情况v 比利时杨森公司已生产上市的伊曲康比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液也使用了该辅料，主药与该辅唑注射液也使用了该辅料，主药与该辅料的用量比为料的用量比为1 1：4040（每支中含主药（每支中含主药1

83、0mg/ml10mg/ml，羟丙基，羟丙基环糊精环糊精400mg400mg）。）。v 到目前为止，到目前为止，FDAFDA仅批准伊曲康唑注仅批准伊曲康唑注射液中使用羟丙基射液中使用羟丙基环糊精。环糊精。建议关注建议关注: :v 若在处方中使用若在处方中使用大量的大量的羟丙基羟丙基-环糊精环糊精为增溶剂，药物通过氢键或分子间作用力与为增溶剂，药物通过氢键或分子间作用力与羟丙基羟丙基-环糊精形成包合物，或与辅料以环糊精形成包合物，或与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物，致使药物分子间弱键结合形成配位化合物，致使药物的溶解性大为改变。的溶解性大为改变。 但对某些适应症的药物（如尼莫地平、但对某些适应

84、症的药物（如尼莫地平、桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的体内分布，进而影响治疗效果。体内分布，进而影响治疗效果。 应根据具体的品种、处方、适应症、用应根据具体的品种、处方、适应症、用法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床使用的安全性和有效性。使用的安全性和有效性。实例实例2: 2: 注射用注射用xxxxxxxxv辅料辅料 : :聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮（PVPPVP） -达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的达到增溶、稳定，防止药物结

85、晶析出的目的vPVPPVP 广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。 PVPPVP依其分子量和粘度有多种规格。依其分子量和粘度有多种规格。 该辅料早已收载于该辅料早已收载于BPBP，USPUSP和和CPCP。v 美国美国FDAFDA于于19781978年颁布通告，将用于静脉年颁布通告，将用于静脉注射剂中使用或含有注射剂中使用或含有PVPPVP的产品全部召回。的产品全部召回。理由是静脉注射剂中的理由是静脉注射剂中的PVPPVP妨碍凝血过程，妨碍凝血过程，在输血或配血

86、中影响血型的鉴定，存在不在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不安全的隐患。安全的隐患。 v建议：建议： 在注射剂中慎用在注射剂中慎用PVPPVP； 在处方设计筛选中，应认真、全面的进在处方设计筛选中，应认真、全面的进行文献调研，尽量避免导致安全性问题的行文献调研，尽量避免导致安全性问题的出现。出现。 实例实例3: 3: 注射用注射用XXXXXXXXv原料药原料药-口服口服 杂质含量高杂质含量高(2.0%)(2.0%)v辅料辅料 : : 聚山梨酯聚山梨酯80-80-吐温吐温8080 - -化工产品化工产品, ,未精制未精制 -质量控制不符合要求质量控制不符合要求vv增溶剂增溶剂增溶剂增溶剂：可有效

87、消除注射液药液的混蚀或乳光，可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用）使药液澄明（中药注射剂常用）使药液澄明（中药注射剂常用）使药液澄明（中药注射剂常用）vv常用量常用量常用量常用量0.5%-1%0.5%-1%0.5%-1%0.5%-1%，主要应用于，主要应用于，主要应用于，主要应用于imimimim注射，注射，注射，注射，iviviviv慎用慎用慎用慎用vv静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射iviviviv：a a a a、急性超敏反应、急性超敏反应、急性超敏反应、急性超敏反应可能水解释出油酸可能水解释出油

88、酸可能水解释出油酸可能水解释出油酸组胺释放组胺释放组胺释放组胺释放急性超敏反应（犬发生急性超敏反应（犬发生急性超敏反应（犬发生急性超敏反应（犬发生率率率率5%5%5%5%40%40%40%40%） 低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战吸困难、心动过速、发烧、寒战吸困难、心动过速、发烧、寒战吸困难、心动过速、发烧、寒战吐温吐温8080vv不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很

89、大 Beagle Beagle Beagle Beagle 犬敏感性最强，（剂量降低至犬敏感性最强，（剂量降低至犬敏感性最强，（剂量降低至犬敏感性最强，（剂量降低至0.02 %0.02 %0.02 %0.02 %吐温吐温吐温吐温80 ,80 ,80 ,80 ,以以以以4 4 4 4 ml/kg ml/kg ml/kg ml/kg 体积给予时体积给予时体积给予时体积给予时, , , ,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）豚鼠敏感性次之，豚鼠敏感性次之，豚鼠敏感性次之，豚鼠敏感性次之，2 %

90、2 %2 %2 %吐温吐温吐温吐温80 80 80 80 给豚鼠给豚鼠给豚鼠给豚鼠1 ml/1 ml/1 ml/1 ml/只静脉注射后出只静脉注射后出只静脉注射后出只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5 %5 %5 %5 %吐温吐温吐温吐温80 80 80 80 豚鼠均出现耳豚鼠均出现耳豚鼠均出现耳豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜朵发紫、步态不稳、身体歪斜朵发紫、步态不稳、身体歪斜朵发紫、步态不稳、身体歪斜, , , ,侧卧、嗜睡等非常明显的症侧卧、嗜睡等非常明显的症侧卧、嗜睡等非常明显的症

91、侧卧、嗜睡等非常明显的症状；状；状；状；小鼠静脉注射剂量吐温小鼠静脉注射剂量吐温小鼠静脉注射剂量吐温小鼠静脉注射剂量吐温80 80 80 80 最高达最高达最高达最高达1 %:10 ml/kg 1 %:10 ml/kg 1 %:10 ml/kg 1 %:10 ml/kg 未见明显过未见明显过未见明显过未见明显过敏反应症状敏反应症状敏反应症状敏反应症状; ; ; ;恒河猴静脉按恒河猴静脉按恒河猴静脉按恒河猴静脉按1 ml/kg 1 ml/kg 1 ml/kg 1 ml/kg 体积给予体积给予体积给予体积给予5 %5 %5 %5 %的吐温的吐温的吐温的吐温80 80 80 80 也未见明显异也未见

92、明显异也未见明显异也未见明显异常临床反应症状常临床反应症状常临床反应症状常临床反应症状; ; ; ;b b b b、外周神经毒性、外周神经毒性、外周神经毒性、外周神经毒性 可能聚乙烯类杂质可能聚乙烯类杂质可能聚乙烯类杂质可能聚乙烯类杂质可能会造成囊状细胞的退化可能会造成囊状细胞的退化可能会造成囊状细胞的退化可能会造成囊状细胞的退化外外外外周神经毒性周神经毒性周神经毒性周神经毒性 c c c c、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生干扰干扰干扰干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）

93、肿瘤细胞的生长（多西他赛等）肿瘤细胞的生长（多西他赛等）肿瘤细胞的生长（多西他赛等）d d d d、抑制、抑制、抑制、抑制P P P P糖蛋白活性糖蛋白活性糖蛋白活性糖蛋白活性影响药物转运影响药物转运影响药物转运影响药物转运e e e e、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应高浓度、大剂量使用应关注！高浓度、大剂量使用应关注！高浓度、大剂量使用应关注！高浓度、大剂量使用应关注！各国药典对各国药典对吐温吐温8080的质量控制的质量控制( (部分项目部分项目) )项目项目CP2005BP2004EP4

94、USP28JP环氧乙烷环氧乙烷1ppm1ppm二氧六环二氧六环10ppm10ppm2-氯乙醇氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇乙二醇和二甘醇0.25%热原热原用于静脉注射用于静脉注射,须须检查热原检查热原脂肪酸含量脂肪酸含量肉豆寇酸肉豆寇酸5.0%棕榈酸棕榈酸16.0%棕榈油酸棕榈油酸8.0%硬脂酸硬脂酸6.0%油酸油酸58.0-85.0%亚油酸亚油酸5=18.0%亚麻酸亚麻酸4.0%油酸不得少于油酸不得少于60.0%,含量为标含量为标示量的示量的90.0-110.0%要求要求: :v注射用注射用吐温吐温8080的质量标准的质量标准, ,在在CP2005CP2005的基础上的基础上, ,建议参照建

95、议参照BP2004BP2004和和EP4EP4增加以下项目增加以下项目: : 1) 1) 增加二氧六环、环氧乙烷、增加二氧六环、环氧乙烷、2-2-氯乙醇、乙二醇和氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查二甘醇总量的检查, , 限度分别为限度分别为:1ppm :1ppm 、10ppm 10ppm 、 10ppm 10ppm 0.25%0.25%。采用。采用GCGC法法; ; 2) 2) 增加含量测定增加含量测定: :油酸含量限度建议为油酸含量限度建议为: :不得少于不得少于60.0%, 60.0%, 对所含的其他脂肪酸予以必要的控制对所含的其他脂肪酸予以必要的控制, ,具体限度和具体限度和项目可参考项目

96、可参考BP2004BP2004。采用。采用GCGC法法; ; 3) 3) 对颜色进行控制对颜色进行控制: :颜色过深可能与杂质有关颜色过深可能与杂质有关 ( (如不如不同脂肪酸残基混入同脂肪酸残基混入, , 高分子量高聚物的产生高分子量高聚物的产生, , 降解产物等降解产物等) ;) ;实例实例4. 4. 盐酸盐酸XXXXXXXX氯化钠注射液氯化钠注射液v某申请人拟处方中增加申请人拟处方中增加依地酸二钠依地酸二钠, , 解决解决颜色变深问题颜色变深问题v 发生质量问题的原因发生质量问题的原因: : -是否金属离子催化氧化反应是否金属离子催化氧化反应? ? - -金属离子的来源金属离子的来源?

97、?如何避免如何避免? ? - -依地酸二钠依地酸二钠: :加入的加入的必要性必要性, ,引入的引入的风险风险EDTAEDTA2Na2Nav 作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高药物的稳定性，减少溶液变色。药物的稳定性，减少溶液变色。 由于由于EDTA -2NaEDTA -2Na可与钙离子结合成可溶的络合物引可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血导致血钙下降钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中剂中EDTA -2NaEDTA -

98、2Na的用量。的用量。 FDAFDA辅料数据库辅料数据库: : 27 27个静脉注射小针中个静脉注射小针中EDTA -2NaEDTA -2Na的参考用量为的参考用量为0.005-0.2%0.005-0.2%， 2 2个静脉注射小针中个静脉注射小针中EDTA- 2Na EDTA- 2Na （无水物）参考用量为（无水物）参考用量为0.01-0.5%0.01-0.5%， 2020个静脉输注用产品中个静脉输注用产品中EDTA -2NaEDTA -2Na参考用量为参考用量为0.00368-0.00368-1.0%1.0%。 v建议：建议：（1 1）静脉给药制剂，尤其是输液产品中如）静脉给药制剂，尤其是输

99、液产品中如使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。（2 2） 输液中依地酸二钠参考用量输液中依地酸二钠参考用量: :0.01%,0.01%,小针中参考用量小针中参考用量: :0.01-0.48%0.01-0.48%; ; （3 3）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等

100、进行充分适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。的资料进行证明。 案例的启示案例的启示v辅料选择的一般原则辅料选择的一般原则: : -符合药用要求符合药用要求 -不应与主药发生不良相互作用不应与主药发生不良相互作用 -根据制剂的需要选择必要的辅料根据制剂的需要选择必要的辅料v详细调研辅料理化性质外详细调研辅料理化性质外, , 还应注意还应注意: : -已上市给药途径已上市给药途径, ,该给药途径下的安全性该给药途径下的安全性? ?有无更好的辅料替代有无更好的辅料替代?(?(如眼科制剂中抑菌剂硫柳如眼科制剂

101、中抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大汞对角膜上皮细胞损伤较大) ) - -各给药途径下合理用量范围各给药途径下合理用量范围 用量是否超过常规用量是否超过常规? ?用量有无可靠依据用量有无可靠依据? ? - -相容性相容性 药物与辅料间药物与辅料间 不同辅料间不同辅料间3.3.处方的研究考察要全面处方的研究考察要全面处方研究：处方研究：原料药的特性原料药的特性辅料的选择辅料的选择影响产品质量的关键因素影响产品质量的关键因素处方的筛选与设计处方的筛选与设计初步确定处方初步确定处方药物剂型设计考虑的因素药物剂型设计考虑的因素v药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相药物三相：药物从给药到产生疗效需

102、要经过三相过程分类过程分类药剂相药剂相（Pharmaceutical Pharmaceutical phasephase）药物动力相药物动力相(pharmacokinetic (pharmacokinetic phase)phase)药效相药效相（pharmacodinemicpharmacodinemic phase)phase)发生过程发生过程给药和药物释放给药和药物释放吸收、分布、消除吸收、分布、消除药物药物- -受体在靶组织受体在靶组织的相互作用的相互作用研究目的研究目的优化处方和给药优化处方和给药途径途径改变药物的改变药物的ADMEADME优化生物利用度优化生物利用度优化所需的生物效

103、优化所需的生物效应应（疗效和副作用）（疗效和副作用）药物在体内的行为药物在体内的行为- -药物动力相药物动力相n制剂制剂“三组分三组分(three components)”(three components)”：vAPIAPI：特性和缺陷：特性和缺陷v辅料：性质和局限性辅料：性质和局限性v制造工艺：优点和缺点制造工艺：优点和缺点n理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配系数、酸碱度、成盐、稳定性系数、酸碱度、成盐、稳定性n药剂学性质：粒子大小药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性度、吸湿

104、性、流动性、可压性和与辅料的相容性n药效学：药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理药理作用特点、药代动力学参数、毒理学学n临床疗效：临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用临床适应症、给药途径、常见副作用处方的筛选与设计处方的筛选与设计在在前前期期对对药药物物和和辅辅料料有有关关研研究究的的基基础础上上，根根据据剂剂型型的的特特点点及及临临床床应应用用的的需需要要，结结合合工工作作的的实实践践经经验验，先先设设计计几几种种基基本本合合理理的的处处方方，以以制制剂的基本性能为评价指标，进行考察。剂的基本性能为评价指标，进行考察。 确定初步处方确定初步处方 明确影响制剂性能的关键因素明确影响

105、制剂性能的关键因素仿制药处方筛选的基本思路分析仿制药处方筛选的基本思路分析v情况之一情况之一: : 可获得被仿品详细处方、工艺的信息可获得被仿品详细处方、工艺的信息 上市说明书、药品专利、上市说明书、药品专利、 PDRPDR 、文献等、文献等 重点关注重点关注: : - -分析处方的合理性分析处方的合理性 ; ; -重点考虑原辅料来源、规格的一致性重点考虑原辅料来源、规格的一致性 ; ; -生产设备、关键过程控制的一致性生产设备、关键过程控制的一致性 ; ;实例实例1:XXX1:XXX注射液注射液v德国德国STADA STADA PharmPharm GmbH GmbH进口进口, ,说明书中辅

106、料说明书中辅料: :苯甲醇、乙二苯甲醇、乙二胺、丙二醇胺、丙二醇(60(60年代处方年代处方);); 苯甲醇苯甲醇: :局部麻醉作用局部麻醉作用, ,提高提高imim, iv, iv耐受性耐受性v8080年代修改处方年代修改处方 -乙二胺乙二胺氨基丁三醇氨基丁三醇 -删除删除苯甲醇苯甲醇 -降低丙二醇用量降低丙二醇用量 新处方制剂提高了局部耐受性新处方制剂提高了局部耐受性 工艺改进工艺改进: :控制注射用水中氧含量控制注射用水中氧含量, ,充氮气充氮气 国内仿制产品国内仿制产品-仍采用仍采用6060年代已被淘汰的处方年代已被淘汰的处方实例实例2: 2: 某薄膜衣片某薄膜衣片本地化生产本地化生产

107、 处方工艺处方工艺: :微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等, ,同国外公司同国外公司; ; 湿法制粒工艺湿法制粒工艺, , 同国外公司同国外公司; ;主要问题主要问题: : 原辅料由国内提供原辅料由国内提供, , 质量不同质量不同. . 经经4040/RH75%/RH75%加速加速6 6个月个月, ,三批样品有关物质增加三批样品有关物质增加幅度高于幅度高于国外产品国外产品. .v实例实例3. 3. 某薄膜衣片某薄膜衣片 本地化生产本地化生产 处方工艺与国外产品一致处方工艺与国外产品一致 包衣设备与国外产品不一致包衣设备与国外产品不一致 本地化本地化- - 普通普通

108、“荸荠荸荠”型包衣机型包衣机 国外国外-高效包衣机高效包衣机 主要问题主要问题: : 干燥效果差而影响片剂水分干燥效果差而影响片剂水分含量含量, ,导致加速试验中杂质增加快导致加速试验中杂质增加快. .v情况之二情况之二: : 可获得被仿品辅料的种类可获得被仿品辅料的种类, , 但用量未知但用量未知 -重点了解重点了解, ,考察有关辅料各种给药途径下考察有关辅料各种给药途径下合理用药的范围及依据合理用药的范围及依据 -进行用量筛选优化研究进行用量筛选优化研究实例实例. .盐酸盐酸XXXXXX片片组成成分组成成分 作作 用用盐酸盐酸XXXXXX原料药原料药乳糖乳糖填充剂填充剂淀粉淀粉填充剂、崩解

109、剂、淀粉打浆后可做粘合剂填充剂、崩解剂、淀粉打浆后可做粘合剂微粉硅胶微粉硅胶助流剂助流剂硬脂酸镁硬脂酸镁润滑剂润滑剂市售品说明书中成分中表明：市售品说明书中成分中表明：本品每片含本品每片含: :盐酸盐酸XXX30mgXXX30mg辅料为：乳糖、淀粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁辅料为：乳糖、淀粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁粘合剂的筛选粘合剂的筛选-粘合剂浓度的筛选粘合剂浓度的筛选淀粉浆浓度不同的处方设计表淀粉浆浓度不同的处方设计表原辅料名称原辅料名称原辅料用量（原辅料用量（mg/mg/片）片）处方处方I I处方处方IIII处方处方盐酸盐酸XXXXXX303030303030乳糖乳糖16516516516

110、5165165淀粉淀粉4040383836365%5%淀粉浆淀粉浆适量适量10%10%淀粉浆淀粉浆适量适量15%15%淀粉浆淀粉浆适量适量微粉硅胶微粉硅胶2.42.42.42.42.42.4硬脂酸硬脂酸镁2.42.42.42.42.42.4v考察上述三种处方制得片剂的崩解时限、硬度和脆碎度考察上述三种处方制得片剂的崩解时限、硬度和脆碎度 淀粉浆浓度不同对制剂性能的影响淀粉浆浓度不同对制剂性能的影响处方处方淀粉浆浓度淀粉浆浓度崩解时间（秒）崩解时间（秒）硬度（硬度（kgkg）脆碎度脆碎度(%)(%)5%5%57574.094.090.320.3210%10%95955.655.650.220.2

111、215%15%1411417.497.490.140.14 结论结论: :随着淀粉浆浓度的增大，片剂硬度相应大，脆碎度减少，随着淀粉浆浓度的增大，片剂硬度相应大，脆碎度减少，但崩解速度也变慢。综合考虑各因素，选择但崩解速度也变慢。综合考虑各因素，选择% %淀粉浆淀粉浆作为本品的作为本品的粘合剂。粘合剂。 v粘合剂用量的考察粘合剂用量的考察淀粉浆用量不同的处方设计表淀粉浆用量不同的处方设计表原辅料名称原辅料名称原辅料用量（原辅料用量（mg/mg/片）片）处方处方I I处方处方IIII处方处方盐酸盐酸XXXXXX303030303030乳糖乳糖165165165165165165淀粉淀粉40404

112、04040405%5%淀粉浆（按干淀粉计）淀粉浆（按干淀粉计）2.42.43.63.64.84.8微粉硅胶微粉硅胶2.42.42.42.42.42.4硬脂酸镁硬脂酸镁2.42.42.42.42.42.4v结论结论: : 随着随着5%5%淀粉浆用量的增大，片剂的硬度加大，崩解时间延长，淀粉浆用量的增大，片剂的硬度加大，崩解时间延长，脆碎度减小，淀粉浆用量（以干淀粉计）为脆碎度减小，淀粉浆用量（以干淀粉计）为1%1%与与1.5%1.5%时崩解时间无明时崩解时间无明显差异显差异。1.5%1.5%的用量时各检测指标更接近市售品，且制得的软材干湿的用量时各检测指标更接近市售品，且制得的软材干湿程度适宜。

113、因此，确定程度适宜。因此，确定5%5%淀粉浆用量以淀粉浆用量以1.5%1.5%左右为准。左右为准。考察上述三种处方制得片剂的崩解时限、硬度和脆碎度考察上述三种处方制得片剂的崩解时限、硬度和脆碎度 淀粉浆用量不同对制剂性能的影响淀粉浆用量不同对制剂性能的影响处方处方5%5%淀粉浆用量淀粉浆用量崩解时间（秒）崩解时间（秒）硬度（硬度（kgkg）脆碎度脆碎度(%)(%)1.0%1.0%52523.833.830.310.311.5%1.5%54544.804.800.290.292.0%2.0%78786.476.470.210.21v情况之三情况之三: : 处方工艺的信息未知或主要的辅料需替代处方

114、工艺的信息未知或主要的辅料需替代 面临较大的面临较大的风险风险 认识风险的来源认识风险的来源- 原辅料来源不同原辅料来源不同 原辅料质量不同原辅料质量不同 处方组成不同处方组成不同 制备工艺不同制备工艺不同产品质量不同产品质量不同v控制风险的手段控制风险的手段 -对原辅料的来源与质量严格控制对原辅料的来源与质量严格控制 -按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证究和验证 -与被仿制产品进行与被仿制产品进行关键考察项目关键考察项目的质量对比研究，的质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同等同” -

115、与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的上的 “ “等效等效”如如：固体口服制剂：固体口服制剂处方研究过程中重点关注处方研究过程中重点关注溶出度溶出度的比较研究的比较研究： 在研产品与被仿制药在不同在研产品与被仿制药在不同pHpH值的溶出介质中溶值的溶出介质中溶出曲线比较接近，提示在研产品的质量可能与被仿出曲线比较接近，提示在研产品的质量可能与被仿制药比较接近制药比较接近 在研产品与被仿制药在不同在研产品与被仿制药在不同pHpH值的溶出介质

116、中值的溶出介质中的溶出度比较情况，提示两产品的质量有所差别，的溶出度比较情况，提示两产品的质量有所差别，在研产品需要进一步的研究在研产品需要进一步的研究处方的优化处方的优化处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化。均匀设计等），做进一步优化。 考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验性评价（影响因素试

117、验、加速及长期留样试验配伍试验），以及适当的动物体内实验。配伍试验），以及适当的动物体内实验。实例实例1. XX1. XX片剂处方的筛选片剂处方的筛选a.稀释剂的选择稀释剂的选择b.崩解剂的选择崩解剂的选择c.粘合剂的选择粘合剂的选择d.润滑剂的选择润滑剂的选择e.正交试验优化处方正交试验优化处方过程控制的主要变量过程控制的主要变量-辅料种类和用量的变化辅料种类和用量的变化考察不同稀释剂的处方设计表考察不同稀释剂的处方设计表原辅料名称原辅料名称 原辅料用量（原辅料用量（mg/mg/片）片）处方处方I I处方处方IIII处方处方IIIIII原料药原料药252525252525预胶化淀粉预胶化淀粉

118、82.582.582.582.5乳糖乳糖82.582.582.582.5微晶纤维素微晶纤维素82.582.582.582.5羧甲基淀粉钠羧甲基淀粉钠4 44 44 4交联聚维酮交联聚维酮 4 44 44 4微粉硅胶微粉硅胶 2 22 22 2不同稀释剂对不同稀释剂对溶出度溶出度的影响（的影响（n=6n=6）处处 方方I IIIIIIIIIII溶出度溶出度（45min45min）87.487.471.571.556.056.0过程质量控制的主要指标过程质量控制的主要指标-溶出度溶出度因素水平表因素水平表 因素水平因素水平 序号序号 A A乳糖乳糖 （）（） B B羧甲基淀粉钠羧甲基淀粉钠 （）（

119、） C CPVP K30PVP K30（）（） 1 1 3030 6 6 2 2 2 2 5050 4 4 5 5 3 3 7070 2 2 8 8正交优化表正交优化表列号（因素）列号（因素）试验号试验号ABC45min溶出百分溶出百分率（）率（）123456789X1X2X3X1X2X3R优水平优水平111222333134.3201.6278.844.867.292.948.1A3123123123233.0202.3162.977.767.454.323.4B1123231312260.0228.8125.986.776.34244.7C170.151.812.478.429.094.2

120、84.598.695.7实例2.奥沙利铂处方的筛选v重点考察不同辅料与原料药的相容性重点考察不同辅料与原料药的相容性-分析主药与不同辅料产生杂质的情况分析主药与不同辅料产生杂质的情况-比较产生杂质的种类和数量比较产生杂质的种类和数量 奥沙利铂在水溶液中分别与乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖混合,考察其在长期放置与加速试验3个月的稳定性; 结论:奥沙利铂与乳糖混合,经过加速试验3个月降解产物相对较少,故注射用奥沙利铂一般选用乳糖作为赋形剂。v常见问题之一常见问题之一. . 处方设计未考虑药物处方设计未考虑药物/ /辅辅料性质料性质, , 处方设计不合理处方设计不合理 实例实例1 1. XXXX. XX

121、XX胶囊胶囊 处方处方 原料药原料药250mg 250mg ，滑石粉，滑石粉2.5mg2.5mg 主要问题主要问题 -原料药水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，原料药水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，辅料选择单一辅料选择单一; ; -设计了设计了2 2个处方，但在筛选中个处方，但在筛选中, ,没有进行溶出度考没有进行溶出度考察察; ; v实例实例2 2. . XXX XXX片片 处方处方 原料药原料药50g 50g ，辅料日落黄占，辅料日落黄占50g/1000g50g/1000g 主要问题主要问题 辅料辅料日落黄用量偏大日落黄用量偏大( (人类健康人类健康“隐形杀手隐形杀手”)”)；v常见问

122、题之二常见问题之二. . 处方筛选优化缺乏关键考处方筛选优化缺乏关键考察项目，结果不可靠察项目，结果不可靠 实例实例1:XXX1:XXX阴道片阴道片 处方筛选处方筛选 设计了设计了5 5个处方，考察性状、颗粒流动个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、性、硬度、 pHpH值、融变时限、含量、有关物质值、融变时限、含量、有关物质 主要问题主要问题 原料药为水难溶性药物原料药为水难溶性药物 重要考察项目重要考察项目-溶出度溶出度? ? 提示提示 阴道制剂阴道制剂( (片、栓、泡腾片等片、栓、泡腾片等) )处方筛选中注处方筛选中注意意: : - -水溶性差的原料药应控制粒度水溶性差的原料药应控制粒度;

123、; - -应进行溶出度研究应进行溶出度研究v实例实例2 2. . XXXXXXXX凝胶凝胶 处方筛选处方筛选 设计了设计了4 4个处方，考察外观、含量、有关个处方，考察外观、含量、有关物质等物质等 主要问题主要问题 经皮给药外用制剂经皮给药外用制剂, ,与疗效有关的重要项与疗效有关的重要项目目-经皮渗透经皮渗透情况的比较研究情况的比较研究? ? 提示提示 外用制剂处方筛选中注意外用制剂处方筛选中注意: : - -体外经皮渗透比较研究体外经皮渗透比较研究; ; - -考虑考虑( (可能的药效学、药代动力学可能的药效学、药代动力学) )研究研究? ?v实例实例3 3 . . XXXX XXXX混悬

124、液混悬液 处方处方 主药主药, , 对羟基苯甲酸甲脂对羟基苯甲酸甲脂1.0g /1.0g /对羟基苯甲酸对羟基苯甲酸丙脂丙脂0.2g0.2g ，蔗糖，蔗糖500g, 500g, 助悬剂助悬剂1000ml1000ml 主要问题主要问题 处方未筛选处方未筛选 含糖量高达含糖量高达50%,50%, 防腐剂用量防腐剂用量无试验依据无试验依据, , 没有进行没有进行筛选筛选/ /稳定性试验稳定性试验; ; 提示提示 处方筛选中应注意处方筛选中应注意: : - -考察沉降体积比黏度考察沉降体积比黏度, ,重分散性重分散性; ; - - 防腐剂用量需经筛选和试验防腐剂用量需经筛选和试验( (效能效能) )确

125、定确定v常见问题之三常见问题之三. . 处方设计时没有充分考虑处方设计时没有充分考虑剂型的基本特性剂型的基本特性 实例实例1.XXXXX1.XXXXX口崩片口崩片 处方处方 主药主药0.2mg, 0.2mg, 微晶纤维素、交联聚维酮等水微晶纤维素、交联聚维酮等水难溶性辅料占难溶性辅料占45%45%以上以上 主要问题主要问题 崩解时限不合格崩解时限不合格, , 忽视了处方设计和处忽视了处方设计和处方筛选研究，没有考察处方的组成方筛选研究，没有考察处方的组成 问题分析问题分析 处方组成的考察处方组成的考察 主药水溶性好主药水溶性好, , 规格小规格小(0.2mg)(0.2mg) 辅料的合理选择辅料

126、的合理选择( (溶解性溶解性 、口感、粒度、口感、粒度) ) 处方设计处方设计 对主药对主药, ,辅料粒度等影响制剂关键特性项目的控制辅料粒度等影响制剂关键特性项目的控制 崩解时限崩解时限-是处方筛选的重要项目是处方筛选的重要项目, ,考察方法应考考察方法应考虑剂型特点虑剂型特点案例的启示案例的启示v认真进行制剂处方组成的考察和研究认真进行制剂处方组成的考察和研究v 处方设计应明确考察目的处方设计应明确考察目的, ,有针对性的研有针对性的研究究v 处方筛选和优化考察指标很重要处方筛选和优化考察指标很重要, ,考察方考察方法要科学法要科学, ,确实能通过研究发现最佳处方确实能通过研究发现最佳处方

127、三三.制备工艺研究的技术要求制备工艺研究的技术要求及评价要点及评价要点工艺研究工艺研究：基本工艺基本工艺影响产品质量的关键因素影响产品质量的关键因素主要生产设备主要生产设备重要工艺参数重要工艺参数初步确定工艺初步确定工艺1. 1. 制备工艺的选择制备工艺的选择在选择适宜剂型的基础上，综合考虑剂型的特在选择适宜剂型的基础上，综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素，选择制备工艺。等因素，选择制备工艺。(1) (1) 剂型的因素剂型的因素 制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选剂型常用制备工艺的分析

128、，并结合药物的特点，剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，选择适宜的制备工艺。选择适宜的制备工艺。 若常规制备工艺不能满足需要，则需对工若常规制备工艺不能满足需要，则需对工艺进行改进，或自行研究新工艺。艺进行改进，或自行研究新工艺。 制备工艺的设计和选择应充分考虑工艺放制备工艺的设计和选择应充分考虑工艺放大过程中的可延续性大过程中的可延续性。片剂的制备工艺片剂的制备工艺v湿法制粒工艺湿法制粒工艺：最常用的片剂制备工艺最常用的片剂制备工艺 ，但不宜用于对，但不宜用于对湿热不稳定的药物湿热不稳定的药物v干法制粒工艺干法制粒工艺：用于热敏性物料及遇水易分解的药物用于热敏性物料及遇水易分解的药物v

129、直接压片直接压片：工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药 物物 ，但对物料的流动性、可压性要求高，但对物料的流动性、可压性要求高v半干式颗粒压片半干式颗粒压片 ：对湿热敏感不宜制粒，且压缩成型性对湿热敏感不宜制粒，且压缩成型性差的药物，也可用于含药较少物料差的药物，也可用于含药较少物料 v双层片双层片：用于复方制剂、缓控释制剂等：用于复方制剂、缓控释制剂等胶囊剂的制备工艺胶囊剂的制备工艺v粉末直接填充粉末直接填充：工艺简便，但要求物料有较好流动性工艺简便，但要求物料有较好流动性 v颗粒填充颗粒填充：用于流动性不佳的物料用于流动性不佳的物料v小丸填充小丸填充

130、：制备缓控释胶囊、延迟释放胶囊：制备缓控释胶囊、延迟释放胶囊实例：分散片的工艺实例：分散片的工艺： 控制其质量的关键因素之一是必须严格控制控制其质量的关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的药物和辅料的粒度粒度。 最好经过微粉化，或者将难溶性药物与亲水最好经过微粉化，或者将难溶性药物与亲水性辅料共研磨，能增加粉末粒子表面的湿润性，性辅料共研磨，能增加粉末粒子表面的湿润性，也可促进药物溶出也可促进药物溶出。（2 2）药物的理化性质）药物的理化性质 选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质vv有有有有多晶型多晶型多晶型多晶型( ( ( (晶型与稳定性晶型与稳定性晶型与

131、稳定性晶型与稳定性/BE/BE/BE/BE相关相关相关相关)-)-)-)-避免引起转避免引起转避免引起转避免引起转晶晶晶晶vv遇湿、热不稳定遇湿、热不稳定遇湿、热不稳定遇湿、热不稳定-工艺避免水分、温度的影响工艺避免水分、温度的影响工艺避免水分、温度的影响工艺避免水分、温度的影响vv易氧化药物易氧化药物易氧化药物易氧化药物-将溶剂加热放冷后再溶解药物将溶剂加热放冷后再溶解药物将溶剂加热放冷后再溶解药物将溶剂加热放冷后再溶解药物 惰性气体保护惰性气体保护惰性气体保护惰性气体保护 溶剂除氧溶剂除氧溶剂除氧溶剂除氧vv易挥发性药物易挥发性药物易挥发性药物易挥发性药物-最后加入，避免制备过程的损最后加

132、入，避免制备过程的损最后加入，避免制备过程的损最后加入，避免制备过程的损失失失失实例实例1 1：注射用盐酸丙帕他莫：注射用盐酸丙帕他莫v丙帕他莫丙帕他莫为对乙酰氨基酚与二乙胺基乙酸形成的为对乙酰氨基酚与二乙胺基乙酸形成的酯类药物，结构中含有酯类药物，结构中含有不稳定的酚酯结构不稳定的酚酯结构，遇水，遇水易分解破坏。易分解破坏。v制剂工艺制剂工艺 基于本品易水解特点，本品制剂一般皆采用无基于本品易水解特点，本品制剂一般皆采用无菌分装工艺。如采用加水溶解后无菌冻干的方法，菌分装工艺。如采用加水溶解后无菌冻干的方法，则可能会导致产生降解产物则可能会导致产生降解产物 -对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 - -

133、 4-4-氨基苯酚氨基苯酚 实例实例2 2：利福平：利福平抗抗结结核核药药三三联联复复方方制制剂剂中中，利利福福平平存存在在多多晶晶型型现现象象，而而不不同同的的晶晶型型其其熔熔点点，稳稳定定性性及生物利用度也不同。及生物利用度也不同。 在制剂工艺中不宜采用乙醇或水为润湿在制剂工艺中不宜采用乙醇或水为润湿剂湿法制粒，以免引起利福平晶型的改变，剂湿法制粒，以免引起利福平晶型的改变，生成生物利用度较低的溶剂化物生成生物利用度较低的溶剂化物SISI型，型，SVSV1 1 型，型， SVSV2 2型等晶型，最好采用型等晶型，最好采用干粉直接压片干粉直接压片的工艺。的工艺。 （3 3）拟达到的质量指标）

134、拟达到的质量指标拟达到的质量指标也是工艺选择中需考拟达到的质量指标也是工艺选择中需考虑的重要因素。虑的重要因素。FDAFDA在非专利药的政策法规与技术要求中在非专利药的政策法规与技术要求中关于关于“质量源于设计质量源于设计”的倡议的倡议质量源于设计质量源于设计倡议倡议v药学上的药学上的“质量源于设计质量源于设计”( (QbDQbD) ) vQbDQbD 是指设计、开发药物配方和生产是指设计、开发药物配方和生产工艺以保目标产品的质量工艺以保目标产品的质量 理解并控制影响产品质量的理解并控制影响产品质量的配方配方和和生产工艺参数生产工艺参数v实例实例1: XXXX 1: XXXX 1) 1) 凝胶

135、骨架缓释片（凝胶骨架缓释片（SRTSRT） 2) 2) 双层渗透泵控释片（双层渗透泵控释片（CRTCRT）释放条件对释放条件对SRTSRT、CRTCRT释药行为的影响释药行为的影响va.a.转速的影响转速的影响 考察考察SRTSRT、CRTCRT在搅拌速度为在搅拌速度为5050、100100和和150r/min150r/min时药物释放情况时药物释放情况 结论结论: :搅拌速度对搅拌速度对SRTSRT的溶出速率有一定影响；的溶出速率有一定影响；CRTCRT的释放曲线在不同的释放曲线在不同 转速下无差异，说明转速对转速下无差异，说明转速对CRTCRT的释放无影响。的释放无影响。vb. b. 介质

136、温度的影响介质温度的影响考察考察SRTSRT、CRTCRT在介质温度为在介质温度为3535、3737、3939时药物释放情况时药物释放情况: : 结论结论: : 各释放曲线无差异，即温度对各释放曲线无差异，即温度对SRTSRT、CRTCRT均无影响。均无影响。vc.c.释放介质的影响释放介质的影响 分别以介质分别以介质1 1（0.5%SDS 0.1mol/LHCl0.5%SDS 0.1mol/LHCl）、介质）、介质2 2（pH6.8PBSpH6.8PBS）介质介质3 3（pH7.4PBSpH7.4PBS）、介质）、介质4 4（0.5%SDS0.5%SDS水溶液水溶液）为释放介质，考）为释放介

137、质，考察释放介质对察释放介质对SRTSRT、CRTCRT释药行为的影响释药行为的影响: : 结论结论: : 释放介质对释放介质对SRTSRT影响较大影响较大, , 而对而对CRTCRT影响不大。影响不大。vd. d. 介质离子强度的影响介质离子强度的影响 考察考察SRTSRT、CRTCRT在离子强度为在离子强度为0.025mol/L0.025mol/L、0.1mol/Lol/L0.1mol/Lol/L和和0.5 mol/L pH6.80.5 mol/L pH6.8磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液中药物释放情况中药物释放情况: :结论结论: SRT: SRT药物释放受离子强度影响显著，离子强度越大，药药

138、物释放受离子强度影响显著，离子强度越大，药物释放越慢。物释放越慢。CRTCRT在不同介质中的释放曲线无差异，说明介质强度在不同介质中的释放曲线无差异，说明介质强度对对CRTCRT释放无影响。释放无影响。 v结论结论: : 不同的制备工艺对口服缓控释制剂释放不同的制备工艺对口服缓控释制剂释放度的影响是不同的度的影响是不同的。 在各种缓释制剂中，水凝胶型骨架片因在各种缓释制剂中，水凝胶型骨架片因其成本低廉，工艺简单而备受亲睐，但骨架其成本低廉，工艺简单而备受亲睐，但骨架片受释放条件影响较大。除了温度外，不同片受释放条件影响较大。除了温度外，不同体外释放条件对骨架缓释片释放的影响均有体外释放条件对骨

139、架缓释片释放的影响均有较明显的影响。较明显的影响。 而渗透泵型控释制剂工艺虽较为复杂，而渗透泵型控释制剂工艺虽较为复杂，但基本不受体外释放条件的影响但基本不受体外释放条件的影响, ,可更好的可更好的保证其质量。保证其质量。 2. 2. 过程控制和工艺参数的确定过程控制和工艺参数的确定 基本的制备工艺选择确定后，应结合药基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数。验研究确定具体的工艺参数。实例实例1: 1: 干粉直接压片工艺的难点干粉直接压片工艺的难点v混合的均匀性及物料相容性混合的均匀性及物料相容性: :

140、小剂量药物；物料间的密度差或粒径差。小剂量药物；物料间的密度差或粒径差。 v流动性流动性: : 高含量药物时药物的流动性；聚合物的流动性高含量药物时药物的流动性；聚合物的流动性。v可压性：可压性： 高含量药物时药物的可压性高含量药物时药物的可压性。实例实例2: 2: 湿法制粒工艺的难点湿法制粒工艺的难点v湿法制粒工艺中，压片是颗粒的结果。湿法制粒工艺中，压片是颗粒的结果。v制粒过程控制是湿法制粒压片关键。制粒过程控制是湿法制粒压片关键。 润湿剂浓度、润湿剂加入方式润湿剂浓度、润湿剂加入方式; ; 制粒时间（终点判断）、含水量控制等等制粒时间（终点判断）、含水量控制等等; ;v湿法制粒的工艺特点

141、和重现要素。湿法制粒的工艺特点和重现要素。 润湿剂对水难溶性药物的影响润湿剂对水难溶性药物的影响; ; 颗粒含水量的控制颗粒含水量的控制; ;实例实例3: 3: 影响渗透泵释放药物的因素影响渗透泵释放药物的因素半透膜材料半透膜材料渗透活性物质渗透活性物质释药孔释药孔半透膜的厚度半透膜的厚度渗透泵的表面积渗透泵的表面积膜对水蒸气的透过速率大，渗透泵吸水速率大，膜对水蒸气的透过速率大，渗透泵吸水速率大，释药快释药快种类及用量决定零级释放时间的长短和速度，要种类及用量决定零级释放时间的长短和速度，要求系统内渗透压比胃肠道体液的渗透压大求系统内渗透压比胃肠道体液的渗透压大6 67 7倍倍孔径太小，药液

142、释药量小，孔径太大，不能控释，孔径太小，药液释药量小，孔径太大，不能控释，通常为通常为100 100 300300umum与体系零级释药速率成正比与体系零级释药速率成正比过薄，影响膜的坚固度，过厚，释药速率达不到要求过薄，影响膜的坚固度，过厚，释药速率达不到要求 3. 3. 工艺的验证工艺的验证 新的新的药品注册管理办法药品注册管理办法明确要求明确要求- 在申报资料中应体现处方的筛选、优化以在申报资料中应体现处方的筛选、优化以及生产工艺的及生产工艺的验证验证试验资料。试验资料。 要求申报者用要求申报者用过程控制过程控制的思路全面评价药的思路全面评价药品生产的全过程。品生产的全过程。v工艺验证资

143、料的撰写要求工艺验证资料的撰写要求v 包括包括- - 将要进行的将要进行的工艺验证的计划工艺验证的计划 工艺验证的结果工艺验证的结果工艺验证计划工艺验证计划建议包括以下的内容：建议包括以下的内容：样品的规模和批次样品的规模和批次 对工艺的描述对工艺的描述 验证时需监测的关键工艺过程或者关键验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数工艺参数 关键工艺过程或者关键工艺参数控制时关键工艺过程或者关键工艺参数控制时可接受的标准可接受的标准 验证过程中的取样计划验证过程中的取样计划 终产品质量标准终产品质量标准 其他需要进行的试验其他需要进行的试验 记录和评价结果的具体方法记录和评价结果的具体方法 时间

144、表时间表工艺验证的结果工艺验证的结果： 与工艺验证的计划相对应，包括与工艺验证的计划相对应，包括: : -批分析数据批分析数据 -批生产记录批生产记录 -结论等结论等实例实例 1 1 固体口服制剂的全程控制与工艺验证固体口服制剂的全程控制与工艺验证 XXXXXXXX片剂片剂 处方处方: :主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 制备工艺制备工艺: :干粉直接压片干粉直接压片 原辅料过筛原辅料过筛原辅料的混合原辅料的混合与润滑剂的混合与润滑剂的混合直接直接压片压片包衣包衣 重点重点: : 各单元操作的控制各单元操作的控制v1) 原辅料过筛原辅料过筛 控制指标控制

145、指标: : - -过筛的开始时间过筛的开始时间 -结束时间结束时间 -筛网的目数筛网的目数 -环境的温湿度环境的温湿度 -筛网的完整性筛网的完整性( (过筛前和过筛后过筛前和过筛后) ) 关键工艺参数关键工艺参数: :粒度粒度 v2)2)混合混合 控制指标控制指标: : - -混合的开始时间混合的开始时间 -结束时间结束时间 -环境的温湿度环境的温湿度 -含量均一性含量均一性 -含量含量 -水分水分 -密度密度 -休止角休止角 -粒度粒度 关键工艺参数关键工艺参数: :时间时间 v3)3)压片压片 压片前压片前-压片后压片后-硬度试验硬度试验-压片速度试验压片速度试验 控制指标控制指标: :

146、- -外观外观 -硬度硬度 -脆碎度脆碎度 -平均片重平均片重 -片重差异片重差异 -含量均匀度含量均匀度 -崩解时间崩解时间 -水分水分关键工艺参数关键工艺参数: : 压力、速度压力、速度v4)4)包衣包衣 对包衣混悬液进行取样对包衣混悬液进行取样 控制指标控制指标: : - -环境温湿度环境温湿度 -包衣处方包衣处方 -微生物限度微生物限度对包衣样品进行取样对包衣样品进行取样 控制指标控制指标: : - -外观外观 -厚度厚度 -长度长度 -硬度硬度 -重量差异重量差异 -平均重量平均重量 -片重差异片重差异 -崩解时间崩解时间 -水分水分关键工艺参数关键工艺参数: :进风温度、片床温度、

147、转速进风温度、片床温度、转速 例例2 2：无菌冻干粉针工艺优化与验证：无菌冻干粉针工艺优化与验证v验证范围验证范围: : 配液工艺、过滤工艺、储液工艺、灌装工配液工艺、过滤工艺、储液工艺、灌装工艺、冻干工艺、无菌工艺艺、冻干工艺、无菌工艺v验证目的验证目的 -证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的 -证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合内控标准和法定标准。符合内控标准和法定标准。 -关键参数符合可接受标准。关键参数符合可接受标准。v关键工艺参数：关键工艺参数： -冻干工艺条件冻干工艺条件 -系统的清洁程度系统的清洁程度

148、-溶液过滤效率溶液过滤效率 -溶液溶液PHPH -灌装量灌装量 -有效的无菌过滤有效的无菌过滤v验证批：验证批：3 3批批关键质量指标关键质量指标关键工艺参数关键工艺参数测试及取样方法测试及取样方法测试的书面记录测试的书面记录粉饼外观粉饼外观冻干工艺条件冻干工艺条件在冻干好的产品中在冻干好的产品中取来自于灌装过程取来自于灌装过程的开始，中间和结的开始，中间和结束的样品进行检查束的样品进行检查成品批化验记录成品批化验记录工艺验证批工艺验证批1 1，2 2，3 3产品冻干后粉饼外观检查产品冻干后粉饼外观检查溶液粒子状况溶液粒子状况系统的清洁程度系统的清洁程度溶液过滤效率溶液过滤效率BPRBPR规定

149、的日常清洁规定的日常清洁检查检查溶液过滤的开始，溶液过滤的开始，中间及结束，取滤中间及结束，取滤液样品检查可见异液样品检查可见异物。物。过滤器验证及完整性测试过滤器验证及完整性测试BPRBPR规定的日常清洁规定的日常清洁检查检查溶液过滤的开始，溶液过滤的开始，中间及结束，取滤中间及结束，取滤液样品检查可见异液样品检查可见异物。物。过滤器验证及完整性测试过滤器验证及完整性测试关键质量指标关键质量指标关键工艺参数关键工艺参数测试及取样方法测试及取样方法测试的书面记录测试的书面记录主药含量主药含量搅拌时间搅拌时间间接试验。在溶液间接试验。在溶液过滤的开始，中间过滤的开始，中间及结束，在冻干产及结束，

150、在冻干产品中取来自于灌装品中取来自于灌装过程的开始，中间过程的开始，中间和结束的样品进行和结束的样品进行检查。检查。成品检验成品检验 成品批化验记录成品批化验记录工艺验证批工艺验证批1 1，2 2，3 3所有样品检测主药含量记录所有样品检测主药含量记录 冻干制剂中水分的冻干制剂中水分的含量含量冻干过程中的压力冻干过程中的压力冻干过程中压力的冻干过程中压力的变化是受程序自动变化是受程序自动控制的，不可以被改变控制的，不可以被改变 工艺验证批工艺验证批1 1，2 2，3 3冻干曲线图谱冻干曲线图谱 v常见问题之一常见问题之一. . 选择的工艺不合理选择的工艺不合理 实例实例1. 1. 注射用注射用

151、XXXXXX XXXXXX 主要问题主要问题 - -未考虑药物的理化性质未考虑药物的理化性质 配制药液水温配制药液水温:60-80 , pH:3.98-4.95:60-80 , pH:3.98-4.95 样品发生样品发生水解水解v实例实例2. XXXXXX2. XXXXXX片片 主要问题主要问题 - - 未考虑药物的理化性质未考虑药物的理化性质 对光敏感对光敏感-生产中未注意避光生产中未注意避光; ; 水难溶性水难溶性-未进行粒度控制未进行粒度控制(20(20um)um) - - 未考虑辅料的性质未考虑辅料的性质 制剂溶剂选择甲醇制剂溶剂选择甲醇-形成形成“-杂质杂质” - - 未考虑剂型的特

152、点未考虑剂型的特点 规格小，辅料多规格小，辅料多-均匀性？均匀性？v常见问题之二常见问题之二. . 缺乏关键性考察项目，未缺乏关键性考察项目，未对关键环节进行研究和过程控制对关键环节进行研究和过程控制实例实例1 . XXX1 . XXX阴道泡腾片阴道泡腾片 工艺工艺 原辅料混均，原辅料混均， 制粒，制粒， 干燥，压片干燥，压片 主要问题主要问题 工艺关键环节工艺关键环节-原料药水中微溶，药物加入基质前没原料药水中微溶，药物加入基质前没有进行粉碎；有进行粉碎； 关键工艺参数控制关键工艺参数控制-没有对原料药粒度进行控制没有对原料药粒度进行控制v实例实例2 . XXX2 . XXX颗粒颗粒 工艺工

153、艺 制备微囊制备微囊MCCMCC，乳糖，乳糖，HPCHPC混均混均 制粒制粒干干燥燥加入矫味剂加入矫味剂 主要问题主要问题 -工艺中需用丙酮、正己烷等有机溶剂制备微囊，制工艺中需用丙酮、正己烷等有机溶剂制备微囊，制备工艺复杂，但未对工艺关键环节进行研究和控制；备工艺复杂，但未对工艺关键环节进行研究和控制； -缺少关键工艺参数控制；缺少关键工艺参数控制； -特殊工艺，未进行工艺验证研究特殊工艺，未进行工艺验证研究；v常见问题之三常见问题之三. . 灭菌工艺研究不充分，缺灭菌工艺研究不充分，缺少关键性考察项目少关键性考察项目v实例实例1 .1 . XXXXXXXXXXXX注射液注射液 灭菌工艺灭菌

154、工艺 - 100 - 100 流通蒸汽灭菌流通蒸汽灭菌3030分钟分钟 - - 灭菌过滤工艺灭菌过滤工艺 主要问题主要问题 -未按照未按照化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求进行灭菌进行灭菌研究；研究； -关键工艺环节研究和控制：灭菌工艺研究未考察有关键工艺环节研究和控制：灭菌工艺研究未考察有关物质；关物质；v实例实例2. 2. 复方复方XXXXXXXX注射液注射液 处方处方 主药：主药：XXXXXXXX（难溶，混悬存在，粒度？）（难溶，混悬存在，粒度？）XXXXXXXX钠（水钠（水溶，易降解）溶，易降解） 辅料：辅料： 尼泊金甲酯尼泊金甲酯/ /尼泊金丙酯等尼泊金丙酯等 主要

155、问题主要问题 未控制与疗效相关的关键项目未控制与疗效相关的关键项目-粒度；粒度； 辅料的质量控制辅料的质量控制-不符合注射用要求（口服）；不符合注射用要求（口服）； 灭菌工艺选择不合理灭菌工艺选择不合理-100 /30min-100 /30min，无菌保证水平，无菌保证水平不符合要求；不符合要求； 辅料用量筛选研究不充分辅料用量筛选研究不充分-防腐剂用量研究，含量控防腐剂用量研究，含量控制缺失；制缺失；案例的启示案例的启示v制备工艺的选择应充分考虑药物、辅料、制备工艺的选择应充分考虑药物、辅料、剂型的特点；剂型的特点；v 制备工艺研究的重点是考察和确定工艺关制备工艺研究的重点是考察和确定工艺关

156、键环节，确定关键参数范围，建立相应的质键环节，确定关键参数范围，建立相应的质控方法，并经工艺验证证明其可行性；控方法，并经工艺验证证明其可行性；小小 结结* * 制制剂剂的的处处方方工工艺艺研研究究是是保保障障产产品品安安全全有有效效质质量可控的基础量可控的基础* * 处处方方的的研研究究包包括括对对原原料料药药的的研研究究、原原辅辅料料相相容性的研究容性的研究 、处方的筛选、处方的筛选* * 工工艺艺的的研研究究包包括括工工艺艺的的确确定定、关关键键工工艺艺步步骤骤和工艺参数的确定和工艺参数的确定* * 工工艺艺验验证证可可以以保保证证按按照照既既定定的的工工艺艺连连续续的的生生产出符合质量要求的产品产出符合质量要求的产品