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1、治疗药物监测与给药个体化治疗药物监测与给药个体化 温温 克克 天津医科大学药理教研室天津医科大学药理教研室第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测 一、一、 概述概述 therapeutic drug mornitoring，TDM：又又称称为为 临临 床床 药药 代代 动动 力力 学学 监监 测测 （ clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）: 在在药药动动学学原原理理的的指指导导下下，应应用用灵灵敏敏可可靠靠的的分分析析技技术术，测测定定病病人人血血液液或或其其它它体体液液中中的的药药物物浓浓度度，分分析析药药物物浓浓度度与与疗疗效效及及毒毒性性之之
2、间间的的关关系，进而设计或调整给系，进而设计或调整给药方案药方案 传传统统的的治治疗疗方方法法是是平平均均剂剂量量给给药药，其其结结果果是是仅仅一一些些患患者者得得到到有有效效治治疗疗，另另一一些些则则未未能能达达到到预预期期的的疗疗效效，而而有有一一些些则则出出现现毒毒性性反反应应。显显然然，不同的患者对剂量的需求是不同的。不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素这一不同源于下列多种因素: : 个个体体差差异异（年年龄龄、性性别别、遗遗传传学学、身身体体状状况及病史等）况及病史等）。 药物剂型、给药途径及生物利用度药物剂型、给药途径及生物利用度。 合并用药合并用药引起的药物
3、相互作用等等。引起的药物相互作用等等。 TDM的临床意义的临床意义1. 使给药方案个体化使给药方案个体化n理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。指导用药。n我国主要用于下列药物我国主要用于下列药物q器官移植用抗排斥药器官移植用抗排斥药q抗癫痫药抗癫痫药q某些抗肿瘤药某些抗肿瘤药TDM的临床意义的临床意义2. 诊断和处理药物过量中毒：诊断和处理药物过量中毒：n需大剂量用药的患者，监测需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒血药浓度对于防止过量中毒十分必
4、要。十分必要。n老年心衰患者地高辛中毒率老年心衰患者地高辛中毒率由由44降至降至5 TDM的临床意义的临床意义3. 节省患者治疗时间，提高治疗成功率节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫发作：癫痫发作的控制率从的控制率从47提高到提高到74。4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案的给药方案 5. 降低治疗费用降低治疗费用 6. 避免法律纠纷避免法律纠纷工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童在儿童ALLALL治疗中的治疗中的应用应用n大剂量甲氨蝶呤（大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞白：
5、治疗儿童急性淋巴细胞白血病和髓外白血病预防的主要措施血病和髓外白血病预防的主要措施?MTX：细胞毒作用：细胞毒作用?甲酰四氢叶酸钙甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少：减少MTX对正常细胞的毒性，但对正常细胞的毒性，但在一定程度上抵消了在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。抗白血病细胞的作用。适时、适量地给予适时、适量地给予CF，其依据就是，其依据就是MTX血药浓度血药浓度MTX给药方案给药方案n先用先用MTX总量的总量的1/6（最大不超过（最大不超过500mg）作为突击剂量）作为突击剂量在在30min内快速静脉滴入，余量在剩余内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击量内滴完。突击量MTX滴
6、入后滴入后0.52h内，行三联鞘注（内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。次。n开始滴入开始滴入MTX36h后用后用CF解救，剂量为解救，剂量为15mg/m2，q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共68次。次。n如监测中如监测中MTX血药浓度过高血药浓度过高(44h1.0molL-1或或68h0.1molL-1)，则追加，则追加CF解救解救，并继续监测，并继续监测MTX血血药浓度。药浓度。 二、血药浓度与药理效应二、血药浓度与药理效应n对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度
7、呈正比。与药物的受体部位的浓度呈正比。n血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度浓度。药物体内过程与血液中的药物的关系药物体内过程与血液中的药物的关系 名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L地西泮地西泮0.52.5g/L扑扑 米米 酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮
8、酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些药物的安全有效血清药物浓度范围一些药物的安全有效血清药物浓度范围三、三、 TDM的临床指征的临床指征药药物物的的有有效效血血浓浓度度范范围围狭狭窄窄：地地高高辛辛，氨氨基基糖糖苷苷类、茶碱、环孢素类、茶碱、环孢素同同一一剂剂量量可可能能出出现现较较大大的的
9、血血药药浓浓度度范范围围差差异异的的药药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；具具有有非非线线性性药药代代动动力力学学特特征征的的药药物物，如如苯苯妥妥英英钠钠、茶碱、水杨酸等茶碱、水杨酸等；肝肝肾肾功功能能不不全全或或衰衰竭竭的的患患者者使使用用主主要要经经肝肝代代谢谢消消除除（茶茶碱碱等等）或或肾肾排排泄泄（氨氨基基甙甙类类抗抗生生素素等等）的的药药物物时时。以以及及胃胃肠肠道道功功能能不不良良的的患患者者口口服服某某些些药药物时；物时；三、三、 TDM的临床指征的临床指征长长期期用用药药的的患患者者，依依从从性性差差，不不按按医医嘱嘱用用药药；或或者者某某些
10、些药药物物长长期期使使用用后后产产生生耐耐药药性性；或或诱诱导导（或或抑抑制制）肝肝药药酶酶的的活活性性而而引引起起的的药药效效降降低低（或或升升高高），以以及及原原因因不不明明的药效变化的药效变化； 怀怀疑疑患患者者药药物物中中毒毒，尤尤其其有有的的药药物物的的中中毒毒症症状状与与剂剂量量不不足足的的症症状状类类似似，而而临临床床又又不不能能辨辨别别的的：抗抗心心律律失失常常药、苯妥英钠药、苯妥英钠合并用药产生相互作用合并用药产生相互作用而影响疗效的；而影响疗效的；需进行需进行TDMTDM的药物的药物 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷抗癫痫药抗癫痫药苯妥
11、英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等决定是
12、否进行决定是否进行TDM的原则的原则l病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？l药效是否药效是否不易判断不易判断？l血药浓度与药效间的血药浓度与药效间的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？l药物对于此类病症的药物对于此类病症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？l药药动动学学参参数数是是否否因因病病人人内内在在的的变变异异或或其其它它干干扰扰因因素而素而不可预测不可预测？l疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDM？l血血药药浓浓度度测测定定的的结结果果是是否否会会显显著著改改变变临临床床决决策策并并提供更多的信息提供更多的信息
13、？l90%以上药物不需以上药物不需TDM四、四、TDM的实施方法的实施方法（一）TDM流程1.申请申请2.取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液3.测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间本所需时间4.数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计案的设计5.结果的解释：综合判断结果的解释：综合判断(二二)取样时间取样时间n单剂量给药单剂量给药时，时，根据药物的动力学特点，选择药物在根据药物的动力学特点，选择药物在平平稳状态稳状态时时取血。取血。n多剂量给药多剂量给
14、药时，时，在血药浓度在血药浓度达到稳态后采血达到稳态后采血，以考察与，以考察与目标浓度目标浓度(安全有效范围安全有效范围)的符合程度。的符合程度。多在下一次给药多在下一次给药前采取血样前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度。n怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；n怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血n怀疑中毒或急救时，随时采血。怀疑中毒或急救时，随时采血。n缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意
15、时间点采血时间点采血（三）测定对象（三）测定对象1.原形药物浓度，原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（环多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）孢素）2.游离药物浓度游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。法、超滤离心法。 灵敏度较低灵敏度较低3.活性代谢物：活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。羟基奎尼丁）。 标准品较少标准品较少4.对映体对映体的监测：的监测：5.作用部位作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕
16、米(四四)血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法1.光谱法光谱法n紫外分光光度法紫外分光光度法n荧光分光光度法荧光分光光度法优点：优点：a：设备简单设备简单 b：费用低廉费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐操作繁琐b：灵敏度低灵敏度低c：专一性差专一性差 2.2.色谱法色谱法n薄薄层层析层层析n气相色谱气相色谱n高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：a：灵敏度、特异性、灵敏度、特异性、重复性均佳重复性均佳 b：可对多种药物同时可对多种药物同时检测检测缺点：缺点：a：技术要求高技术要求高b：预处理繁琐预处理繁琐c：通量不够通量不够 液质联用（液质联用（LC-MS）3.免疫法免疫法n放射
17、免疫法放射免疫法(RIA)n荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)n受体结合法受体结合法(RBA)n微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）n优点：优点：1：无环境污染和辐射伤：无环境污染和辐射伤害害2：自动化程度高，样品：自动化程度高，样品需求量少需求量少3：重现性好，检测速度：重现性好，检测速度快快n缺点：缺点：1：试剂盒价格昂贵：试剂盒价格昂贵,有效有效期短，检测样品少，极期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。因此更适用于批量检测。2：不能同时对多种药
18、物检：不能同时对多种药物检测测第二节第二节 给药个体化给药个体化 通通过过测测定定体体液液中中的的药药物物浓浓度度,计计算算出出各各种种药药动动学学参参数数,然然后后设设计计出出针针对对患患者者个个人人的的给给药药方方式式,这这种种方方式式称称 为为 给给 药药 个个 体体 化化 (individualization of drug therapy)给药个体化的内容：给药个体化的内容：l给药剂量和剂型给药剂量和剂型l给药间隔给药间隔l预期达到的血药浓度预期达到的血药浓度l药物过量中毒的救治方法药物过量中毒的救治方法给药个体化的要求给药个体化的要求 1. 1. 明确药物的有效血药浓度范围明确药物
19、的有效血药浓度范围n有效血药浓度范围有效血药浓度范围( (治疗窗，治疗窗，therapeutic window)therapeutic window)通常通常是指是指最小有效浓度最小有效浓度(minimum effect concentration(minimum effect concentration，MEC)MEC)与最小中毒浓度与最小中毒浓度(minimum toxic concentration(minimum toxic concentration，MTC)MTC)之间的血药浓度范围。之间的血药浓度范围。n应以此作为应以此作为个体化给药的目标值个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计
20、和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据给药方案的基本依据n有效血药浓度范围是一个有效血药浓度范围是一个统计学结论统计学结论，建立在大量临床，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况并不适用于每个人和每一个具体情况。给药个体化的要求给药个体化的要求 2.2.掌握患者的个体化资料掌握患者的个体化资料l年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差异异l合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变化化l剂量、剂型、给药
21、途径、服药时间、采血时剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时间、生产厂家、批号间、生产厂家、批号l病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量l病人的依从性病人的依从性给药个体化的步骤给药个体化的步骤 l根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择选择认为适合的药物及给药途径认为适合的药物及给药途径l拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）l给药给药l随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测定血药浓度测定血药浓度l根据药时曲线的数据，计算
22、患者个体化的药动学参根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参数。对初始给药方案进行修订、调整数。对初始给药方案进行修订、调整l按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方案，直至满意效果。方案，直至满意效果。根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案（一）负荷剂量（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（和维持剂量（ DM ） 维持剂量：维持剂量：反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量（DM） 若要迅速达到治疗
23、有效浓度，必须计算初始用药剂量，若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用药剂量，即即负荷剂量（负荷剂量（DL），），负荷剂量为维持剂量与给药间隔负荷剂量为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和。末体内残留量之和。根据血药浓度指定与调整给药方案根据血药浓度指定与调整给药方案 给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（CSS）min，上限（，上限（CSS）max。 最大给药间隔（最大给药间隔（max）和最大维持剂量（）和最大维持剂量（DM,max）的关系）的关系为：为：根据血药浓度指定与调整给药方案根据血药浓度指定与调整给药方案（二）二）给药方案给药方案
24、1.半衰期短（半衰期短（6h）的药物：的药物：治疗指数低：最好静滴，肝素治疗指数低：最好静滴，肝素治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素2.半衰期中等（半衰期中等（6-24h）的药物：的药物：治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量为维持剂量为维持剂量2倍倍治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以减少血药浓度波动。减少血药浓度波动。3.半衰期长半衰期长的药物：每天给药一次，间隔小于半衰期，的药物：每天给药一次，间隔小于半衰期，初始剂量为维持剂量的初始剂量为维持剂量的2倍倍二
25、、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案 (一一)稳态一点法稳态一点法 多多次次用用药药当当血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态水水平平时时，采采一一次次血血样样测测定定血血药药浓浓度度，若若此此浓浓度度与与目目标标浓浓度度相相差差较较大大，可可根根据据下下式对原有的给药方案进行调整。式对原有的给药方案进行调整。 D= D (C/C) D原剂量原剂量 C目标浓度目标浓度 D校正剂量校正剂量 C测得浓度测得浓度 优点：简单易行，抽血少，病人易接受。优点：简单易行，抽血少，病人易接受。 前提条件：前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。血药浓度与剂量成线性关系。 n例例：某某哮哮喘喘病病人人
26、口口服服茶茶碱碱，每每8小小时时一一次次，每每次次100mg，两两天天后后在在服服药药前前采采血血（谷谷浓浓度度），测测得得血血药药浓浓度度4.0 g/ml，求求该该病病人人的的调调整剂量？整剂量？n解解：茶茶碱碱的的t1/2为为7.7小小时时，两两天天后后已已达达稳稳态态。茶茶碱碱的的有有效效浓浓度度最最低低值值一一般般为为7 g/ml，因因此此设设C=8 g/ml，原原剂剂量量D1003，测测得得血药浓度血药浓度C4.0 g/ml。代入上式得：代入上式得： 8D=1003 = 600 mg 4.0若若按按每每日日3次次给给药药，则则每每次次剂剂量量为为200mg。即即每次剂量由原每次剂量由
27、原100mg，调整为每次剂量调整为每次剂量200mg。(二)重复一点法n适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人参数较大的病人n具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按公式求算消除速准确测定两次血样的浓度，按公式求算消除速率常数率常数(K)和表观分布容积和表观分布容积(V) K=ln(C1/(C2-C1)/V=De-K/C1n其中其中Cl和和C2分别为第一次和第二次所测血药浓分别为第一次和第二
28、次所测血药浓度值，度值，D为试验剂量，为试验剂量，T为给药间隔时间。为给药间隔时间。重复一点法重复一点法n例：一病人静注某药物试验剂量例：一病人静注某药物试验剂量100mg，6h后采后采血，然后立即给第二次剂量血，然后立即给第二次剂量100mg。同样，在第。同样，在第二次给药后二次给药后6h采第二个血样。测得采第二个血样。测得C1和和C2分别为分别为1.65 g/ml和和2.5 g/ml，求，求K和和VdnK=ln(C1/(C2-C1)/ =ln(1.62/(2.50-1.65)/6=0.111/hnV=D*e-K/C1=100*e-0.111*6/1.65=31.14 L其他方法n多点法多点
29、法n群体药代动力学群体药代动力学qNONMEM（非线性混合效应模型）计算群体药代（非线性混合效应模型）计算群体药代动力学参数动力学参数qBayesian分析法分析法三、肾衰时的用药方案三、肾衰时的用药方案n对对于于某某些些以以肾肾排排泄泄为为主主的的药药物物，如如地地高高辛辛，当当肾肾功功能能严严重重受受损损时时，其其消消除除速速率率常常数数K及及消消除除半半衰衰期期t1/2显显著著增增大大，应应根根据据肾肾功功能能修修正正参参数数和和调整剂量，避免毒性反应。调整剂量，避免毒性反应。肾衰时的消除速率常数可按下式修正：肾衰时的消除速率常数可按下式修正： K=K(ClCr/ ClCr-1) Fu 其其中中，K和和K分分别别为为肾肾衰衰和和正正常常情情况况下下的的药药物物消消除除速速率率常常数数，ClCr 和和ClCr分分别别为为肾肾衰衰和和正正常常情情况况下下的肌酐清除率，的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。为药物由尿中排泄的分数。谢 谢
