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1、APASLAPASL乙肝治疗指南乙肝治疗指南代表代表APASL HBVAPASL HBV指南委员会指南委员会亚太肝病学会2008，首尔，韩国2008年3月26日廖云范，医学博士廖云范，医学博士亚太肝病学会（亚太肝病学会（APASL）病毒性慢性）病毒性慢性乙型肝炎治疗指南乙型肝炎治疗指南启动 1999年3月第一版 JGH* 2000;15:825-41 定稿 2000年6月2003年更新 JGH 2003;18:239-45 定稿 2002年9月2005年更新 Liver Intl* 2005;25:472-89 定稿 2004年12月*:JGH: 胃肠肝病杂志 Liver Intl: 国际肝脏
2、病杂志委员会成员委员会成员Cooksley G, Locarnini SLau GKK, Leung N, Yao GBSarin SKLesmana LAOmata M, Yokosuka OHan KH, Suh DJMohamed RGane EJafri WSollano JLim SG, Guan RChien RN, Kao JH, Liaw YFChutaputti A, Piratvisuth TPhiet PH澳大利亚 中国 印度 印度尼西亚 日本 韩国马来西亚 新西兰 巴基斯坦菲律宾 新加坡台湾泰国越南2005年以来的新发现年以来的新发现自然史/疾病进展研究聚乙二醇干扰素，
3、恩替卡韦，替比夫定：批准上市耐药：拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定有关治疗预测指标：全球试验，阿德福韦酯合并感染的抗病毒治疗联合用药：胸腺肽1干扰素，聚乙二醇干扰素拉米夫定或阿德福韦酯干扰素治疗后的远期疗效有关有关“自然史自然史”的新发现的新发现HBV-DNA104cp/ml是产生肝硬化和肝癌的危险因素 REVEAL-HBV study group 2006HBeAg血清学转换后的患者及年龄30岁偶测HBeAg阴性的患者的肝炎复发 Chu CM et al Hepatol Int 2007; Gastroenterology* 2007年龄以及治疗中ALT的变化（并非开始治疗时的ALT
4、水平）是最重要的预测因素 Park BK et al JGH 2007ALT持续正常与疾病的缓慢进展有相关性 Hui CK et al Hepatology* 2007自发性的HBsAg血清学清除随着时间的推移而增加 Chu and Liaw Hepatology* 2007*: Gastroenterology: 胃肠病（杂志） Hepatology: 肝脏（杂志）试验结果及新批准上市的药物试验结果及新批准上市的药物聚乙二醇干扰素2a Lau GKK et al N Engl J Med 2005 Marcellin P et al N Engl J Med 2004恩替卡韦 Chang T
5、T et al N Engl J Med 2006 Lai CL et al N Engl J Med 2005 Sherman M et al Gastroenterology 2006替比夫定 Lai CL et al N Engl J Med* 2007*: N Engl J Med: 新英格兰医学期刊新的治疗指南新的治疗指南美国专家，第二版 Clin Gastroenterol Hepatol* 2006;4:936-62亚太推进乙肝病毒治疗组织（ACT-HBV） Liver Intl 2006;26:S47-58美国肝病学会，第三版 Hepatology 2007;45:507-53
6、9*: Clin Gastroenterol Hepatol: 临床胃肠肝胆病杂志路 线 图开始治疗第12周评估早期应答病毒学应答原发治疗失败依从患者非依从患者第24周评估治疗有效的早期预测指标HBV-DNA阴性完全病毒学应答300HBV DNA 104部分病毒学应答HBV DNA104cp/ml不充分病毒学应答*HBV DNA水平是治疗产生应答的最有力指标水平是治疗产生应答的最有力指标Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890-897 APASL指南的制定方法指南的制定方法回顾新的数据及信息讨论已报道的发现的重要性修
7、正“治疗建议” （2/3：通过，1/2：否决，1/2 2/3：讨论并再次投票）草拟共识于APASL会议上定稿新数据及信息的回顾新数据及信息的回顾自然史 Kao JH免疫调节药物 Piratvisuth T核苷（酸）类似物 Leung N耐药 Locarnini SALT持续正常的患者 Han KH/Jafri W 路线图分析 Lau GKK/Gane E合并感染的患者 Chien RN药物经济学 Lim SG“Naive”“LAMR”图片来源: Zoulim F JVH 2007 建议分级建议分级 级 至少一个设计良好的随机对照试验 级 设计良好的队列研究或病例对照研究 级 病例系列、病例报告
8、或是有缺陷的临床试验 级 权威医师基于临床经验的观点，描述性研究或专家 委员会的报告常用术语释义常用术语释义术语术语 定义定义lALT 正常高值正常高值 血清ALT 0.5 1ULN 正常低正常低值 血清ALT 0.5ULN 轻度升高轻度升高 血清ALT 1 2ULNl临床反跳临床反跳 伴有ALT升高或肝脏组织学恶化 的病毒学反跳l病毒学应答病毒学应答原发治疗失败原发治疗失败 口服抗病毒药物治疗12周时血清 HBV-DNA下降1log IU/ml病毒学反跳病毒学反跳 血清HBV DNA 相对于初次应答最低点 升高 1log IU/ml继发治疗失败继发治疗失败 依从性良好的患者出现病毒学反跳维持
9、应答维持应答 在治疗期间血清HBV DNA 检测不到 并伴有HBeAg血清学转换持续应答持续应答 在治疗停止后6个月后血清 HBV DNA 2,000 IU/ml，且伴有 HBeAg血清学转换完全应答完全应答 伴有HBsAg消失的持续应答l耐药耐药基因型耐药基因型耐药 在抗病毒治疗过程中检测到HBV基因组的 突变，由此产生的耐药表型耐药表型耐药 (体外实验证明）伴有基因型耐药的病毒受 抗病毒药物抑制的减弱交叉耐药交叉耐药 病毒由一种抗病毒药物引起变异后，对其 他抗病毒药物也产生耐药建议建议1：一般处理策略一般处理策略 开始药物治疗前必须完整评估患者病情开始药物治疗前必须完整评估患者病情并与患者
10、充分沟通（并与患者充分沟通（） 沟通包括：疾病的传播与预防措施、生活方式、监控的 重要性、可能采取的治疗方法的利弊及优缺点建议建议2：抗病毒指征抗病毒指征 当患者体内存在病毒复制、当患者体内存在病毒复制、ALT水平持水平持续正常或轻度升高时，不必治疗，但应排除续正常或轻度升高时，不必治疗，但应排除进展期肝纤维化或肝硬化患者。肝纤维化或进展期肝纤维化或肝硬化患者。肝纤维化或肝硬化患者需要接受密切随访，每肝硬化患者需要接受密切随访，每3 6个个月接受肝细胞癌相关检查月接受肝细胞癌相关检查 （）建议建议3：肝活检肝活检 建议对于存在建议对于存在HBV复制及复制及ALT升高的患者、升高的患者、或年龄超
11、过或年龄超过40岁岁ALT处于正常高值的患者在处于正常高值的患者在治疗前进行肝活检（治疗前进行肝活检（） 进行肝组织病理的分级分期，并排除其他可导致适应症产生的因素建议建议4：开始时间开始时间 ALT2ULN、血清、血清HBV-DNA水平水平 2.0104IU/ml（105 cp/ml ）的）的HBeAg阳性患者，或阳性患者，或ALT2ULN、血清、血清HBV-DNA水平水平2.0103IU/ml（104 cp/ml ）的）的HBeAg阴性患者应考虑治疗（阴性患者应考虑治疗（） ALT正在升高或ALT5ULN 的患者病情可能进一步恶化：进展为重型肝炎或肝功能失代偿的患者应尽早开始治疗（）；如果
12、出现自发性的HBeAg清除或血清学转换，应每3 6个月监测一次（）建议建议5：药物的选择及治疗策略药物的选择及治疗策略 可以采用可以采用-干扰素、聚乙二醇干扰素、干扰素、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦恩替卡韦、阿德福韦酯、阿德福韦酯、替比夫定替比夫定或拉或拉米夫定进行治疗（米夫定进行治疗（），也可选用胸腺），也可选用胸腺肽肽-进行治疗进行治疗（）。如果患者濒临或。如果患者濒临或已出现肝功能失代偿，建议使用拉米夫已出现肝功能失代偿，建议使用拉米夫定治疗（定治疗（）。）。在这种情况下也可采用在这种情况下也可采用恩替卡韦和替比夫定治疗（恩替卡韦和替比夫定治疗（） 应考虑治疗周期、费用、起效时间及副作用建议
13、建议6：治疗中的监控治疗中的监控至少每至少每3个月监测一次个月监测一次ALT、 HBeAg和和/或或HBV-DNA （）如果应用阿德福韦酯治疗，还应监测肾功能如果应用阿德福韦酯治疗，还应监测肾功能（）在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必须的（须的（） 建议建议7：治疗结束后的监控治疗结束后的监控 在停药后的最初在停药后的最初3个月内，患者应每月监测个月内，患者应每月监测1次次ALT和和HBV标志物（包括标志物（包括HBV DNA水平）水平），以及时发现早期复发（，以及时发现早期复发（）。其后对于肝）。其后对于肝硬化和硬化和HBeAg、HBV DNA仍为阳
14、性的患者仍为阳性的患者每每3个月监测个月监测1次；对于治疗应答者，随后每次；对于治疗应答者，随后每6个月监测个月监测1次（次（） 对于无应答的患者,应继续监测以明确是否发生延迟应答；如有指征，再次治疗。建议建议8：明确的治疗时间明确的治疗时间-干扰素：干扰素：HBeAg阳性患者的疗程为阳性患者的疗程为4 6个月，个月，HBeAg阴性者疗程至少为阴性者疗程至少为1年年（） 聚乙二醇干扰素：聚乙二醇干扰素：HBeAg阳性患者的疗阳性患者的疗程至少为程至少为6个月（个月（ ），），HBeAg阴性患阴性患者的疗程为者的疗程为12个月（个月（）胸腺肽胸腺肽1：6个月（个月（） 治疗结束后应进行6 12个
15、月的随访观察 建议建议9：何时停用口服抗病毒药物何时停用口服抗病毒药物HBeAg阳性患者：出现阳性患者：出现HBeAg血清学转换后，血清学转换后，间隔至少间隔至少6个月的个月的2次次HBV DNA检查均为阴检查均为阴性（性（） HBeAg阴性患者：尚不明确，如果连续阴性患者：尚不明确，如果连续3次次每次间隔每次间隔6个月检测个月检测HBV DNA均为阴性，可均为阴性，可以考虑停药（以考虑停药（） 建议建议10：育龄期女性患者育龄期女性患者非妊娠期间建议选择干扰素治疗，治疗期间非妊娠期间建议选择干扰素治疗，治疗期间应避免妊娠（应避免妊娠（）如在口服抗病毒药物治疗期间妊娠，可继续如在口服抗病毒药物
16、治疗期间妊娠，可继续应用妊娠药物分级应用妊娠药物分级B级的抗病毒药物级的抗病毒药物*治疗治疗（）*: 经动物实验研究未见对胎儿的危害。无临床对照实验，没有得到有害证据 建议建议11：合并感染合并感染HIV的患者的患者不同时抗不同时抗HIV治疗：可考虑阿德福韦酯、治疗：可考虑阿德福韦酯、替替比夫定比夫定或干扰素或干扰素同时抗同时抗HIV治疗：在积极抗逆转录病毒疗法治疗：在积极抗逆转录病毒疗法的方案中应包括的方案中应包括替诺福韦或替诺福韦联合拉替诺福韦或替诺福韦联合拉米夫定米夫定的治疗（的治疗（） 建议建议12：合并感染合并感染HCV或或HDV的患者的患者 先确定哪一种病毒占致病主导地位先确定哪一
17、种病毒占致病主导地位,然后然后进行相应治疗（进行相应治疗（） 建议建议13：肝功能失代偿的患者肝功能失代偿的患者对于濒临或已出现肝功能失代偿的初治对于濒临或已出现肝功能失代偿的初治患者可选择拉米夫定治疗（患者可选择拉米夫定治疗（） 亦可选用恩替卡韦和替比夫定（亦可选用恩替卡韦和替比夫定（） 应尽早开始治疗 不适合选用干扰素治疗建议建议14：免疫抑制或化疗免疫抑制或化疗在接受免疫抑制剂或化学治疗前在接受免疫抑制剂或化学治疗前,患者应筛查患者应筛查HBsAg如如HBsAg阳性，在开始免疫抑制剂治疗或化疗阳性，在开始免疫抑制剂治疗或化疗时就预防性应用直接抗时就预防性应用直接抗HBV药物，直至免疫抑药
18、物，直至免疫抑制剂治疗或化疗结束后制剂治疗或化疗结束后至少至少12周周 （）建议建议15：耐药患者耐药患者拉米夫定耐药：加用阿德福韦酯（拉米夫定耐药：加用阿德福韦酯（），亦可），亦可改用恩替卡韦（改用恩替卡韦（1 毫克毫克/日）（日）（） 替比夫定耐药：加用阿德福韦酯（替比夫定耐药：加用阿德福韦酯（）阿德福韦酯耐药：如未用过拉米夫定、替比夫阿德福韦酯耐药：如未用过拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，可加用或改用上述药物（定或恩替卡韦，可加用或改用上述药物（） 亦可选择干扰素治疗建议建议16-1：肝移植术前肝移植术前 发生乙肝相关肝衰竭而需要肝移植的患者，发生乙肝相关肝衰竭而需要肝移植的患者，如如HB
19、V DNA阳性，应接受核苷（酸）类似物阳性，应接受核苷（酸）类似物治疗（治疗（）n此举可使一些患者避免肝移植，并能预防移植后再感染（） 建议建议16-2：肝移植术后肝移植术后拉米夫定加小剂量乙肝免疫球蛋白（拉米夫定加小剂量乙肝免疫球蛋白（HBIG，400800 U，i.m. 每日每日1次；次；1周之后周之后400800 U，每月，每月1次，长期使用）可安全有效的预防移植物次，长期使用）可安全有效的预防移植物HBV再感染再感染 （）拉米夫定联合阿德福韦酯也可用于预防治疗拉米夫定联合阿德福韦酯也可用于预防治疗 （）后期（移植术后至少后期（移植术后至少12个月后）以阿德福韦酯替代个月后）以阿德福韦酯
20、替代HBIG可安全而经济的预防移植物可安全而经济的预防移植物HBV再感染再感染 （）低风险患者低风险患者*可考虑在后期改为拉米夫定单药预防治可考虑在后期改为拉米夫定单药预防治疗（疗（） *:（1）移植前HBV DNA阴性 （2）原发性抗-HBs达到保护水平建议建议16-3：抗抗-HBc阳性的供肝阳性的供肝者者未受未受HBV感染的患者接受抗感染的患者接受抗-HBc阳性阳性个体的供肝时，应长期接受拉米夫定或个体的供肝时，应长期接受拉米夫定或HBIG的预防治疗的预防治疗 待决领域及问题待决领域及问题-1.在制定治疗方案时，是否将HBV基因型的检测作为常规项目？2.如果对直接抗病毒药物治疗的应答（第2
21、4周？）不令人满意，应该怎么处理？3.对患慢性乙型肝炎的儿童应该采取什么样的治疗方案？是“必须治疗”还是仅仅“有应答的可能性”？待决领域及问题待决领域及问题-4.对于合并慢性HDV感染的乙肝患者有无更有效的治疗方法？5.撤减激素法、核苷（酸）类似物冲击疗法或者其他免疫调节方法及药物究竟能起到什么样的作用？6.如何联合用药能够最理想的提高疗效？7.各种治疗方案的成本效益。HBsAg (+)HBeAg (+)HBV-DNA 2104 IU/mlALT40y肝活检/治疗+AFP & B超/6mALTULNHBV-DNA 2103 IU/mlHBV-DNA 2103 IU/mlHBeAg (-)ALTULNALTULN240y肝活检/治疗+AFP & B超/6mALT( HBeAg)或HBV DNA/3个月HBV-DNA104cp/ml肝硬化肝硬化代偿失代偿HBV-DNA104cp/ml抗病毒治疗考虑肝移植肝炎发作ETVLdtLAM干扰素治疗ETVADVLdtLAM肝癌检测：AFP、B超/36个月对症支持治疗ETVLdtLAMADVYesNoAPASL共识声明共识声明综述文章 Hepatol Int，2008年6月演讲/探讨/辩论 APASL年会，2008年3月最后声明 Hepatol Int，2008年9月 （网站自2008年4月起更新）
