药物合成原理及第一章

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1、药药 物物 合合 成成 原原 理理（ 有有 机机 合合 成成 ）药学理科基地班专业基础课药学理科基地班专业基础课主要教学参考书：主要教学参考书：1、闻、闻 韧韧 等编，等编，药物合成反应，化学，化学工业出版社，工业出版社，2003;2、Knipe, A. C.; Watts, W. E. Organic Reaction Mechanisms, 1997. John Wiley & Sons, Ltd, 2001(电子版).绪绪 言言 药物合成药物合成的重要任务是根据的重要任务是根据药物设计原理合成出有生物活性药物设计原理合成出有生物活性或或/和有治疗、缓解、预防和诊和有治疗、缓解、预防和诊断

2、疾病，改善人类断疾病，改善人类(包括动物包括动物)机机体功能、免疫功能等的有一定结体功能、免疫功能等的有一定结构或特殊结构的有机化学物质。构或特殊结构的有机化学物质。 现代药物合成现代药物合成在生命科学等在生命科学等多个大科学领域中起着巨大的作多个大科学领域中起着巨大的作用和具有迷人的前景，如中国有用和具有迷人的前景，如中国有机化学家的青蒿素全合成，机化学家的青蒿素全合成，Schreiber等人合成出的具有基因等人合成出的具有基因开关作用的开关作用的FK-1012 5.青青 蒿蒿 素素FK-1012 5 化学是中心科学化学是中心科学，与信息、生命、，与信息、生命、材料、环境、能源、地球、空间和

3、核材料、环境、能源、地球、空间和核科学等八大朝阳科学（科学等八大朝阳科学（Sun-rise sciences）都有紧密的联系，产生了）都有紧密的联系，产生了许多交叉学科。但化学家很谦虚，放许多交叉学科。但化学家很谦虚，放弃交叉学科的冠名权，在社会上造成弃交叉学科的冠名权，在社会上造成化学被肢解的错误印象。化学被肢解的错误印象。 Nature在在2001年发表社论说：年发表社论说：“化学的形象被其交叉学科的成功所化学的形象被其交叉学科的成功所埋没埋没”。 科学可按照它的研究对象由简单到复杂的程科学可按照它的研究对象由简单到复杂的程科学可按照它的研究对象由简单到复杂的程科学可按照它的研究对象由简单

4、到复杂的程度分为上，中，下游。数学，物理学是上游，化学度分为上，中，下游。数学，物理学是上游，化学度分为上，中，下游。数学，物理学是上游，化学度分为上，中，下游。数学，物理学是上游，化学是中游，生命、材料、环境等朝阳科学是下游。上是中游，生命、材料、环境等朝阳科学是下游。上是中游，生命、材料、环境等朝阳科学是下游。上是中游，生命、材料、环境等朝阳科学是下游。上游科学研究的对象比较简单，但研究的深度很深。游科学研究的对象比较简单，但研究的深度很深。游科学研究的对象比较简单，但研究的深度很深。游科学研究的对象比较简单，但研究的深度很深。下游科学的研究对象比较复杂，除了用本门科学的下游科学的研究对象

5、比较复杂，除了用本门科学的下游科学的研究对象比较复杂，除了用本门科学的下游科学的研究对象比较复杂，除了用本门科学的方法以外，如果借用上游科学的理论和方法，往往方法以外，如果借用上游科学的理论和方法，往往方法以外，如果借用上游科学的理论和方法，往往方法以外，如果借用上游科学的理论和方法，往往可收事半功倍之效。化学是中心科学，是上游和下可收事半功倍之效。化学是中心科学，是上游和下可收事半功倍之效。化学是中心科学，是上游和下可收事半功倍之效。化学是中心科学，是上游和下游的必经之地，永远不会像有些人估计的那样，将游的必经之地，永远不会像有些人估计的那样，将游的必经之地，永远不会像有些人估计的那样，将游

6、的必经之地，永远不会像有些人估计的那样，将要在物理学与生物学的夹缝中逐渐消亡。要在物理学与生物学的夹缝中逐渐消亡。要在物理学与生物学的夹缝中逐渐消亡。要在物理学与生物学的夹缝中逐渐消亡。 中心科学还有另一层含义，因为化学与八大朝中心科学还有另一层含义，因为化学与八大朝中心科学还有另一层含义，因为化学与八大朝中心科学还有另一层含义，因为化学与八大朝阳科学都产生交叉学科。这也说明中心科学的重要阳科学都产生交叉学科。这也说明中心科学的重要阳科学都产生交叉学科。这也说明中心科学的重要阳科学都产生交叉学科。这也说明中心科学的重要性。性。性。性。 化学家非常谦虚，在交叉学科中放弃冠名权。化学家非常谦虚，在

7、交叉学科中放弃冠名权。例如例如“生物化学生物化学”被称为被称为“分子生物学分子生物学”，“生生物大分子的结构化学物大分子的结构化学”被称为被称为“结构生物学结构生物学”，“生物大分子的物理化学生物大分子的物理化学”被称为被称为“生物物理学生物物理学”，“固体化学固体化学”被称为被称为“凝聚态物理学凝聚态物理学”，溶，溶液理论、胶体化学被称为液理论、胶体化学被称为“软物质物理学软物质物理学”，量，量子化学被称为子化学被称为“原子分子物理学原子分子物理学”等。又如人类等。又如人类基因计划的主要内容实际上是基因测序的分析化基因计划的主要内容实际上是基因测序的分析化学和凝胶色层等分离化学，但社会上只知

8、道基因学和凝胶色层等分离化学，但社会上只知道基因学，看不到化学家在其中有什么作用。学，看不到化学家在其中有什么作用。 再如分子芯片、分子马达、分子再如分子芯片、分子马达、分子导线、分子计算机等都是化学家开导线、分子计算机等都是化学家开始研究的，但开创这方面研究的化始研究的，但开创这方面研究的化学家却不提出学家却不提出“化学器件学化学器件学”这一这一新名词，而微电子学专家马上看出新名词，而微电子学专家马上看出这些研究的发展远景，并称之为分这些研究的发展远景，并称之为分子电子学。内行人知道分子生物学子电子学。内行人知道分子生物学正是生物化学的发展。在这个交叉正是生物化学的发展。在这个交叉领域里化学

9、家与生物学家共同作战，领域里化学家与生物学家共同作战，把科学推向前进。把科学推向前进。 报刊上常说报刊上常说20世纪有六大技术：世纪有六大技术：（1）无线电、半导体、计算机和网）无线电、半导体、计算机和网络等信息技术，（络等信息技术，（2）基因重组、克）基因重组、克隆和生物芯片等生物技术，（隆和生物芯片等生物技术，（3）核）核科学和核武器技术，（科学和核武器技术，（4）航空航天）航空航天技术和导弹，（技术和导弹，（5）激光技术，）激光技术，（6）纳米技术。但却很少有人提到）纳米技术。但却很少有人提到包括新药物、新材料、高分子和化包括新药物、新材料、高分子和化肥的肥的化学合成技术。化学合成技术。

10、 上述六大技术如果缺少一二个，人上述六大技术如果缺少一二个，人类照样生存，但如没有合成氨和尿素的类照样生存，但如没有合成氨和尿素的技术，世界技术，世界60亿人口有一半要饿死。没亿人口有一半要饿死。没有合成抗生素和新药物，人类平均寿命有合成抗生素和新药物，人类平均寿命要缩短要缩短25年。没有合成纤维、合成橡胶、年。没有合成纤维、合成橡胶、合成塑料，人类生活要受到很大影响。合成塑料，人类生活要受到很大影响。没有合成大量新分子新材料，上述六大没有合成大量新分子新材料，上述六大技术根本无法实现。技术根本无法实现。 我们应该理直气壮地大力宣传我们应该理直气壮地大力宣传20世纪世纪有七大技术，有七大技术，

11、第一是化学合成技术第一是化学合成技术。 现代有机药物合成化学现代有机药物合成化学(有有机合成化学机合成化学)在生命科学中占据在生命科学中占据极其重要的地位，它的发展将没极其重要的地位，它的发展将没有终点，并将永远不会有终点。有终点，并将永远不会有终点。 药物合成化学家所面临的任药物合成化学家所面临的任务是层出不穷的，要承担所面临务是层出不穷的，要承担所面临的重任，的重任，必须：必须： *有深厚的有机合成理论基础有深厚的有机合成理论基础; 熟悉并掌握药物合成原理熟悉并掌握药物合成原理; *不断汲取新知识、新信息；不断汲取新知识、新信息； *敢于并善于动手作大量实验，敢于并善于动手作大量实验，积累

12、合成方法与经验积累合成方法与经验; *发现、思考、解决新问题，发现、思考、解决新问题，不断进取。不断进取。德国著名化学家德国著名化学家 Prof.Dr.Dr.h.c.Wolfgang Pfleiderer一、有机药物合成的理论基础一、有机药物合成的理论基础 理论基础包括：理论基础包括：结构理论结构理论和和有机反应有机反应原理原理。 结构理论结构理论是基础的基础，因有机分子是基础的基础，因有机分子的结构是体现分子性能的基础，分子性的结构是体现分子性能的基础，分子性能是由其电学效应与立体效应等所决定能是由其电学效应与立体效应等所决定的，这些效应又成为分析、选择、决定的，这些效应又成为分析、选择、决

13、定反应类型的出发点，也是发生或促进反反应类型的出发点，也是发生或促进反应过程的源动力。应过程的源动力。 有机反应原理有机反应原理说到底就是化学键的活说到底就是化学键的活化与切断、重建与偶联。化与切断、重建与偶联。 有机药物合成化学有机药物合成化学是一门实验是一门实验科学，它所包涵的基夲反应原理科学，它所包涵的基夲反应原理和知识应有以下三个内容：和知识应有以下三个内容： -有机药物分子结构有机药物分子结构； -动态学动态学； -合成反应与方法合成反应与方法。1、药物分子结构药物分子结构仍是基本知识，它使化仍是基本知识，它使化学反应及其机理与分子的微观结构、理学反应及其机理与分子的微观结构、理论相

14、结合，为反应机理提出与化学反应论相结合，为反应机理提出与化学反应的实现提供了依据与保证，所以，在进的实现提供了依据与保证，所以，在进行药物合成时，对目标药物分子的结构行药物合成时，对目标药物分子的结构分析，成为我们提出合成路线、方法、分析，成为我们提出合成路线、方法、策略设计的基础，在这些过程中，结构策略设计的基础，在这些过程中，结构理论和知识的运用是必然的。理论和知识的运用是必然的。2、有机药物化学的、有机药物化学的动态学动态学是包括化学反是包括化学反应时的结构动态变化，能量变化，反应应时的结构动态变化，能量变化，反应速度以及反应的完全程度速度以及反应的完全程度(深广度深广度)等，等，涉及到

15、物理化学理论和知识，又涉及到涉及到物理化学理论和知识，又涉及到有机反应中的规律，综合运用到化学热有机反应中的规律，综合运用到化学热力学、化学动力学、立体化学、催化理力学、化学动力学、立体化学、催化理论和结构化学等方面的基本理论，这是论和结构化学等方面的基本理论，这是一个综合知识的应用过程，可达到实践一个综合知识的应用过程，可达到实践经验进一步提高，使理论更具有指导性。经验进一步提高，使理论更具有指导性。3、药物合成方法药物合成方法是实验结果规律和理论是实验结果规律和理论的总结，有机药物合成方法发展，即不的总结，有机药物合成方法发展，即不断有新方法的诞生，成为有机合成方面断有新方法的诞生，成为有

16、机合成方面的最活跃的领域，有机合成设计己构成的最活跃的领域，有机合成设计己构成一门新的分支学科。合成方法的发展受一门新的分支学科。合成方法的发展受到以下诸方面的促进与影响：到以下诸方面的促进与影响：(1)新的有生物活性的天然化合物的不断发现，新的有生物活性的天然化合物的不断发现，是产生新合成方法与发现新反应的温床；是产生新合成方法与发现新反应的温床； (2)具有新作用靶点、新作用机制的结构复杂具有新作用靶点、新作用机制的结构复杂或结构奇特的药物分子的合成，也能为新方或结构奇特的药物分子的合成，也能为新方法的诞生创造机会；法的诞生创造机会；(3)近年来，绿色化学、洁净技术、环境友好近年来，绿色化

17、学、洁净技术、环境友好反应过程已成为使用率很高的口号，更加严反应过程已成为使用率很高的口号，更加严厉的保护环境的法规不断出台，这对药物合厉的保护环境的法规不断出台，这对药物合成学科提供了发展的机会，也对药物合成化成学科提供了发展的机会，也对药物合成化学提出新的目标与方向，环境学提出新的目标与方向，环境-经济性正成为经济性正成为药物合成方法创新的主要推动力之一。药物合成方法创新的主要推动力之一。二、本课程的教学内容二、本课程的教学内容 一是一是基本理论，包括有机药物分子结构的基本理论，包括有机药物分子结构的性质（性能），相关效应；及它们与反应性之性质（性能），相关效应；及它们与反应性之间的关系；

18、药物合成设计的基本原理与方法。间的关系；药物合成设计的基本原理与方法。 二是二是涉及药物合成的重要反应、方法和试涉及药物合成的重要反应、方法和试剂，以构建药物分子的骨架和官能团。剂，以构建药物分子的骨架和官能团。 三是三是实验课程，培养实验动手能力，实事实验课程，培养实验动手能力，实事求是和严谨的科学态度、理论联系实际的能力，求是和严谨的科学态度、理论联系实际的能力，进一步巩固理论知识。进一步巩固理论知识。 在学习方法上，要求多思考，在学习方法上，要求多思考，多讨论，多看书与资料；做好笔多讨论，多看书与资料；做好笔记，善于归纳小结；有一些习题、记，善于归纳小结；有一些习题、作业需完成。作业需完

19、成。 交流、讨论的交流、讨论的 Email地址：地址：qz_第一章第一章 药物分子结构性能药物分子结构性能 对药物合成的影响对药物合成的影响 第一节第一节 概概 论论 “结构结构”和和“性能性能”是广义的，前是广义的，前者包含分子中原子组成、骨架与官能团、者包含分子中原子组成、骨架与官能团、构型、构象、手性、粒度、形状和形貌构型、构象、手性、粒度、形状和形貌等，后者包含物理、化学和功能性质以等，后者包含物理、化学和功能性质以及及生物生物和和生理活性生理活性等。等。一、原子、官能团间相互作用与影一、原子、官能团间相互作用与影响响 有机药物分子是由基本骨架或者骨架与官能团有机药物分子是由基本骨架或

20、者骨架与官能团有机药物分子是由基本骨架或者骨架与官能团有机药物分子是由基本骨架或者骨架与官能团所构成，其中含有不同种类的原子以及基团，这些所构成，其中含有不同种类的原子以及基团，这些所构成，其中含有不同种类的原子以及基团，这些所构成，其中含有不同种类的原子以及基团，这些不同数量的原子之间有彼此不同的结合状态，空间不同数量的原子之间有彼此不同的结合状态，空间不同数量的原子之间有彼此不同的结合状态，空间不同数量的原子之间有彼此不同的结合状态，空间位置等，即位置等，即位置等，即位置等，即化学结构化学结构化学结构化学结构（ConstitutionConstitution）。）。）。）。 有机药物分子结

21、构是多样性的，结构多样性也有机药物分子结构是多样性的，结构多样性也有机药物分子结构是多样性的，结构多样性也有机药物分子结构是多样性的，结构多样性也包括有那些在反应条件下所形成的瞬间中间体，以包括有那些在反应条件下所形成的瞬间中间体，以包括有那些在反应条件下所形成的瞬间中间体，以包括有那些在反应条件下所形成的瞬间中间体，以及与催化剂和加合物相互作用的中间状态。结构的及与催化剂和加合物相互作用的中间状态。结构的及与催化剂和加合物相互作用的中间状态。结构的及与催化剂和加合物相互作用的中间状态。结构的多样性引起理化性质和生物活性上的差异，反映了多样性引起理化性质和生物活性上的差异，反映了多样性引起理化

22、性质和生物活性上的差异，反映了多样性引起理化性质和生物活性上的差异，反映了分子中原子间的相互影响，这些在药物合成中显得分子中原子间的相互影响，这些在药物合成中显得分子中原子间的相互影响，这些在药物合成中显得分子中原子间的相互影响，这些在药物合成中显得更为重要。更为重要。更为重要。更为重要。 分子中组成的原子及官能团在空分子中组成的原子及官能团在空间里的相对排布，称之为间里的相对排布，称之为构型构型（Configuration）。如反）。如反-、顺、顺-位；位；E-、Z-等。等。 单键单键C原子上不同取代原子或基原子上不同取代原子或基团产生不同的空间排布，称之为团产生不同的空间排布，称之为构象构

23、象（Comformation）。能量最小的空）。能量最小的空间排列形式称之为优势构象间排列形式称之为优势构象（Preferred Comformation）。）。 分子中原子、官能团间相互影响与作用分分子中原子、官能团间相互影响与作用分为两大类为两大类 （1）直接相连或不直接相连原子、官能团间）直接相连或不直接相连原子、官能团间产生的相互影响与作用表现出相应的极性，其产生的相互影响与作用表现出相应的极性，其结果引起分子中电子密度的某种分布，称之为结果引起分子中电子密度的某种分布，称之为电性效应电性效应（Electronic Effect），产生电性效），产生电性效应的根本原因是原子的电负性差异

24、。应的根本原因是原子的电负性差异。（2）不直接相连原子、官能间的相互影响可）不直接相连原子、官能间的相互影响可由它们间的空间排布不同引起，也使在动态情由它们间的空间排布不同引起，也使在动态情况下，出现不同的瞬间运动形式，此种相互影况下，出现不同的瞬间运动形式，此种相互影响与作用称之为响与作用称之为空间效应空间效应（Steric Effect）。）。 在在电性效应电性效应中分有中分有 （1）非共轭体系中出现的电性效应，称之为）非共轭体系中出现的电性效应，称之为极性效应极性效应（Polar effect），常称为），常称为诱导效应诱导效应（Inductive effect，常简写为，常简写为 I-

25、effect）；）；（2）共轭体系中存在的电子流动或转移的电）共轭体系中存在的电子流动或转移的电性效应，称之为性效应，称之为共轭效应共轭效应（Conjugative effect）。）。 以上两效应如仅在分子中存在，称作以上两效应如仅在分子中存在，称作静态效静态效应应（Static effect）；如在反应瞬间，或在反应）；如在反应瞬间，或在反应试剂作用下，或在溶剂作用下，或在反应其它试剂作用下，或在溶剂作用下，或在反应其它条件的影响下，出现的电性效应，称作条件的影响下，出现的电性效应，称作动态效动态效应应（Dynamic effect）。在合成反应过程中，）。在合成反应过程中，动态效应比静态

26、效应更显重要，更具有意义。动态效应比静态效应更显重要，更具有意义。 空间效应空间效应也可分为二类也可分为二类 （1）仅因原子、官能团间的空间排布不）仅因原子、官能团间的空间排布不同而产生的相互作用，称之为同而产生的相互作用，称之为狭义的空狭义的空间效应间效应（位置效应位置效应），该效应常引起反），该效应常引起反应的减或增速。应的减或增速。（2）由于原子间运动状况不用，而产生）由于原子间运动状况不用，而产生不同的相互作用，出现优势构象问题。不同的相互作用，出现优势构象问题。应用不同方法判定优势构象，称之为应用不同方法判定优势构象，称之为构构象分析象分析（Conformation analysis

27、）。）。二、研究原子、官能团间相互作二、研究原子、官能团间相互作用与影响的重要性用与影响的重要性 反应原料或作用物的化学结构、化反应原料或作用物的化学结构、化学反应类型和反应条件对化学反应进行学反应类型和反应条件对化学反应进行的难易有密切的关系。从化学结构的特的难易有密切的关系。从化学结构的特点，可以预计反应活性的高低，反应速点，可以预计反应活性的高低，反应速度的快慢和收率的高低。度的快慢和收率的高低。 第二节第二节 电性效应电性效应一、静态极性效应一、静态极性效应1、静态极性效应的类型、静态极性效应的类型 静态极性效应中，根据极性效应的静态极性效应中，根据极性效应的传递是否沿着传递是否沿着键

28、的碳键或经过空间进行，键的碳键或经过空间进行，分为：分为：* * -诱导效应诱导效应诱导效应诱导效应（ -Inductive effect, I-Inductive effect, I ）；）；）；）；* * 体系的体系的体系的体系的-诱导效应诱导效应诱导效应诱导效应（Inductive effect inInductive effect in systemsystem，）；）；）；）；* * 场效应场效应场效应场效应（Field effectField effect，F F）；）；）；）；* * 体系场效应体系场效应体系场效应体系场效应（ -Field effect-Field effect

29、， F F）。）。）。）。 -诱导效应诱导效应（I） 为沿饱和碳链而进为沿饱和碳链而进行传递，依次减弱的一种极性效应。如：行传递，依次减弱的一种极性效应。如： 体系的体系的-诱导效应诱导效应（） 为为体系体系受到邻近极性取代基或碳链上极性取代受到邻近极性取代基或碳链上极性取代基的影响，引起基的影响，引起体系补偿性极化，但不体系补偿性极化，但不产生产生体系上电子的转移的一种极性效应。体系上电子的转移的一种极性效应。 一般地讲，上述的极性取代基常为吸电子一般地讲，上述的极性取代基常为吸电子取代基。取代基。 场效应场效应（F） 为极性基因以静电诱导为极性基因以静电诱导方式经过空间（几何条件）直接进行

30、传方式经过空间（几何条件）直接进行传递的一种极性效应。有时也可通过极性递的一种极性效应。有时也可通过极性溶剂分子进行传递而体现这种效应。溶剂分子进行传递而体现这种效应。 1酸性小酸性小 1酸性大酸性大 卤原子带负电卤原子带负电卤原子带负电卤原子带负电荷通过场效应作荷通过场效应作荷通过场效应作荷通过场效应作用于羧基，使其用于羧基，使其用于羧基，使其用于羧基，使其酸性减小！酸性减小！酸性减小！酸性减小！体系中的场效应体系中的场效应（F） 体系的碳键上，具有吸电子极性基团体系的碳键上，具有吸电子极性基团通过空间或极性溶剂，对通过空间或极性溶剂，对体系产生静电体系产生静电诱导作用，诱导作用，使使体系电

31、子体系电子密度重新分布，密度重新分布，称为称为F效应。效应。 关于极性效应强度和定量有表示关于极性效应强度和定量有表示(不介绍不介绍)。 有机分子中官能团的吸电子基团（有机分子中官能团的吸电子基团（-I）和供电子基团（）和供电子基团（+I）：）：+I：O-、COO-、CR3、CHR2、CH2R、 CH3、 D、-I：NR3+、SR2+、NH3+、NO2、SO2R、CN、SO2Ar、COOH、F、Cl、Br、I、OAr、COOR、OR、COR、SH、SR、OH、CCR、Ar、CH=CR2、2、静态极性效应与理化特性、静态极性效应与理化特性 应明确应明确 只在非共轭体系中，极性效只在非共轭体系中，

32、极性效应才显其主导作用。在共轭体系中存在应才显其主导作用。在共轭体系中存在的极性效应不易突出其作用，多显示共的极性效应不易突出其作用，多显示共轭效应，或两者的综合作用。轭效应，或两者的综合作用。 还应明确还应明确 动态电性效应对反应性能也动态电性效应对反应性能也起较大作用，应加综合研究考虑。起较大作用，应加综合研究考虑。（1）酸碱强度与静态极性效应）酸碱强度与静态极性效应 人们最早比较同一系列有机化合物的人们最早比较同一系列有机化合物的酸碱解离常数酸碱解离常数(pKa/pKb)，从而发现，从而发现-诱诱导效应。例如：导效应。例如：取代基取代基-CH2COOH（2）静态极性效应与反应性能）静态极

33、性效应与反应性能 有机反应中，分子的活化常通过有机反应中，分子的活化常通过电子的移动形成电子密度较高或较电子的移动形成电子密度较高或较低的反应中心。静态极性效应为电低的反应中心。静态极性效应为电子移动提供可能，反应中心形成越子移动提供可能，反应中心形成越易，反应速度也随之增大。易，反应速度也随之增大。二、动态极性效应二、动态极性效应(Dynamic inductiveeffect， Id) 也称动态诱导效应，是反应过程中形成，也称动态诱导效应，是反应过程中形成，如下例。可见如下例。可见Id受两因素制约：外来极化电受两因素制约：外来极化电场的强度场的强度(F)，极性试剂与溶剂等；键的极化，极性试

34、剂与溶剂等；键的极化度度()，对外电场的敏感性，对外电场的敏感性(可极化性，可极化性，Polarizability)三、共轭效应三、共轭效应(Conjugative effect)(一一)静态共轭效应静态共轭效应(Static conjugative effect)共轭体系共轭体系：化学结构特征；：化学结构特征； 电子与电子、P电子(sp2,sp)或“拟电子”(pseudo- electron)的非定域化(公共化)(Delocalization)1、 -共轭体系 2、 p- 共轭体系 3、 - 共轭体系(拟电子与电子共轭)4、 - 共轭体系(拟电子与拟电子共轭)(二二)静态共轭效应的方向与强度

35、静态共轭效应的方向与强度(三三)动态共轭效应动态共轭效应1、 与与络合物络合物2、动态共轭效应、动态共轭效应(四四)共轭效应与理化性质共轭效应与理化性质(一一)共轭效应与紫外和红外吸收共轭效应与紫外和红外吸收 药物的化学结构中有共轭体系，则可存在药物的化学结构中有共轭体系，则可存在*或或n*跃迁跃迁, 有紫外吸收有紫外吸收, 可用于可用于鉴定鉴定药物结构药物结构和和含量测定含量测定。 共轭效应对红外吸收有很大影响，关系密切。共轭效应对红外吸收有很大影响，关系密切。如羰基特征峰一般在如羰基特征峰一般在1700cm-1附近，如与不饱附近，如与不饱和双键或芳环连接，则产生吸电子的和双键或芳环连接，则

36、产生吸电子的-共轭效共轭效应，应，羰基特征峰长移，波数减少羰基特征峰长移，波数减少。(二二)共轭效应与酸碱强度共轭效应与酸碱强度(三三)共轭效应与反应性能共轭效应与反应性能第三节第三节 立体效应立体效应一、分子的几何形状一、分子的几何形状(Geometrical shape of molecule)1、键长键长(Bond length) 它是分子中以共价键相连的两原子的核间距离，又名键距(Bond distance)，为分子的一种特性。其测定主要方法有X-光衍射法、电子衍射法和光谱法。由于分子在不断地振动，故测得的是键长实为一平均值。2 2、键角键角键角键角(Bond angle) (Bond

37、 angle) 由于共价键的方向性而由于共价键的方向性而由于共价键的方向性而由于共价键的方向性而形成键的空间排列方式，它为分子的另一立体形成键的空间排列方式，它为分子的另一立体形成键的空间排列方式，它为分子的另一立体形成键的空间排列方式，它为分子的另一立体特征，其测定方法与键长一致。分子中某一元特征，其测定方法与键长一致。分子中某一元特征，其测定方法与键长一致。分子中某一元特征，其测定方法与键长一致。分子中某一元素的键角，主要与其成键时的电子组态相关。素的键角，主要与其成键时的电子组态相关。素的键角，主要与其成键时的电子组态相关。素的键角，主要与其成键时的电子组态相关。 二、立体效应二、立体效

38、应(steric effect) 立体效应主要包括立体阻碍和立体张力，还应涉立体效应主要包括立体阻碍和立体张力，还应涉立体效应主要包括立体阻碍和立体张力，还应涉立体效应主要包括立体阻碍和立体张力，还应涉及到环状结构产生的环张力。及到环状结构产生的环张力。及到环状结构产生的环张力。及到环状结构产生的环张力。1 1、立体阻碍立体阻碍立体阻碍立体阻碍(Steric hindrance) (Steric hindrance) 由分子中含有的体由分子中含有的体由分子中含有的体由分子中含有的体积较大的原子或基团产生的空间干涉作用，此效应积较大的原子或基团产生的空间干涉作用，此效应积较大的原子或基团产生的空

39、间干涉作用，此效应积较大的原子或基团产生的空间干涉作用，此效应对反应性能与分子内旋转等能产生明显的影响。对反应性能与分子内旋转等能产生明显的影响。对反应性能与分子内旋转等能产生明显的影响。对反应性能与分子内旋转等能产生明显的影响。2 2、立体张力立体张力立体张力立体张力(Steric strain) (Steric strain) 当分子中共价键被迫当分子中共价键被迫当分子中共价键被迫当分子中共价键被迫形成不正常的键角时，分子就存在立体张力。从立形成不正常的键角时，分子就存在立体张力。从立形成不正常的键角时，分子就存在立体张力。从立形成不正常的键角时，分子就存在立体张力。从立体上使键角不正常的

40、原因有：一为分子中较大原子体上使键角不正常的原因有：一为分子中较大原子体上使键角不正常的原因有：一为分子中较大原子体上使键角不正常的原因有：一为分子中较大原子或基团过分靠近，或曰拥挤而产生；另一由环状结或基团过分靠近，或曰拥挤而产生；另一由环状结或基团过分靠近，或曰拥挤而产生；另一由环状结或基团过分靠近，或曰拥挤而产生；另一由环状结构而引起，即环张力构而引起，即环张力构而引起，即环张力构而引起，即环张力(Ring steain)(Ring steain)，在小环化合物中，在小环化合物中，在小环化合物中，在小环化合物中，该张力尤为明显。同样，立体张力对分子性质产生该张力尤为明显。同样，立体张力对分子性质产生该张力尤为明显。同样，立体张力对分子性质产生该张力尤为明显。同样，立体张力对分子性质产生十分重要的影响。十分重要的影响。十分重要的影响。十分重要的影响。